“減肥神藥”治打鼾

睡覺時打鼾可能暗藏健康風險。

汪遙從未想過，自己有一天會因為打鼾進醫(yī)院。汪遙今年43歲，有著十余年打鼾史，妻子形容他睡覺時“要么像斷氣了，要么鼾聲像沖擊鉆，鄰居都能聽見”。

去年12月，汪遙在家人勸說下就醫(yī)。睡眠監(jiān)測顯示，他一晚上呼吸暫停200多次，時間最長的一次近2分鐘，被診斷為重度的阻塞性睡眠呼吸暫停（英文縮寫為OSA）。由于當時暫無藥物治療方式，醫(yī)生建議下，體形偏胖的他選擇了氣道正壓通氣治療，即在睡眠中佩戴呼吸機。

日前，被稱為“減肥神藥”的替爾泊肽注射液獲批新適應(yīng)證，OSA患者們有了藥物治療選擇。禮來公司官網(wǎng)顯示，在控制飲食和增加運動基礎(chǔ)上，替爾泊肽成為治療成人肥胖患者中度至重度OSA的首個處方藥。

和肥胖密切相關(guān)

OSA是指患者在睡眠期間由于上氣道出現(xiàn)完全或部分塌陷，所引起的呼吸暫?；虻屯猬F(xiàn)象，常被誤認為普通打鼾。“普通打鼾鼾聲均勻，無氣流中斷的現(xiàn)象。OSA由于患者出現(xiàn)呼吸暫停，其鼾聲是間斷的，并且會引起間歇性低氧，導(dǎo)致睡眠片段化、深度睡眠減少?！北本﹨f(xié)和醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科主任醫(yī)師、中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸障礙學(xué)組組長肖毅告訴《中國新聞周刊》。

去年12月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）正式批準替爾泊肽與低熱量飲食和運動相結(jié)合，用于治療成人肥胖患者的中度至重度OSA。今年6月，該適應(yīng)證獲得國家藥監(jiān)局批準，這是替爾泊肽在國內(nèi)獲批的第三個適應(yīng)證。此前，替爾泊肽曾先后獲批用于成人2型糖尿病患者的血糖控制和長期體重管理。

據(jù)禮來公司官網(wǎng)信息，替爾泊肽是一款葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）受體和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑，就像一把能同時打開兩把“生物鎖”的鑰匙。這兩種受體分布于大腦中調(diào)節(jié)食欲的重要區(qū)域，替爾泊肽可以選擇性結(jié)合并激活兩種受體，通過調(diào)節(jié)食欲減少食物攝入，降低體重和脂肪含量。

“減肥神藥”之所以能治療OSA，是因為OSA和肥胖密切相關(guān)。中國醫(yī)師協(xié)會睡眠醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會2018年發(fā)布的《成人阻塞性睡眠呼吸暫停多學(xué)科診療指南》指出，OSA的病因及危險因素包括年齡和性別、肥胖、家族史、上氣道解剖異常等。肖毅表示，OSA常見發(fā)病人群的三大特點為中年、男性、肥胖。“女性及其他年齡段也會患OSA，不過比例相對較低，肥胖是導(dǎo)致OSA的最主要因素?！?/p>

“因為肥胖會導(dǎo)致上氣道周圍的脂肪堆積，增加頸部脂肪、壓迫氣道空間。同時，脂肪的浸潤作用也會讓舌頭變厚、變大。睡眠過程中，尤其是仰臥位時，肥大的舌體容易‘向后墜’，阻塞氣道，引發(fā)呼吸暫停。”？？中日友好醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科主任醫(yī)師張曉雷告訴《中國新聞周刊》。

肖毅指出，替爾泊肽的主要治療機制是通過減重以及其他潛在作用，如改善脂肪分布、調(diào)節(jié)全身代謝和炎癥狀態(tài)等來緩解睡眠呼吸暫停?！巴ㄟ^藥物，一方面，可以減輕頸部脂肪對上氣道的外在壓迫；另一方面，體重降低后，肥胖患者的舌體脂肪組織也會減少?！睆垥岳走M一步解釋，“這就像一條走廊，內(nèi)部空間拓寬了，外部壓迫減少了，氣體出入自然恢復(fù)通暢。”

本次替爾泊肽在國內(nèi)獲批，主要基于這一藥物的Ⅲ期臨床試驗。該Ⅲ期臨床試驗?zāi)依▋身椂嘀行?、隨機、雙盲、對照研究，共納入469例中重度OSA合并肥胖的成年患者，受試者來自美國、中國、澳大利亞等9個國家和地區(qū)。其中，第一項研究主要針對無法或不愿接受呼吸機治療的患者，第二項則針對接受呼吸機治療的患者。

結(jié)果顯示，52周治療后，僅使用替爾泊肽的患者中，有43％實現(xiàn)了OSA癥狀完全緩解或達到無癥狀的輕度OSA，同時接受替爾泊肽和呼吸機治療的患者中，這一比例為52％；安慰劑組則分別為15％和14％。試驗中常見的不良反應(yīng)與胃腸道相關(guān)，以腹瀉、惡心、嘔吐或便秘為主，嚴重程度為輕至中度。

這意味著，與安慰劑組相比，接受替爾泊肽治療的患者呼吸暫停事件明顯減少，達到癥狀完全緩解或無癥狀輕度OSA的比例更高。此外，兩項研究中，替爾泊肽組患者的體重也有所下降。

這一Ⅲ期臨床試驗的中國牽頭人、北京醫(yī)院國家老年醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌首席專家郭立新表示，試驗中接受替爾泊肽治療的患者，睡眠期間每小時呼吸中斷次數(shù)至少減少27次，接近一半的患者病情改善顯著。

并非適合所有人

每晚入睡前，汪遙需清潔鼻腔，隨后戴上呼吸機，檢查設(shè)備運行參數(shù)。氣溫較低時，還需為呼吸機的“水箱”加水，以便加熱、加濕吸入的氣體。這是半年多來，汪遙使用呼吸機的“睡前日?！薄?/p>

當前，國內(nèi)外治療OSA的主要方式有生活方式干預(yù)、體位治療、口腔矯治器治療、氣道正壓通氣治療、外科手術(shù)治療和藥物治療?！捌渲校瑲獾勒龎和庵委?，即睡眠中佩戴呼吸機治療是成人OSA的一線選擇。不過，這種治療方式面臨患者治療接受性、依從性不佳等問題；而外科手術(shù)療效因人而異，部分患者可能出現(xiàn)治療效果差、手術(shù)后OSA易復(fù)發(fā)等情況。”張曉雷表示。

張曉雷所在的團隊曾對300多例中重度OSA患者，進行一年的隨訪。隨訪發(fā)現(xiàn)，醫(yī)生治療前與患者溝通時，約有三分之二的患者表示可以接受呼吸機治療。但6個月后，這部分患者中有三分之一不能堅持治療，主要原因包括面罩漏氣、胃腸脹氣等造成的佩戴不適，癥狀改善不顯著，外出攜帶不便及影響個人形象等。

“替爾泊肽的優(yōu)勢在于提高患者治療依從性，通過皮下注射，即簡單的打針來解決問題?！毙ひ惚硎荆瑢χ兄囟萇SA伴有肥胖的患者而言，身體允許的情況下，使用替爾泊肽治療是比較容易接受的方式。不過，當前還沒有臨床研究證實，低體重的OSA病人使用替爾泊肽也有效。因此，其他患者暫不推薦使用。他提醒，配合控制飲食、增加運動，也是患者使用替爾泊肽治療的前提。

2023年在《美國醫(yī)學(xué)會雜志》上發(fā)表的一項研究顯示，肥胖或超重的受試者中，每周注射一劑替爾泊肽能夠有效減肥，但停藥后會導(dǎo)致減輕的體重恢復(fù)約50％，繼續(xù)用藥則能維持并增強減肥效果?！笆褂锰鏍柌措闹委熤兄囟萇SA合并肥胖的患者時，停藥后可能因患者體重反彈，導(dǎo)致OSA治療效果減弱或復(fù)發(fā)。不過，替爾泊肽該適應(yīng)證剛在國內(nèi)獲批，實際效果還需長期的臨床觀察和數(shù)據(jù)支撐。”張曉雷表示。

此外，亞裔人群的頜面部解剖結(jié)構(gòu)與其他人群不同，其頜面部特征如小下頜、下頜后縮等，在引發(fā)OSA的過程中扮演更重要的“角色”。張曉雷指出，替爾泊肽的主要作用是減重，無法改變面部骨架。因此，對于這類人群，替爾泊肽的治療效果具體如何，未來需積累更多臨床數(shù)據(jù)。

患者個體化診療困難

“打呼十年有余，白天隨時打瞌睡。”這是汪遙在社交媒體上的簡介。就診前，汪遙并沒有睡眠呼吸暫停的概念。十多年來，由于不清楚OSA的潛在危害，他從未重視過這一疾病。

汪遙并非個例。肖毅表示，OSA患者中，有相當一部分病人認為這只是打鼾，不是病。“假如是腫瘤，大家一分鐘都不愿意拖，立即到醫(yī)院就診。”“OSA人群的診斷率和治療率都比較低。由于睡眠醫(yī)學(xué)屬于新興的交叉學(xué)科，不只是老百姓，甚至一些醫(yī)療從業(yè)人員對其認識都不足。”張曉雷指出。

“由于患者在夜間難以進入深度睡眠，因此會導(dǎo)致白天嗜睡、疲勞及失眠等現(xiàn)象。這種情況下，患者開車發(fā)生交通事故的風險明顯增加。”肖毅指出，OSA還會導(dǎo)致心血管系統(tǒng)的損害，引發(fā)高血壓、冠心病、房顫等問題。另外，長期OSA還會引發(fā)認知功能障礙。

2019年發(fā)表于《柳葉刀呼吸醫(yī)學(xué)》上的一份報告顯示，全球約有9.36億人患輕至重度OSA，其中，我國患病人數(shù)最多，達1.76億，并且約6600萬中重度OSA患者需要積極干預(yù)。多位受訪專家認為，隨著經(jīng)濟發(fā)展和民眾生活水平提高，一些不良的生活習(xí)慣和方式，如精細化飲食、久坐不動、能量攝入超標，導(dǎo)致部分人群體重增加，OSA發(fā)病率隨之上升。

張曉雷指出，OSA是一種具有多系統(tǒng)損害的全身性疾病，致病因素復(fù)雜。一位患者的病因可能涉及上氣道解剖結(jié)構(gòu)狹窄、肌肉功能異常、睡眠調(diào)控異常等多重因素?！癘SA是一種個體差異大的疾病，需對癥治療?！毙ひ惚硎荆斍?，OSA的診療關(guān)鍵在于將患者盡量明確區(qū)分，判斷其更適合哪種治療方式。

“此外，治療成本也是OSA治療面臨的挑戰(zhàn)之一?！睆垥岳字赋觯壳?，多數(shù)睡眠疾病治療醫(yī)保無法報銷。OSA治療中，如呼吸機治療、替爾泊肽注射液等均不在國家醫(yī)保的支付范圍內(nèi)。記者了解到，用于治療OSA的呼吸機因功能差異，其價格在幾千至上萬元不等；目前，國內(nèi)獲批上市的替爾泊肽注射液共4種規(guī)格，以某醫(yī)藥電商平臺為例，價格區(qū)間為每盒1700—4799元，按替爾泊肽產(chǎn)品說明書推薦的用量計算，用于治療OSA一年至少花費5萬元。

隨著新適應(yīng)證獲批，目前在北京等地，替爾泊肽已開始用于治療中重度OSA合并肥胖，尤其是還合并2型糖尿病等疾病的患者?！坝捎谔鏍柌措拿吭碌闹委熧M用較高，因此制定治療方案時需考量多重因素，除了評估疾病嚴重程度，還需考慮患者的經(jīng)濟承受能力和社會文化背景，采取有確切臨床治療獲益且患者可接受的治療方式?！睆垥岳渍f。

（文中汪遙為化名）