微生物-腸-心軸”與心血管疾病相關性的研究進展

中圖分類號：R54 文獻標志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1007-7146.2025.03.003

Abstract：Cardiovasculardisease iscurrentlytheleadingcauseofdeath inthe world，andalthoughgreatprogresshas been made ntheresearchandclinicaltreatmentofitspathogenesis，themortalityrateisstillhigh，andnew waysofscientific interventionareurgentlyneeded.Intestinalflora is the most numerous andcomplex microbialcommunity in the humanbody， whichplaysanimportantroleinthealthyomeostasisofthebodyanditsimbalancecanleadtoavarietyofchonicdiseases includingcardiovasculardisease，andforma“microbiome-gut-heartaxis”relationship，whichspeculates thatintestinalflora anditsmetabolitesmaybepotentialbiologicaltargetsforthe treatmentofcardiovasculardisease.Thisarticlefocusesonthe regulatorymechanismbetween the“microbiome-gut-heartaxis”andcardiovasculardisease，andproposes the preventionand treatmentofcardiovasculardiseases fromtheperspectiveofintestinalmicrobiota，inorder toprovidereferenceforclinical treatment.

Keywords：gutmicrobes;cardiovasculardiseases;microbiome-gut-heartaxis;intestialflora metabolites;novelcoroavirus （ActaLaser Biology Sinica，2025，34（3）：214-220）

心血管疾病（cardiovasculardisease，CVD）是一種高發病率、高致殘率、高死亡率及高復發率的疾病，是導致我國居民死亡的主要原因。近期發布的《中國心血管健康與疾病報告2023》顯示，我國目前共有3.3億CVD患者，且患病率逐年攀升，給社會和經濟帶來沉重的負擔，加強政府主導下的CVD防治刻不容緩[1]。CVD的發病機制復雜，主要與遺傳和環境兩大因素相關。盡管目前對其遺傳致病機制已逐漸明了，但其死亡率仍居高不下，亟須其他方式對CVD進行科學干預。

腸道菌群（gutmicrobes，GM）作為人體內最重要的微生物群落之一，數量龐大且種類繁多，是基礎醫學、臨床醫學和生命科學等領域備受矚目的焦點之一。它們隨著人體的發育而產生、發展及變化，并成為人體不可分割的一部分。相關研究發現，GM在不同個體間差別不一，諸多因素如生活方式、年齡、飲食、藥物、環境等均能影響GM的動態穩定，GM紊亂可能是多種慢性病（如CVD、慢性阻塞性肺疾病）的核心驅動因素[2-3]。因此，用腸道微生物的觀點去揭示CVD的發生可能是未來疾病防治的方向。

1 “微生物-腸-心軸”

GM是一個復雜群落，寄居有數以萬億計微生物，其編碼的基因數量是人類基因組的150倍以上，因此被稱為“隱形器官”[4]。GM主要由厚壁菌門（F）擬桿菌門（B）變形桿菌門和放線菌門等構成，健康成人GM中的F/B被認為是衡量GM健康的重要指標[5]。正常的GM與宿主間存在相互依存關系，參與對宿主的營養支持、免疫作用、抗衰老及生物拮抗等多種生理過程。

當宿主（免疫、營養及代謝）正常GM（種類、數量及寄居部位）或外界環境（理化及生物因子）等打破這種微生態平衡時，機會性病原菌在腸道內定植，優勢菌群的組成比例改變，大量炎癥細胞因子產生，進而損傷腸壁上皮細胞的完整性。同時，有害性代謝產物如脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）氧化三甲胺（trimetlylamine-N-oxide，TMAO）顯著升高，而有益代謝產物如短鏈脂肪酸（short-chain fattyacids，SCFAs）則顯著降低。在腸道屏障功能受損的情況下，這些有害代謝產物可直接進入血液循環，進而促進多種CVD的發生[6]

目前，多項研究均發現了“微生物-腸-心軸”的存在[7-8]。通俗來講，“微生物-腸-心軸”整合了胃腸道和心血管間的免疫反應、營養支持、細胞代謝、信號傳輸和內分泌等調控過程，GM與人體心血管系統相互關聯。心血管系統發生異常時，其心功能明顯降低，進而引起GM失調，如Jie等證明動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）患者的革蘭氏陰性腸桿菌科細菌（如大腸桿菌、克雷伯菌屬和產氣腸桿菌）和鏈球菌屬的數量顯著高于健康對照組。GM及其代謝產物（如LPS、TMAO和SCFAs）可以通過免疫反應如Toll樣受體（toll-likereceptor，TLR）機體代謝和屏障功能損傷等多種方式對心血管系統產生影響，并促進或抑制心血管系統的生長和發育，從而影響人體心臟的健康狀態，形成了緊密的“微生物-腸-心軸”系統[10-11]。由此有理由認為，GM可能是多種慢性心臟疾病的潛在靶標，其機制見圖1。

2 “微生物-腸-心軸”與CVD的關系

2.1 高血壓

高血壓（hypertension，HTN）即以體循環血壓持續升高為特征的臨床綜合征，會導致血管、心臟、腦和腎臟及視網膜等器官發生病理性改變。在成人診斷中，收縮壓 ≥140mmHg 和（或）舒張壓 ?90mmHg 即可確診HTN。其常見并發癥包括腦血管意外、HTN性心臟病和冠心病等，尤其是腦卒中的發生風險顯著增加[13]。F/B被認為是GM失調的生物標志物。有研究發現，與健康個體相比，HTN患者F/B顯著增加，而腸道微生物種類的多樣性、優勢菌屬及其有益代謝產物明顯減少，使腸道屏障、宿主免疫和腸道致病菌的定植抵抗能力降低[14]。Yang等[15]證明，微生物豐富度、多樣性和均勻度不僅在自發性HTN大鼠（spontaneouslyhypertensive rats，SHR）模型中降低，且在HTN患者中同樣得到了印證；該研究還發現，患者的FB增加后，能產生乙酸鹽和丁酸鹽等有益代謝產物的細菌數量減少。這表明HTN與GM失調有關，增加有益代謝產物的菌群比例可能是治療HTN的潛在標靶。

SCFAs主要由GM代謝難以消化的膳食纖維產生，對維持腸黏膜完整性、能量代謝和脂質代謝及免疫調節等方面具有重要作用，常見類型主要有乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽等。事實上，只有不到

5% 的HTN的發病率可以用遺傳學的觀點解釋，而非遺傳因素如GM代謝產物SCFAs和鹽攝人量等往往發揮著重要的作用。Yan等[]發現，HTN患者的機會性病原體如克雷伯菌、鏈球菌和副擬桿菌含量較正常組顯著偏高，而產生乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽等SCFAs的羅氏菌屬含量顯著降低，提示可通過SCFAs調節GM的穩態進而改善體循環的動脈血壓。另外，有研究發現，高鹽飲食可以誘發HTN，其中毛螺菌科、瘤胃球菌屬和副薩特氏菌等菌屬顯著增加，益生菌如乳酸桿菌和顫螺菌屬則顯著減少[17]。而飲食干預試驗則提示，在一定范圍內，膳食纖維的攝入量越高，其血壓控制效果越明顯，說明膳食纖維的總體攝入量與CVD的發病率可能存在相關性[18]。以上研究提示，可利用SCFAs或低鹽飲食調節血壓的動態平衡。

SCFAs主要以受體結合的方式直接調節血壓，常見受體包括G蛋白偶聯受體41（GPR41）G蛋白偶聯受體43（GPR43）及血管嗅覺受體78（OIfr78）。其中乙酸鹽和丙酸鹽通過調節腎素分泌和血管張力的方式激活GPR41/43和O1fr78受體，從而控制血壓的降低或升高；低濃度的SCFAs可以刺激GPR41/43受體以降低血壓，而高濃度的SCFAs則可刺激Olfr78受體升高血壓，二者相互協調從而維持血壓的動態平衡[19]。Pluznick等[20]通過對Olfr78基因敲除組小鼠和野生型對照組同時施用抗生素進行研究，探討了GM是否通過OIfr78受體調節血壓。試驗中，研究人員采用萬古霉素、氨芐青霉素和新霉素的口服混合抗生素（具有誘發血壓升高效果的混合抗生素）對兩組小鼠進行給藥。結果顯示，用藥后基因敲除組小鼠的血壓顯著升高，而野生型對照組未觀察到顯著變化。這表明Olfr78基因可能通過影響GM參與血壓調節，因此在維持血壓穩定中具有重要作用。

LPS是革蘭氏陰性菌外膜的重要組成部分，可能在菌體死亡崩解后釋放，注入人體或動物體內后可引發發熱等炎癥反應。研究發現，高濃度LPS與HTN的發病機制密切相關[21]。具體來說，LPS通過增加腸道通透性進入體循環，誘導宿主發生炎癥反應，進而引發全身性組織損傷和功能障礙。此外，在正常大鼠中補充LPS后，觀察到腸道通透性顯著增強，同時間隙連接蛋白的mRNA表達量下降，導致腸壁完整性受損。試驗結果表明，這些變化伴隨著試驗動物心率、去甲腎上腺素水平、腫瘤壞死因子 σ?a （tumor necrosis factor ??a ，TNF- ??a ）以及TLR的顯著上升。該研究還表明，將正常大鼠的糞便移植至患有HTN的大鼠盲腸后，試驗大鼠的HTN癥狀得以緩解。這種改善效果提示，重建腸道正常菌群，尤其增加乳酸桿菌等益生菌的數量，可能是治療HTN的有效策略。

2.2 冠狀動脈疾病

AS是CVD中最常見且最危險的疾病，主要以大、中動脈管腔內膜受損，形成粥瘤或纖維斑塊為特征的病變，從而引起動脈管壁變硬、管腔狹窄且彈性減退，并造成相應器官出現缺血性病變。HTN和高膽固醇血癥等持續性疾病造成血管內皮損傷，其中以低密度脂蛋白（low-densitylipoprotein，LDL）轉變成氧化低密度脂蛋白（oxidizedlow-densitylipoprotein，oxLDL）后沉積到血管內皮內，繼而平滑肌細胞和單核細胞吞噬脂質后形成泡沫細胞，進一步增強炎癥反應和形成AS斑塊。

相關研究發現，腸道微生態失調可促進AS的發生和發展[22]。宏基因組測序顯示，AS患者的腸道微生物群與健康個體不同，其F/B顯著增加，并以革蘭氏陰性腸桿菌科細菌（如大腸桿菌、克雷伯菌屬和產氣腸桿菌）和鏈球菌等機會性致病菌居多，提示這些菌群可能是AS患者的常駐致病菌，并參與了冠狀動脈疾病的發病機制。

此外，研究還發現，TMAO是誘導AS發生的重要因素[23]。TMAO主要由食物中膽堿、甜菜堿和左旋肉堿等產生，經GM代謝成三甲胺，再轉運至肝臟后在含黃素單加氧酶3（flavin-containingmonooxygenase3，FMO3）催化下轉化成TMAO。Zhao等[24]研究表明，給C36BL/57J小鼠喂食膽堿類飲食，載脂蛋白 E 基因的敲除純合子 （ApoE^-/-） 小鼠患AS的風險率顯著性增加；同時研究還發現，血清TMAO含量與AS的粥樣斑塊面積大小成正比，即TMAO通過誘導清道夫CD36受體的表達，促進巨噬細胞攝取更多的oxLDL繼而形成泡沫細胞，并沉積于動脈內膜，之后使膽固醇的逆向轉運和膽汁酸合成受阻，從而加速了AS的缺血性病變。Chan等25通過對 ApoE^-1- 小鼠進行高脂肪飲食12周以期構建AS模型，待穩定的AS模型構建后，再給患有AS疾病的小鼠進食鼠李糖乳桿菌GG（LactobacillusrhamnosusGG）或替米沙坦（telmisartan）以改變GM的多樣性。結果發現，相比于對照組，補充鼠李糖乳桿菌GG或替米沙坦的AS小鼠，其梗死區域面積顯著減少，提示維持GM的多樣性有助于降低AS的發生率。

2.3 心力衰竭

心力衰竭（heartfailure，HF）是一種結構和功能受損的心臟疾病的終末期狀態，患者主要表現為心輸出量減少、血管收縮障礙及循環組織充血異常等變化。與健康個體的情況類似，HF患者的GM以F和B為主，其次為變形桿菌，但HF患者的GM數量發生顯著變化，可檢測到F/B顯著增高[26]。Pasini等[27]利用糞便培養技術發現，慢性HF患者較健康受試者糞便中的致病性念珠菌、彎曲桿菌和志賀氏菌屬水平更高，提示病原性GM的增加與疾病程度進一步相關，以上提示GM可能是預測HF的新生物標志物。

通常來講，“健康”的腸道微生物群有助于維持腸道完整的屏障功能，包括完整的黏膜連接和正常的黏膜免疫，而缺乏黏附連接蛋白的小鼠會自發地患上結腸炎，這凸顯了細胞間黏附在維持健康的黏膜屏障方面的重要性。LPS和細胞蛋白被認為是腸道屏障功能和腸道通透性的兩大重要指標。LPS以TLR4依賴性方式減少，并誘導腸道上皮ZO1緊密連接蛋白（tightjunctionprotein，TJP）的改變，進而破壞腸道屏障的完整性。這種“腸漏”會導致管腔內容物與腸黏膜發生相互作用。HF患者的結腸黏膜完整性喪失并伴有炎癥細胞浸潤，LPS隨后通過受損的腸黏膜進入體循環，并與心肌細胞上的TLR4結合，隨后誘發循環細胞因子TNF- ??a 的增加，并伴有組織結構損傷、心肌收縮下降和心功能受損等反應[28]。HF的“腸漏”假說認為，HF期間腸壁水腫和屏障功能受損會導致腸道微生物群成分易位，并在宿主循環過程中造成內毒素血癥，從而導致全身炎癥反應加劇[29；在HF期間，細菌易位加劇是一種或多種機制的結果，包括內臟充血引起的胃腸道結構和功能改變，以及宿主免疫防御異常，從而導致CVD等慢性病的產生。

2.4新型冠狀病毒感染合并CVD

新型冠狀病毒感染是一種由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型（severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2，SARS-CoV-2）感染引起的全球傳染性疾病，患者主要表現為呼吸道感染、病毒性肺炎，病情嚴重的患者還會出現呼吸窘迫綜合征。此外，患者還并發有神經、心臟、胰腺、消化道和腎臟方面的疾患，并在多種器官檢測到該疾病的病原體[30]SARS-CoV-2是一種單正鏈RNA病毒，基因組長度約為 2kb ，病毒粒子直徑為 30～50nm 。該病毒的致病機制主要是通過刺突蛋白（S蛋白）與宿主細胞的血管緊張素轉換酶-2（angiotensin-convertingenzyme2，ACE2）受體結合的方式感染宿主細胞。

LPS可能是一種“腸漏”標志物，可用于監測SARS-CoV-2感染患者的心臟損傷。SARS-CoV-2感染合并CVD的高致死率，原因可能是機體產生過量的細胞因子及趨化因子所導致的超級炎癥，亦稱為“細胞因子風暴”。由于腸細胞高度表達ACE2受體，SARS-CoV-2所引起的腸道通透性障礙，使細菌全身傳播和GM代謝產物釋放，尤其以過量的LPS進入體循環，并持續性激活宿主的免疫系統，而正常的GM多樣性和腸道完整性是維持機體內環境穩態和防御炎癥損傷的必要條件[31]

Hoel等[32]在SARS-CoV-2合并HF患者中發現，心臟受累者的LPS水平是正常對照組的2倍以上，并與上調的炎癥小體及肌鈣蛋白表達量呈正相關，這同樣提示LPS可作為一種“腸漏”標志物用于監測SARS-CoV-2合并HF患者。而有單細胞RNA測序發現， 7.5% 以上的心肌細胞表達ACE2受體，病毒可能通過ACE2受體進入心臟組織直接損害心臟，因而SARS-CoV-2患者感染后的炎癥反應過高及伴有“細胞因子風暴”可能是導致心肌梗死、心肌病及HF等心臟疾病的原因之—[33] 。

目前，關于SARS-CoV-2患者存在的心臟并發癥相關的研究仍處于初步探索階段，其具體的機制尚未明確，但SARS-CoV-2誘導的GM代謝產物泄漏和隨后的炎癥級聯反應可能會放大心臟的損傷機制。“微生物-腸-心軸”有望為SARS-CoV-2合并心臟疾病的診療提供新的見解。

3 GM對CVD的干預

基于GM組成及其代謝產物與CVD的相關性研究，推測GM可作為CVD的新型調節因子，并從“微生物-腸-心軸”視角為CVD的新型治療提供理論依據。

3.1糞便微生物移植

糞便微生物群移植（fecalmicrobiotatransplanta-tion，FMT）是一種旨在將功能性菌群從健康受試者腸道轉移到患者的胃腸道內，從而恢復GM多樣性并重建GM穩態的干預手段。研究表明，在自身免疫性心肌炎（experimentalautoimmunemyocarditis，EAM）小鼠模型中，FMT可以重新平衡腸道微生物群落水平，消除因AS增加的F/B，并減少心肌細胞中的炎癥反應，從而緩解小鼠的心肌炎癥狀[34]。此外，有研究表明，將具有高脂肪飲食的HTN阻塞性睡眠呼吸暫停小鼠的盲腸內容物移植到受體小鼠，可發現受體小鼠的血壓相較于對照組明顯升高，其HTN表型得以復現[35]。以上試驗提示，FMT可通過重建體內GM從而影響CVD，亦是“微生物-腸-心軸”的一些具體表現。

值得關注的是，FMT可能具有內毒素或潛在傳染源轉移的風險，從而導致不確定性并發癥；且當前大部分的FMT仍處于臨床前試驗階段而非真正的臨床應用階段，需要避免內毒素或感染因子的轉移所帶來的未知并發癥。因此，利用FMT治療CVD需要進一步優化制備工藝以降低潛在的不良反應。

3.2 益生菌

益生菌是一類用于重建GM穩態的“活”的微生物。通過增加腸道有益菌的定植、結合特異的模式識別受體、調節炎癥信號通路，益生菌可有效地減少腸道炎癥反應且增強腸道上皮的免疫功能，從而維持GM的微生態穩定。研究表明，適量地添加益生菌可有效地保護心臟。例如：經鼠季糖乳桿菌GG給藥后，AS小鼠的梗死面積顯著減少，并有效地改善了心血管循環功能[25]；另有隨機試驗證實，服用布拉氏酵母菌（Saccharomycesboulardii）同樣可有效地改善心衰患者的心臟泵血功能，而在免疫力低的重癥患者中，使用益生菌則可能造成機會性致病菌的人侵，并引起心內膜炎癥[36]。以上試驗提示，研究人員可通過活的益生菌重建生物體內的GM穩態，從而改善患者的心臟泵血功能。值得關注的是，非特異性的益生菌療法可能導致非確定性不良反應，即使是具有良好安全記錄的益生菌，亦有GM易位至體循環的風險。益生菌的干預療法有望降低CVD的發生率，但廣泛的臨床應用仍任重道遠，未來需要大規模試驗以明確有效的劑量、給藥頻次及特定菌株信息，以最大化地降低潛在不良反應。

3.3 TMAO還原療法

由于TMAO與CVD的眾多聯系，靶向抑制TMAO的產生可能是干預疾病的有效策略[37]。研究發現，膽堿結構類似物3，3-二甲基-1-丁醇（3，3-dimethyl-1-butanol，DMB）廣泛存在于橄欖油、紅葡萄酒及香蠟等天然產物中，它可有效地抑制機體內特異性TMA裂解酶的活性，從而下調高膽堿飲食小鼠的TMAO水平，并有效地減少泡沫細胞和AS粥樣斑塊的形成。此外，TMAO還原療法亦可利用FMO3阻斷劑阻斷肝臟酶的代謝，降低肝臟TMAO的合成，這有助于機體內的血脂動態平衡、膽固醇的逆向轉運和膽汁酸合成途徑的調節。

3.4 飲食干預

對飲食結構做出適當調整將有助于宿主適應不同的飲食方式。地中海飲食（mediterraneandiet，MD）主要由水果、蔬菜、堅果、豆類以及橄欖油組成，是一種以較少的肉類和精細的谷物搭配的飲食方式，有助于豐富GM的多樣性和重建GM穩態。MD食物中含有豐富的多酚和類黃酮，經胃腸道的代謝酶處理后可顯著提高生物利用度，堅持MD會影響GM的多樣性和整體菌群分布。有研究發現，MD會誘導GM產生大量代謝產物（如SCFAs），有助于降低血壓[38]。此外，有研究還發現，與單獨使用防控高血壓飲食（dietaryapproachesto stophypertension，DASH）相比，適當禁食加節食的聯合手段（即先采用5d禁食，再采用DASH飲食）干預3個月，更有利于增加腸道有益菌群的豐度，從而改善體循環的收縮壓及調整體重指數[39]。因此，合理的飲食習慣可有效平衡GM穩態，并可能抑制機會性病原菌的生長，從而避免多種慢性病的發生。

4總結與展望

GM、宿主和外界環境的復雜作用對維持機體的動態平衡至關重要。GM為宿主提供了營養支持、參與了免疫反應及生物拮抗，而宿主為GM提供了黏附與定植的微環境，其任一環節發生紊亂都可能是CVD等慢性病的關鍵驅動因素，即當GM的組成、分布及數量發生改變時，多種致病菌及有害代謝產物產生，可能參與CVD的發生、發展及變化。

基于“微生物-腸-心軸”的FMT、益生菌、TMAO還原療法、飲食干預及運動療法對于CVD的干預已取得相當大的進展，但仍然存在許多急需解決的問題：1）GM與CVD的相關研究雖取得一定進展，但目前尚不能明確具體的菌種對CVD的特定功能，未來應該更注重機制的研究，并與微生物組學和表觀遺傳修飾技術相結合，有助于確定GM與CVD的因果關系；2）需要明確GM及代謝產物的表達量對于CVD的具體作用，從而對疾病的分級、進展及預后進行評估；3）腸道細菌群與CVD的相關性研究多基于動物試驗，其在人類CVD的具體機制尚未完全闡明，一些策略雖已在臨床進行了初步應用，其效果仍需要全方位及系統性評估；4）目前大量研究顯示，GM代謝產物TMAO、SCFAs及LPS可能是防治CVD的潛在靶標，但其推廣應用的具體方案仍待確認。未來應該探索更精準的代謝產物作為預防CVD的早期標志物，從而為疾病的早期功能變異監測提供更為個性化的方案。綜上所述，深入研究“微生物-腸-心軸”機制，從GM的視角對CVD進行科學干預，將為“健康中國方案”注入新的動力。

參考文獻（References）：

[1] 劉明波，何新葉，楊曉紅，等.《中國心血管健康與疾病報告 2023》要點解讀[J].中國心血管雜志，2024，29（4）：305-324. LIUMingbo，HEXinye，YANGXiaohong，etal.Interpretation ofreportoncardiovascularhealthanddiseasesinChina2023 [J].Chinese Journalof Cardiovascular Medicine，2O24，29（4）： 305-324.

[2] HEMMATIM，KASHANIPOORS，MAZAHERIP，etal. Importance ofgutmicrobiotametabolitesinthedevelopmentof cardiovasculardiseases（CVD）[J].LifeSciences，2023，329： 121947.

[3] SHARIFFS，KWANSHA，PARAG SN，etal.Unlocking thegut-heart axis：exploring the role of gut microbiota in cardiovascularhealthanddisease[J].AnnalsofMedicineand Surgery，2024，86（5）：2752-2758.

[4] 梁仙志，廖旻晶，王宏波，等.腸道微生物群與部分人類疾 病的研究進展[J].基因組學與應用生物學，2020，39（12）： 5874-5880. LIANGXianzhi，LIAOMinjing，WANGHongbo，etal.Research progress on gut microbiota and some human diseases[J]. GenomicsandAppliedBiology，2020，39（12）：5874-5880.

[5] MANOLISAA，MANOLISTA，MELITAH，etal.Gut microbiotaandcardiovasculardisease：symbiosisversusdysbiosis [J].CurrentMedicinal Chemistry，2022，29（23）：4050-4077.

[6] DEVOSWM，TILGH，VANHM，etal.Gut microbiomeand health：mechanistic insights[J].Gut，2022，71（5）：1020-1032.

[7] BARTOLOMAEUSH，CPARLANDVWILCKN，etal.Gutheartaxis：howgutbacteriainfluencecardiovasculardiseases[J]. Herz，2020，45（2）：134-141.

[8] GLORIEUG，NIGAMSK，VANHOLDERR，etal.Roleof

themicrobiome in gut-heart-kidney cross talk[J].Circulation

Research，2023，132（8）：1064-1083.

[9] JIE Z，XIA H，ZHONG SL，et al.The gut microbiome inatherosclerotic cardiovascular disease[J].Nature Communications，2017，8：845.

[10]DESAID，DESAI A，JAMILA，etal.Re-defining the gut heart axis：a systematic review of the literature on the role of gut microbial dysbiosisinpatientswith heart failure[J].Cureus， 2023，15（2）： e34902.

[11]MATSIRASD，BEZATI S，VENTOUSLIS I， etal.Gut failure： a review of the_pathophysiology and therapeutic potentials in the gut-heart axis[J].Journal of Clinical Medicine，2O23，12（7）： 2567.

[12] AHLAWAT S，ASHA，SHARMAKK.Gut-organ axis： a microbial outreach and networking[J]. Letters in Applied Microbiology， 2021，72（6）：636-668.

[13]VERHAAR BJH，PRODAN A，NIEUWDORP M， et al.Gut microbiota in hypertension and atherosclerosis：a review[J]. Nutrients，2020，12（10）： 2982.

[14]YANG Z，WANGQ，LIUY，etal.Gut microbiota and hypertension：association，mechanismsand treatment[J].Clinical and Experimental Hypertension，2023，45（1）：2195135.

[15]YANG T， SANTISTEBAN M M，RODRIGUEZ V， et al.Gut dysbiosis is linked to hypertension[J].Hypertension，2015， 65： 1331-1340.

[16] YANQ，GU Y，LI X，et al.Alterations of the gut microbiome in hypertension[J].Frontiers in Cellularand Infection Microbiology， 2017， 7： 381.

[17]XU C，MARQUES F Z.How dietary fibre， acting via the gut microbiome，lowersblood pressure[J].Current Hypertension Reports，2022，24（11）： 509-521.

[18] REYNOLDSAN，AKERMANA，KUMARS，etal.Dietary fibre in hypertension and cardiovascular disease management： systematic review and meta-analyses[J]. BMC Medicine，2022， 20（1）： 139.

[19] LYMPEROPOULOSA，SUSTERMS，BORGESJI.Short-chain fatty acid receptors and cardiovascular function[J].International JournalofMolecular Sciences，2022，23（6）：3303.

[20]PLUZNICK J L， PROTZKO R J， GEVORGYAN H， et al. Olfactory receptor responding to gut microbiota-derived signals plays arole in renin secretion and blood pressure regulation[J] Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2013，110（11）：4410-4415.

[21]SUGANYA K， SON T， KIM K W， et al. Impact of gut microbiota： how it could play roles beyond the digestive system on development of cardiovascular and renal diseases[J].Microbial Pathogenesis， 2021，152：104583.

[22]LUJ，JINX，YANG S，et al.Immune mechanism of gut microbiotaanditsmetabolitesintheoccurrenceanddevelopment of cardiovascular diseases[J].Frontiers in Microbiology，2022， 13：1034537.

[23]GUASTI L，GALLIAZZO S，MOLARO M， et al. TMAO as a biomarkerofcardiovascularevents：a systematicreviewand metaanalysis[J].Internal and EmergencyMedicine，2O21，16（1）： 201-207.

[24]ZHAO Y，WANG Z. Gut microbiome and cardiovascular disease [J].Current Opinion in Cardiology，2020，35（3）：207-218.

[25]CHAN Y K，BRAR M S， KIRJAVAINEN P V， et al. High fat diet induced atherosclerosisisaccompaniedwith lowcolonicbacterial diversity and altered abundances that correlates with plaque size， plasma A-FABP and cholesterol： a pilot study of high fat diet and its intervention with Lactobacillus rhamnosus GG （LGG） or telmisartan in ApoE^?-1. mice[J].BMC Microbiology，2016，16： 264.

[26]MAMIC P， CHAIKIJURAJAI T， TANG WH W. Gut microbiome potential mediator of pathogenesisin heart failure and its comorbidities：state-of-the-artreview[J].JournalofMolecular and Cellular Cardiology，2021，152：105-117.

[27]PASINI E， AQUILANI R， TESTAC，et al. Pathogenic gut flora in patientswith chronic heart failure[J].JACC Heart Failure，2016， 4（3）： 220-227.

[28]LI S， KARARIGAS G.Role of biological sex in the cardiovasculargutmicrobiome axis[J].Frontiersin CardiovascularMedicine， 2022，8： 759735.

[29]HERMISTON ML， GORDON JI. Inflammatory bowel disease and adenomas in mice expressing a dominant negative N-cadherin [J].Science，1995，270（5239）：1203-1207.

[30]MAGADUM A， KISHORE R. Cardiovascular manifestations of COVID-19 infection[J].Cells，2020，9（11）： 2508.

[31] MASHAQIS，KALLAMADIR，MATTAA，etal.Obstructive sleep apnea as a risk factor for COvID-19 severity： the gut microbiomeasacommonplayermediatingsystemicinflammation via gut barrier dysfunction[J].Cells，2022，11（9）：1569.

[32]HOEL H，HEGGELUNDL，REIKVANDH，et al.Elevated markers ofgut leakage and inflammasome activation in COVID-19 patients with cardiac involvement[J].Journal of Internal Medicine，2021，289：523-531.

[33]CHAKRABORYC，SHARMAAR，BHATTACHARYA M， etal.Altered gutmicrobiota patternsin COVID-19：markers forinflammation and disease severity[J].World Journal of Gastroenterology，2022，28（25）： 2802-2822.

[34]HUXF，ZHANGWY，WENQ，etal.Fecal microbiota transplantationalleviatesmyocardial damageinmyocarditis byrestoring the microbiota composition[J].Pharmacological Research，2019，139：412-421.

[35]DURGAN D J， GANESH B P， COPE JL， et al. Role of the gut microbiome in obstructive sleep apnea-induced hypertension[J]. Hypertension，2016，67： 469-474.

[36] WUH，CHIOU J.Potential benefits of probioticsand prebiotics for coronary heart disease and stroke[J].Nutrients，2O21，13（8）： 2878.

[37] AFUSA，CLEMENTK， SOKOL H.Gut microbiota-derived metabolites as central regulators in metabolic disorders[J].Gut， 2021， 70（6）： 1174-1182.

[38]DEFILIPPISF，PELLEGRINI N，VANNINI L，et al.High-level adherencetoamediterraneandietbeneficiallyimpactsthegut microbiota and associated metabolome[J].Gut， 2016，65（11）： 1812-1821.

[39]FILIPPOU C， THOMOPOULOS C， KONSTANTINIDIS D，et al.Dash vs.mediterranean dietona salt restriction background in adults with high normal blood pressure or grade 1 hypertension： a randomized controlled trial[J]. Clinical Nutrition，2O23，42（10）： 1807-1816.