逆轉(zhuǎn)細(xì)菌耐藥中藥及其作用機(jī)制的研究進(jìn)展

[摘要] 細(xì)菌耐藥問題已成為全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)之一。中藥憑借其多靶點(diǎn)作用機(jī)制及較低的毒副作用逐漸成為逆轉(zhuǎn)抗生素耐藥性的重要研究方向。本文系統(tǒng)綜述近年來中藥調(diào)控耐藥菌的分子機(jī)制研究進(jìn)展，重點(diǎn)闡明中藥通過抑制耐藥基因突變、抑制耐藥基因水平轉(zhuǎn)移、增加細(xì)菌外膜通透性、抑制外排泵功能、消除耐藥質(zhì)粒及抑制超廣譜β-內(nèi)酰胺酶活性等關(guān)鍵途徑的作用機(jī)制。同時結(jié)合臨床研究數(shù)據(jù)，深入分析中藥與抗生素聯(lián)用的協(xié)同增效效應(yīng)，并探討其在臨床應(yīng)用中的潛力與局限性。

[關(guān)鍵詞] 中藥；抗生素耐藥菌；調(diào)控；分子機(jī)制；協(xié)同增效

[中圖分類號] R978.1" """"[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.19.026

抗生素的廣泛使用和濫用導(dǎo)致細(xì)菌耐藥迅速發(fā)展，嚴(yán)重威脅全球公共衛(wèi)生安全。世界衛(wèi)生組織已將細(xì)菌耐藥性列為全球主要公共衛(wèi)生問題，并呼吁采取聯(lián)合行動控制這一問題^[1]。細(xì)菌耐藥是指細(xì)菌在反復(fù)接觸藥物后對藥物的敏感度下降。抗生素間接誘導(dǎo)下的細(xì)菌可迅速突變并適應(yīng)生存^[2]。因此，抗生素耐藥菌的不斷出現(xiàn)及耐藥性在不同物種之間的傳播對人類健康構(gòu)成極大威脅^[3]。隨著抗生素的不合理使用，包括“超級細(xì)菌”在內(nèi)的耐多藥菌數(shù)量不斷增加。盡管新型抗生素的研發(fā)取得一定進(jìn)展，但細(xì)菌耐藥的出現(xiàn)速度遠(yuǎn)超抗生素的開發(fā)速度^[4]。傳統(tǒng)中藥因其來源天然、毒副作用低和作用機(jī)制多樣，成為探索逆轉(zhuǎn)細(xì)菌耐藥的新興手段^[5]。研究表明中藥可通過多種方式干擾細(xì)菌的耐藥機(jī)制，提高抗生素療效^[6-7]。在新藥的研究和開發(fā)過程中，一些中藥單體或化合物被發(fā)現(xiàn)對緩解和治療傳染病非常有效，一些中藥已成為新藥研究和開發(fā)的重要藥材^[8-9]。然而，目前關(guān)于中藥逆轉(zhuǎn)細(xì)菌耐藥的研究仍處于探索階段，相關(guān)機(jī)制和應(yīng)用潛力亟待深入探討。本文將綜述中藥在逆轉(zhuǎn)細(xì)菌耐藥方面的最新研究進(jìn)展，詳細(xì)分析其作用機(jī)制，并探討中藥與抗生素聯(lián)用的協(xié)同作用和臨床應(yīng)用前景。

1" 細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生機(jī)制

細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生是一個復(fù)雜的進(jìn)化過程，其機(jī)制可分為固有耐藥和獲得性耐藥。

固有耐藥指細(xì)菌天然存在的結(jié)構(gòu)或代謝特征使其對某些抗生素不敏感。①革蘭陰性菌外膜屏障：脂多糖和低通透性孔蛋白限制藥物進(jìn)入，導(dǎo)致對β-內(nèi)酰胺類藥物天然耐藥^[10]；②靶標(biāo)缺失：萬古霉素通過結(jié)合肽聚糖前體D-Ala-D-Ala發(fā)揮作用，某些乳酸菌因缺乏該結(jié)構(gòu)天然耐受萬古霉素^[11]。

獲得性耐藥指細(xì)菌通過基因突變或水平基因轉(zhuǎn)移等途徑獲得耐藥性。細(xì)菌獲得性耐藥的機(jī)制復(fù)雜多樣。①基因突變：細(xì)菌在復(fù)制過程中發(fā)生隨機(jī)突變，可能導(dǎo)致抗生素靶標(biāo)蛋白結(jié)構(gòu)改變，使抗生素?zé)o法作用于細(xì)菌。如核糖體蛋白突變可導(dǎo)致細(xì)菌對四環(huán)素類藥物產(chǎn)生耐藥性^[12]；DNA旋轉(zhuǎn)酶/拓?fù)洚悩?gòu)酶突變可導(dǎo)致細(xì)菌降低對喹諾酮類抗生素的藥物結(jié)合力，從而產(chǎn)生耐藥性^[13]。②耐藥基因的水平轉(zhuǎn)移：耐藥基因通過可移動遺傳元件在不同菌株間傳播。常見的水平轉(zhuǎn)移方式有3種：轉(zhuǎn)導(dǎo)，即噬菌體將耐藥基因轉(zhuǎn)移至宿主菌中^[14]；轉(zhuǎn)化，即細(xì)菌攝取環(huán)境中的游離DNA片段^[15]；接合轉(zhuǎn)移，即耐藥菌和敏感菌直接接觸并結(jié)合后直接傳遞耐藥基因。其途徑主要為質(zhì)粒傳導(dǎo)和接合轉(zhuǎn)座子^[16-17]。

細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生還包括以下機(jī)制：①外排泵系統(tǒng)。細(xì)菌通過外排泵將抗生素主動排出細(xì)胞外，降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度。如AcrAB-TolC外排泵可介導(dǎo)大腸桿菌耐藥多種抗生素^[18]。②酶解作用機(jī)制。細(xì)菌可產(chǎn)生針對不同抗生素的滅活酶或鈍化酶，這些酶可通過酶切或化學(xué)修飾等方式使抗生素失活。常見抗生素滅活酶或鈍化酶為β-內(nèi)酰胺酶、氨基糖苷類鈍化酶、氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶和糖肽類鈍化酶^[19]。③其他機(jī)制。靶標(biāo)過表達(dá)、氧化應(yīng)激反應(yīng)激活等^[20-21]。

2" 中藥逆轉(zhuǎn)細(xì)菌耐藥的作用機(jī)制

2.1" 抑制基因突變

中藥可通過降低細(xì)菌基因突變頻率延緩耐藥的產(chǎn)生。研究表明黃芩苷可顯著抑制大腸桿菌DNA損傷修復(fù)應(yīng)激反應(yīng)關(guān)鍵蛋白recA的腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）酶活性，阻斷其與單鏈DNA的結(jié)合能力，抑制錯誤傾向修復(fù)過程，使環(huán)丙沙星誘導(dǎo)的gyrA基因突變率下降63%^[22]。黃芩素則通過激活核因子紅系2相關(guān)因子2/抗氧化響應(yīng)元件信號通路雙向調(diào)控抗氧化酶活性，使超氧化物歧化酶活性提升2.3倍；同時抑制過氧化氫酶，減少活性氧介導(dǎo)的DNA氧化損傷，使金黃色葡萄球菌在亞抑菌濃度抗生素下的突變頻率下降^[23]。黃連–黃柏聯(lián)用通過調(diào)節(jié)氧化還原平衡，降低金黃色葡萄球菌在亞抑菌濃度抗生素下的突變頻率^[24]。中藥通過降低突變選擇壓力延緩耐藥性演化抑制基因突變。

2.2" 抑制耐藥基因水平轉(zhuǎn)移

水平轉(zhuǎn)移是耐藥基因擴(kuò)散的重要方式，也是耐藥基因傳播的核心方法。中藥成分可阻斷耐藥基因水平轉(zhuǎn)移中的接合轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)化及轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。黃連素通過抑制traA蛋白的ATP結(jié)合活性，阻斷接合轉(zhuǎn)移通道的組裝，使RP4質(zhì)粒在大腸桿菌間的結(jié)合轉(zhuǎn)移頻率降低78%^[25]。苦參堿通過干擾群體感應(yīng)系統(tǒng)抑制生物膜形成，降低耐藥基因轉(zhuǎn)化效率^[26]。此外厚樸酚通過干擾細(xì)菌Ⅳ型分泌系統(tǒng)組裝，使肺炎克雷伯菌攜帶的MCR-1質(zhì)粒接合轉(zhuǎn)移頻率下降^[27]。

2.3" 消除耐藥質(zhì)粒

耐藥質(zhì)粒存在于耐藥菌株和中藥抗菌機(jī)制中，這些質(zhì)粒可通過復(fù)制傳遞給后代，也可通過水平轉(zhuǎn)移在菌株之間傳遞。研究發(fā)現(xiàn)中藥可在一定程度上消除耐藥質(zhì)粒，恢復(fù)耐藥菌對抗生素的敏感度。青蒿琥酯可激活質(zhì)粒編碼的Hok/Sok毒素–抗毒素系統(tǒng)，提高大腸桿菌攜帶的IncFⅡ型耐藥質(zhì)粒消除率^[28]。連翹酯苷通過抑制repA蛋白的DNA結(jié)合活性，阻斷pUC19質(zhì)粒復(fù)制，使48h內(nèi)質(zhì)粒保有率下降至初始值的12%^[29]。蒲公英、金銀花的復(fù)方制劑可恢復(fù)金黃色葡萄球菌對青霉素、氨芐西林和阿莫西林的敏感度，并消除耐藥質(zhì)粒^[30]。另有研究發(fā)現(xiàn)艾葉乙醇提取物可使大腸桿菌的耐藥質(zhì)粒消除率接近70%^[31]。此外大黃、黃芩、黃連等中藥復(fù)方可在一定程度上消除耐藥質(zhì)粒^[32]。不同中藥對消除細(xì)菌耐藥的效果各異，且同一中藥對同一耐藥菌的質(zhì)粒消除率也并非完全相同，這可能是菌株差異或耐藥機(jī)制不同所致^[33]。盡管多項(xiàng)研究證實(shí)中藥可消除耐藥質(zhì)粒，但其具體作用機(jī)制仍不明確，有待進(jìn)一步研究。

2.4" 改變細(xì)胞膜通透性

中藥可通過破壞膜結(jié)構(gòu)增強(qiáng)抗生素滲透。肉桂中的桂皮醛通過破壞細(xì)菌胞外多糖的合成，抑制耐藥細(xì)菌的生物膜形成^[34]。研究表明丹參中的丹參酮可使耐甲氧西林金黃色葡萄球菌細(xì)胞膜中脂多糖含量減少41%，細(xì)胞膜表面粗糙度增加3.7倍^[35]。魚腥草素鈉可特異性結(jié)合銅綠假單胞菌外膜蛋白OprD，提高亞胺培南的胞內(nèi)積累量，其作用效果呈濃度依賴性^[36]。丁香中的丁香酚可顯著破壞革蘭陰性菌外膜結(jié)構(gòu)，增加抗生素對細(xì)菌的殺菌效果^[37]。此外山柰提取物也顯示出增加外膜通透性的作用^[38]。

2.5" 抑制外排泵系統(tǒng)

細(xì)菌外排泵系統(tǒng)是產(chǎn)生耐藥的重要機(jī)制。外排泵是細(xì)胞膜上的一種蛋白質(zhì)，可將進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)的抗生素排出，從而使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。中藥成分通過競爭性結(jié)合、基因調(diào)控等途徑抑制外排泵功能。大黃酸可與肺炎克雷伯菌acrB外排泵的疏水結(jié)合腔形成氫鍵，降低左氧氟沙星的外排效率^[39]。黃連素通過抑制調(diào)控基因marR的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)大腸桿菌對四環(huán)素的多藥耐藥^[40]。

2.6" 抑制超廣譜β-內(nèi)酰胺酶

細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶是對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的主要原因。目前，新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的使用可使部分產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的耐藥菌株對β-內(nèi)酰胺類抗生素恢復(fù)敏感，相關(guān)研究正在進(jìn)行中^[41]。研究發(fā)現(xiàn)板藍(lán)根生物堿可使產(chǎn)CTX-M-15型超廣譜β-內(nèi)酰胺酶大腸桿菌的酶活性抑制率達(dá)67%，與頭孢他啶聯(lián)用后最小抑菌濃度從＞256μg/ml降至16μg/ml^[42]。桑寄生通過阻斷AmpC啟動子區(qū)DNA旋轉(zhuǎn)酶結(jié)合位點(diǎn)，使肺炎克雷伯菌β-內(nèi)酰胺酶表達(dá)量下降58%^[43]。雙黃連和清開靈可消除超廣譜β-內(nèi)酰胺酶耐藥質(zhì)粒，并抑制β-內(nèi)酰胺酶活性^[44]。黃連解毒湯、三黃湯和五味消毒飲的提取物可抑制β-內(nèi)酰胺酶活性，這是降低細(xì)菌耐藥的重要機(jī)制^[45]。

3" 逆轉(zhuǎn)細(xì)菌抗生素耐藥中藥的臨床應(yīng)用

目前，中藥與抗生素聯(lián)用的協(xié)同效應(yīng)已在多項(xiàng)臨床研究中得到驗(yàn)證。如雙黃連注射液（含金銀花、黃芩、連翹）作為已獲批的復(fù)方制劑，與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)用時可顯著抑制產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶大腸桿菌的生長^[44]。一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)表明雙黃連聯(lián)合頭孢他啶治療產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶肺炎克雷伯菌感染的有效率達(dá)81.5%，顯著高于單用抗生素組，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生率^[46]。此外清開靈注射液（含板藍(lán)根、黃芩苷等）與碳青霉烯類抗生素聯(lián)用治療多重耐藥鮑曼不動桿菌感染時，可降低細(xì)菌外排泵基因表達(dá)，使美羅培南的最小抑菌濃度從128μg/ml降至8μg/ml，臨床緩解率提升至78.9%^[47]。這些案例表明中藥復(fù)方制劑在臨床應(yīng)用中具有明確的協(xié)同增效潛力，但其標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)與質(zhì)量控制仍需進(jìn)一步優(yōu)化。總之，中藥資源庫豐富多樣，為中藥活性成分逆轉(zhuǎn)細(xì)菌抗生素耐藥提供可靠來源。多種中藥活性成分通過不同作用機(jī)制，可實(shí)現(xiàn)對現(xiàn)有抗生素耐藥菌的逆轉(zhuǎn)，見表1。

4" 小結(jié)與展望

細(xì)菌耐藥的加劇迫使抗感染治療策略轉(zhuǎn)向多靶點(diǎn)協(xié)同干預(yù)。中藥及其復(fù)方通過抑制基因突變、抑制耐藥基因水平轉(zhuǎn)移及消除耐藥質(zhì)粒等途徑抑制細(xì)菌產(chǎn)生耐藥。然而，現(xiàn)有研究仍存在局限：①藥效物質(zhì)基礎(chǔ)與多靶點(diǎn)作用機(jī)制不明，特別是表觀遺傳調(diào)控等分子互作網(wǎng)絡(luò)尚未解析；②藥材活性成分批次差異導(dǎo)致療效波動，現(xiàn)有質(zhì)控體系難以滿足精準(zhǔn)醫(yī)療需求；③臨床轉(zhuǎn)化證據(jù)鏈不完整，缺乏高級別循證醫(yī)學(xué)支持。應(yīng)著力構(gòu)建“機(jī)制解析–技術(shù)創(chuàng)新–臨床驗(yàn)證”三位一體的研究體系：首先運(yùn)用空間代謝組學(xué)與單細(xì)胞測序技術(shù)闡明中藥對耐藥基因的表觀調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；其次開發(fā)基于納米晶載藥系統(tǒng)的定向遞送技術(shù)，提升中藥活性成分的生物利用度；最后依托國際多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)研究平臺建立中藥抗菌療效的標(biāo)準(zhǔn)化評價體系。通過多學(xué)科交叉融合，將中醫(yī)藥轉(zhuǎn)化為應(yīng)對細(xì)菌耐藥危機(jī)的中國方案。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–02–27）

（修回日期：2025–06–18）