干細胞移植治愈艾滋病患者的背后

2025年1月報道的法國馬賽患者（60歲左右女性HIV感染者）成為該國首例通過異體骨髓移植實現HIV功能性治愈的案例。該患者自1999年確診HIV感染后接受抗逆轉錄病毒治療（ART），2020年罹患急性髓系白血病，并行 CCR5^Δ32/Δ32 純合突變供體骨髓移植治療，停藥39個月后持續未檢出病毒載量。CCR5是HIV入侵機體細胞的輔助受體， CCR5^Δ32/Δ32 突變能阻止HIV侵入細胞。截至2025年3月，全球共報道了7例經異體造血干細胞移植（HSCT）實現HIV長期緩解的治愈案例，其中6例供體攜帶CCR5^Δ32/Δ32 純合突變。

當前艾滋病標準治療方案仍依賴終身抗逆轉錄病毒治療，雖可將病毒載量控制在檢測限以下并將其轉化為慢性疾病管理，但長期用藥導致的毒副作用及患者依從性問題仍亟待解決。HIV治療的難點在于病毒通過逆轉錄將基因組整合至宿主 CD4⁺ T細胞（部分具有干細胞特性，即能持續增殖），形成穩定的病毒儲存庫，導致病毒與宿主細胞形成共生關系。生成的子代病毒可再感染健康細胞，使得HIV難被根除。

目前尚未有根治艾滋病的辦法，分析已報道的幾例艾滋病痊愈者案例可知，他們伴血液病，是通過骨髓干細胞移植進行治療的，在干細胞移植前后或移植期間，持續接受抗逆轉錄病毒治療來降低機體內病毒載量，同步化療來摧毀患者原有免疫系統和病毒庫。此舉通過骨髓干細胞移植來重構機體免疫系統，供者干細胞攜帶CCR5^Δ32/Δ32 突變。CCR5好比敵人入侵的門戶，它一旦被堵，就能阻止敵人入侵。

具體操作如下。首先，化療清除HIV感染細胞。移植前需通過化療或放療摧毀患者免疫系統與病毒庫，殺死和清除已感染了HIV的宿主細胞（包括 CD4⁺T 細胞等），為供體干細胞重建免疫系統創造條件。其次，供體CCR5基因突變，通過骨髓干細胞移植，將供者攜帶 CCR5^Δ32/Δ32 純合子突變的干細胞提供給感染HIV的受者，移植此類干細胞后新生成的免疫細胞能天然抵抗HIV。最后，圍移植期持續ART治療，有效控制病毒復制窗口期的再感染風險。值得注意的是，有患者案例顯示即使供體缺乏CCR5突變，移植物抗宿主病（GVHD）也可能通過免疫清除機制消除病毒庫，不過具體機制尚待闡明。

當前通過骨髓干細胞移植治療艾滋病也具有局限性。一是適用人群的局限性。目前僅適用于同時患有血液癌癥（如白血病、淋巴瘤）的HIV感染者，因干細胞移植本身風險極高，需權衡癌癥治療的必要性，移植后可能引發嚴重并發癥（如GVHD、感染），死亡率高達 10% 。二是不可普及性。高昂費用和供體稀缺限制其廣泛應用，僅作為“最后手段”。三是供體匹配困難。 CCR5^Δ32/Δ32 突變在人群中僅占 1%～2% ，且需與患者配型相符。這也意味著該治療策略不可能大規模推廣和實踐。所以，仍需要探索根除HIV的新策略。

未來的研究需聚焦于降低移植風險并擴大適用人群，結合基因編輯與免疫療法開發更安全的治療方案。探索方向之一是利用基因編輯技術敲除患者自體干細胞的CCR5基因可規避異體移植風險。我國2019年開展的臨床研究采用混合移植策略（編輯CCR5基因/未編輯CCR5基因細胞比例為 17.8% ），但因突變細胞占比不足（僅占 5%～8% ）未能實現病毒控制，遠低于“柏林病人”案例中 100% 的突變率，提示CCR5基因的高突變率；這種混合移植的策略雖然降低了治療風險，但也限制了抵抗HIV入侵的效果。另一個方向探索病毒庫清除的深層機制，如GVHD，該效應是由于移植后異體供者移植物中的T淋巴細胞，經受者發動的一系列“細胞因子風暴”刺激，大大增強了供者T淋巴細胞對受者抗原的免疫反應，發動針對受者靶細胞的細胞毒攻擊，殺滅攜帶HIV的宿主細胞，進而清除病毒庫。

盡管挑戰重重，這些案例為“功能性治愈”（即無需終身服藥）的目標奠定了科學基礎，激勵著醫學界向根除HIV邁進。相信不遠將來，人類終將戰勝HIV。

本文作者崔澤林是上海中醫藥大學附屬普陀醫院檢驗科副主任技師、碩士生導師，主要從事感染防控方面的研究；馮婷婷是上海市第一人民醫院臨床藥學科副主任藥師，從事抗感染方面的研究。本文獲得上海市“醫苑新星”青年醫學人才培養資助計劃—臨床檢驗項目（2023）支持。