水凝膠材料：再生醫學的“神器”

在動物界中，壁虎具備令人驚嘆的再生能力，即使遭遇斷尾之傷，他也能構重塑新生螃蟹同樣表現出色，在斷肢后仍能重新長出嶄新的鉗子。然而，人類與這些動物形成鮮明對比。由于人類機體的結構更為復雜精巧，器官和組織的分化程度較高，這一特性使得人類在面對重大創傷或者罹患疾病時，再生能力顯得相對有限。正因如此，組織的修復和再生已成為一個至關重要的研究領域。

硬組織修復的發展歷史可以追溯到古代。例如，古羅馬人使用動物的牙齒和骨頭作為假牙，而中國古代則使用銀、錫等金屬填充齲齒。到了19世紀，隨著冶金技術的發展，金屬材料也開始作為骨組織和牙科修復和替代材料出現。現如今，金屬、陶瓷和高分子材料在硬組織修復的應用已經相當成熟。然而，適用于軟組織修復的材料卻相對匱乏，亟須開發能夠適用于軟組織修復和再生的材料。

軟組織修復的挑戰

目前，在軟組織修復領域，自體移植被公認為金標準”。然而，這種方法從某種程度上來說，無異于“拆東墻補西墻”。一方面，這種治療方法會對患者身體造成二次傷害；另一方面，當面對大面積軟組織缺損或嚴重器官損傷的情況時，難以滿足治療需求。而異體移植，作為當前器官移植治療中最主要的一種方式，雖然在一定程度上緩解了供體短缺的問題，但也面臨諸多挑戰。其中，免疫排異和供體短缺是兩個最突出的問題。據統計：我國每年約有50萬人等待腎臟移植，但是能夠實現腎臟移植的患者僅有5000個；角膜移植的情況同樣不容樂觀，每年大約有10萬人期待著角膜移植手術，但真正能夠接受手術的只有3000人。此外，骨髓、肝臟和心臟移植的供需缺口更大。

在這樣的背景下，異種移植被認為是解決供體短缺的潛在方案。這一概念的探索始于20世紀初。1905年，法國醫生馬修·賈布利（MathieuJaboulay）嘗試將豬和山羊的腎臟移植到人類患者體內，盡管當時這一嘗試并未取得成功，但為后續的研究奠定了基礎。21世紀初，基因編輯技術的突破使異種移植技術取得了一些重要進展。2022年，美國馬里蘭大學醫學院成功將轉基因豬的心臟移植到一名終末期心臟病患者體內。為了降低免疫系統的排斥反應，研究團隊敲除了豬的GGTA1、CMAH和 GR 基因，同時插入了人類的CD46、THBD和HOI 基因，以此來防止血液凝固和減輕炎癥反應。然而，此次移植手術的結果并不理想。接受移植的患者僅僅存活了兩個月。2023年，馬里蘭大學進行了第二例轉基因豬的心臟移植手術，但患者的存活時間也僅為四十天左右。因此，目前異種移植技術尚處于發展階段，仍需進一步研究。

為了填補當前臨床上軟組織缺損修復和替代的巨大供需缺口，目前市面上出現了一些柔性的聚合物材料。例如：硅膠憑借其柔軟的特性，在乳房假體領域得到了廣泛應用；聚氨酯，因其外觀和質感常被稱為“人工皮革”，則被用作人工血管。然而，這類材料存在生物惰性，僅僅能夠起到形狀支撐的作用，缺乏必要的功能性。此外，這類材料通常具有疏水的表面特性，與軟組織高含水的特性不符。當這類疏水材料被植入體內時，容易引發異物反應，進而導致植入失敗或者增加感染的風險。因此，無論是科學界還是醫學界，一直在尋求一種理想的軟組織修復材料，期望能夠解決當前面臨的諸多難題。

水凝膠：最值得關注的生物健康材料

2023年，西湖大學與美國化學文摘社（CAS）合作發布的洞察報告中，水凝膠材料位列“最值得關注的十大生物健康材料”之首。水凝膠是由親水性高分子通過交聯形成的三維網絡結構材料，能夠在水中吸水溶脹而不溶解，從而使其既具備柔韌性又富有彈性。水凝膠中的水分子狀態介于水和冰之間，具有一定的流動性，因此可以作為理想的載體材料與外界發生物質交換。

水凝膠材料在我們的日常生活中隨處可見，像紙尿褲、隱形眼鏡以及果凍布丁等，都是水凝膠材料的具體應用實例。從本質上來說，水凝膠可以看作高分子骨架與水的組合體，而構成這個骨架的高分子既可以是天然來源的，也可以是人工合成的。這些高分子通過交聯作用形成網狀結構。水凝膠的交聯方式豐富多樣，就如同毛衣編織有著各種各樣的圖案一樣。其中，物理交聯方式包括靜電相互作用、氫鍵相互作用、離子絡合、疏水相互作用、主客體相互作用以及范德華力等；化學交聯則主要是依靠可反應的化學官能團之間的錨定來實現交聯。

在日常生活中，有一個我們非常熟悉的制備水凝膠的例子一鹵水點豆腐。通常情況下，我們會先把豆子打成豆漿，豆漿的主要成分是大豆蛋白。接著便是點鹵環節，常用的點鹵材料有鹽鹵或者石膏，鹽鹵的主要成分是氯化鎂，石膏的主要成分是硫酸鈣。當把它們加入豆漿中時，豆漿就會凝結成塊狀，進而變成豆腐腦。這一過程背后的原理其實是向蛋白溶液引入二價離子，這些二價離子能夠通過離子絡合作用將兩個蛋白分子上的羧酸根離子連接起來，從而使蛋白溶液形成固定的三維結構。另外一種制作嫩豆腐的方法是在豆漿中加入葡萄糖酸-8-內酯，這會使豆漿呈現弱酸性，促使大豆蛋白之間形成氫鍵和疏水相互作用。因為這種作用力相較于離子絡合作用更弱，所以嫩豆腐的質地更加柔軟。

總而言之，水凝膠是一種含水量高、具有三維結構、柔軟且富有彈性的材料，并且水在其中能夠保持一定的流動性，從而可以進行物質的負載和傳輸。正因如此，在多個維度下，水凝膠都被認為是當前最接近軟組織的生物材料。它不僅能夠應用于細胞生物學的研究，在組織工程和再生醫學領域也大有用武之地，甚至還可以作為3D打印的原材料。

細胞生長腳手架傳統的細胞培養是在二維平面上進行的，常見的培養載體是塑料或玻璃培養皿。然而，細胞在二維平面上鋪展時，其形態與體內的真實狀態存在顯著差異。在二維環境下，細胞的基因表達和功能也與體內不一致。而且，由于缺乏三維空間結構，細胞間的相互作用和信號傳導受到限制。對于干細胞而言，二維的培養環境還會導致干細胞失去干性。

水凝膠由于其具有與細胞外基質相似的三維結構和高含水量，成了細胞三維培養的理想材料。通過調節水凝膠的交聯密度和成分，可以模擬不同組織的力學特性，使水凝膠具備像軟骨一樣的硬度，或者像腦組織一樣的柔軟度。現有研究表明，在不同硬度的水凝膠中培養干細胞，會使其分化為不同的細胞。例如：當水凝膠的強度為0.1千帕時，干細胞傾向于分化為神經細胞；當強度提升到8至17千帕時，干細胞會分化為肌纖維細胞；進一步提高水凝膠的硬度，則可以將干細胞誘導為成骨細胞。這類研究有助于我們深入理解體內細胞的行為機制。

基于水凝膠三維培養細胞的另一個前沿領域是類器官的研究。類器官是通過將干細胞置于三維水凝膠中，使其自組織形成的微型器官模型，具有特定器官的一些關鍵特性。在這個過程中，水凝膠為類器官的形成提供了三維支架。目前，已經成功培育出腦類器官、腸類器官和肝臟類器官等，它們具備相應器官的部分特性。這些類器官可用于體外藥物的篩選，減少動物實驗的使用，從而進一步縮短藥物的開發周期并降低藥物的研發成本。

組織工程潛力股進一步地，水凝膠的應用范圍還可拓展至體內，在多個醫學領域展現出巨大的應用潛力，以下是兩個具體的例子。

第一個例子是水凝膠在心肌損傷修復中的應用。缺血性心臟病是當今全球范圍內致死率最高的疾病之一，其主要發病機制是冠狀動脈血流減少，進而引發心肌缺血、缺氧，嚴重時甚至會導致心肌壞死。心肌壞死之后，心肌組織會逐漸變薄，并且伴隨著纖維化的形成，這對心臟的正常生理功能造成了極大的損害。針對這一問題，一種創新的治療方法應運而生。即利用水凝膠，或者將干細胞與水凝膠相結合，通過微創的方式將其精準地注射到心肌梗死的部位。這種治療方法的優勢在于，水凝膠能夠為變薄的心肌提供一種代償性的機械支撐，就如同為受損的心肌搭建起一個穩固的“支架”，幫助其維持正常的形態和結構。同時，結合了干細胞的水凝膠還能促進自體組織再生，激發身體自身的修復機制。經過大量的研究和實踐驗證，該方法能夠顯著縮小梗死面積，有效降低心肌纖維化的程度。更為重要的是，它能夠保持心臟的高射血分數，確保心臟正常的生理功能得以維持。

第二個例子就是軟骨缺損的修復。骨關節炎作為一種常見的退行性關節疾病，給眾多患者帶來了巨大的痛苦。其主要特征是關節軟骨的磨損和退化，這會導致患者出現疼痛、僵硬以及功能障礙等一系列癥狀。據世界衛生組織的統計數據顯示，全球約有3.5億人深受骨關節炎的困擾，并且隨著年齡的增長，其發病率呈現出顯著增加的趨勢。然而，軟骨組織具有特殊的生理特性，它本身并沒有再生能力。一旦軟骨發生損傷，往往會使患者的生活質量嚴重下降。傳統的藥物治療和手術干預雖然能夠在一定程度上緩解疼痛癥狀，但都只是治標不治本的方法，無法從根本上解決軟骨缺損的問題。在這樣的背景下，水凝膠再次展現出其獨特的優勢。它可以作為一種理想的支架材料，與軟骨細胞或干細胞相結合，然后注射填充至軟骨缺損部位。水凝膠不僅能夠起到支撐作用，維持關節的正常形態，還可以作為一種關節潤滑介質，大大減少關節之間的摩擦，從而有效緩解疼痛和僵硬的癥狀。更為關鍵的是，它能夠為軟骨細胞或干細胞提供一個適宜的生長環境，促進它們的增殖和分化，進而實現軟骨組織的修復和再生，使其恢復正常的生理功能。

3D打印黑科技3D打印技術憑借其逐層堆積材料的獨特方式，具備了精確構建復雜三維結構的能力，從而實現個性化加工，在醫學領域引發了一場意義深遠的革命性變革。在這一創新技術體系中，水凝膠作為墨水材料發揮著至關重要的作用。它不僅能夠賦予打印結構類似軟組織的特性，使其更貼合人體生理環境，還可以負載活細胞，讓研究人員能夠精確控制水凝膠的結構以及細胞的分布情況，進而構建出高度復雜的生物結構。2019年，以色列特拉維夫大學科研團隊成功打印出了首顆具有細胞、血管和腔室的“迷你心臟”。這顆“迷你心臟”的誕生堪稱生物醫學工程的重大突破。在制作過程中，研究團隊使用了由患者自身細胞誘導而來的多能干細胞和水凝膠作為墨水材料。由于使用的是患者自身的細胞，極大地避免了免疫排斥的問題，為后續的移植應用提供了更高的安全性和可行性。同時，該團隊還在打印過程中成功實現了血管結構的構建，這一成果為未來打印全尺寸功能性人類心臟奠定了堅實的基礎。同樣是在2019年，美國卡內基梅隆大學開發了一種名為“FRESH”的創新3D打印技術，并利用這一技術，使用水凝膠成功打印出了具有復雜結構的全尺寸人類心臟模型。這一成果進一步展示了3D打印技術在生物醫學領域的巨大潛力，為心臟疾病的研究和治療提供了更為精準的模型支持。

水凝膠能夠為變薄的心肌提供一種代償性的機械支撐，就如同為受損的心肌搭建起一個穩固的“支架”，幫助其維持正常的形態和結構。

在肺組織工程領域，3D打印人造肺面臨著諸多嚴峻挑戰。肺組織內部結構極為復雜，不僅有豐富的氣管，還有環繞的血管，其中最小的血管直徑僅有300微米。因此，要實現3D打印人造肺，需要解決一系列關鍵難題。例如：如何精準模擬肺功能，實現氧氣的自由交換；如何確保打印出的血管能夠有效地為組織輸送氧氣；如何兼顧多種不同的管道系統，使其協同工作。2019年，美國萊斯大學針對這些難題展開了深入研究。該校利用數字光處理3D打印技術，以水凝膠作為生物墨水，成功構建了一個具有復雜血管網絡的“會呼吸的肺”模型。研究人員在3D打印的水凝膠內部，通過預留孔洞的巧妙形式，搭建起了一個纏繞的血管模型以及肺泡結構。在這個精心構建的肺泡結構中，能夠實現血液流動過程中紅細胞的氧氣交換。

在消費品領域，水凝膠廣泛應用于紙尿褲、衛生用品以及面膜、眼膜等美容產品；在醫療領域，則主要用于隱形眼鏡、退熱貼等二類醫療器械，以及創面敷料等二類或三類醫療器械

水凝膠的臨床轉化與未來展望

水凝膠因其特性，備受研究人員的青睞，成為研究的熱點領域。據統計，近年來全球每年發表的水凝膠相關研究論文近3萬篇，其中美國專利約2萬項，中國專利約 1 方項，顯示出該領域蓬勃發展的態勢。然而，盡管研究熱度持續高漲，水凝膠在醫療衛生領域的實際應用仍面臨諸多挑戰。

從市場應用來看，水凝膠產品主要分為消費品和醫療產品兩大類。在消費品領域，水凝膠廣泛應用于紙尿褲、衛生用品以及面膜、眼膜等美容產品；在醫療領域，則主要用于隱形眼鏡、退熱貼等二類醫療器械，以及創面敷料等二類或三類醫療器械。值得注意的是，這些產品大多局限于體表應用，功能相對單一。截至目前，美國食品藥品管理局（FDA）批準的水凝膠植入醫療器械不足十例，反映出水凝膠臨床轉化存在顯著瓶頸。

造成這種巨大落差的主要原因在于傳統水凝膠的機械性能與人體軟組織存在顯著差異。以我們熟悉的豆腐為例，其質地柔軟脆弱，在外力作用下容易破碎，韌性較差。傳統水凝膠的強度通常處于千帕級別，韌性低于每平方米100焦耳，而人體軟組織卻能承受高達10兆帕的壓力，韌性超過每平方米1000焦耳。這種力學性能的差距使得傳統水凝膠難以滿足體內應用對材料結構穩定性和組織整合性的嚴格要求。針對水凝膠力學性能不足的問題，科研界進行了長期探索。近十多年來，通過構建雙網絡、水凝膠結晶和鹽析等策略，水凝膠的機械性能得到了顯著提升。然而，這些改進往往以犧牲生物安全性和加工性為代價。例如，雙網絡水凝膠的構建過程需要引入復雜的小分子單體，存在較高的生物安全風險；同時，這些提升機械性能的策略往往制備周期長、能耗高，缺乏大規模加工的可行性。更重要的是，現有水凝膠技術難以實現水凝膠與細胞的原位成型，這嚴重制約了其在組織工程和再生醫學中的應用。

為應對上述挑戰，我們團隊經過十余年的潛心研究，開創性地開發了一種新型水凝膠技術。該技術的核心在于利用特定波長的光照射，使水凝膠骨架中的光敏基團A快速轉變為B，進而交聯水凝膠骨架中的另一種活性基團C，同時形成仿生微結構，實現水凝膠的秒級成型加工。這種創新技術使水凝膠的強度達到15兆帕，韌性高達每平方米5000～6000 焦耳，媲美蜘蛛絲；耐疲勞拉伸可達5萬次，超越了醫用橡膠的性能。此外，水凝膠中的活性基團能夠與組織表面的大量氨基官能團結合，實現組織黏附，無需額外固定。這種力學性能的突破與可加工性和自黏附性的完美結合，成功克服了傳統水凝膠在力學性能、加工周期和組織整合能力等方面的轉化瓶頸。

基于這一技術突破，我們首次將水凝膠應用于創面封閉、止血和促修復領域。截至自前，該水凝膠技術已完成300多例臨床試驗，未發現因材料問題導致的安全隱患。多中心臨床試驗結果表明，該水凝膠相比現有技術具有更優異的修復效果。2023年8月，這項基于原創光偶聯水凝膠技術的產品獲得國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心批準，進入國家創新醫療器械特別審查通道。同時，該技術獲得了《自然－材料》期刊的置頂推薦，并受到中國科技部、《人民日報》、英國《每日郵報》等廣泛報道。

結語

“水者，何也？萬物之本原也。”水是萬物的本根和生命的起源。人體約 30% 由硬組織（如骨骼和牙齒）構成，而以皮膚、肌肉和臟器為代表的軟組織則占據了我們身體的 70% 。在軟組織中，水的含量尤為豐富，在部分器官中甚至可高于 80% 。所以說“人是水做的”毫不夸張。

水凝膠作為一種和人體軟組織高度相似的新型生物材料，在組織工程和再生醫學中進發出了巨大的潛力，同時也帶來了新的挑戰。我們相信，通過技術的革新和多學科交叉合作，水凝膠將深刻改變人類對生命和健康的認知，同時也有望在未來實現臨床應用，為軟組織修復、器官再生和個性化醫療等？領域帶來革命性的變革。