小檗堿治療糖尿病及其相關并發癥的研究進展

中圖分類號：R587.1； R975⁺ .3 文獻標志碼：A DOI：10.3969/j. issn.1003-1383.2025. 04. 012

糖尿病（diabetesmellitus，DM）是危害全球人類健康的重大慢性疾病之一。根據世界衛生組織的數據顯示，全球糖尿病患者的數量正在快速增加，到2030年預計將達到6.3億人。其中，中國糖尿病患者人數占全球的1/4，已經成為全球糖尿病患者人數最多的國家。隨著糖尿病人口基數增加，糖尿病并發癥患病人數也越來越多，尋找新的藥物治療糖尿病并發癥很有必要。小檗堿（berberine，BBR）是一種天然有機化合物，主要從黃連、黃柏等中藥中提取出來，是黃連的主要活性成分。黃連最早被記載于我國《神農本草經》中，用于治療“腸澼腹痛下利，婦人陰中腫痛，明目”。因此BBR自1926年被分離得到后，被廣泛用于治療細菌性痢疾、胃腸炎等消化系統疾病，并緩解相關腹瀉癥狀。自20世紀80年代開始，我國學者陳明其等人研究證實了BBR可以降低糖尿病小鼠的血糖后，陸續有研究表明BBR還可以降血脂、抑制炎癥因子、抗氧化、抗腫瘤[1]。隨著研究的深入，BBR被逐漸用于糖尿病并發癥輔助治療中，并在研究過程中發現BBR還有保護心血管、保護足細胞、鎮痛、抗菌、減輕視網膜損傷、促進創面愈合等作用。本文綜述了BBR治療糖尿病及其相關并發癥的研究進展，為臨床應用小檗堿輔助治療糖尿病，降低糖尿病相關并發癥的發生率提供理論支持。

1BBR輔助治療糖尿病的作用機制

1.1降糖作用糖尿病發生的主要病理生理變化是胰島素分泌或者利用缺陷，機體長期處于高糖狀態，導致發生一系列反應損傷機體。早年認為BBR降糖主要從抑制糖異生、促進糖酵解、增加胰島素敏感性及保護胰島細胞等方面降低血糖[2]。近年認為，其一，BBR可以增加胰島素分泌并降低血糖水平。其機制被認為是BBR可以直接與鉀電壓門控通道H6（KCNH6）結合，顯著加速通道關閉，從而降低KCNH6電流，阻斷KCNH6電流可延長高葡萄糖依賴性細胞膜去極化并增加胰島素分泌。而在整體或胰島β細胞特異性KCNH6敲除引起的高血糖小鼠中，BBR不會發揮有益作用[3]。其二，絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）是介導BBR調節代謝的關鍵調節激酶，REN等人[4]的研究表明，BBR通過減少環指域蛋白1（UHRF1）表達及其與MAPKα1的相互作用來維持細胞MAPK的活性，以此來達到降糖作用。

1.2降脂作用脂代謝異常在糖尿病發生發展中起著重要作用，并且與糖尿病并發癥息息相關，脂質代謝紊亂是糖尿病發病的重要危險因子，可以直接或間接促進糖尿病發病及病情進展，并且脂質代謝水平可以作為血糖控制情況的預測指標[5]。BBR可直接結合并激活脂肪細胞線粒體中的沉默調節蛋白3（SIRT3），抑制巨噬細胞浸潤、促炎巨噬細胞極化和細胞外基質異常沉積，減輕腫瘤壞死因子 ∝ （TNF- σ?α∝ ）誘導的脂肪組織炎癥和纖維化，促進脂肪組織重塑[6]。另外，前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶9（PCSK9）是膽固醇穩態的關鍵調節因子，可控制肝細胞表面的低密度脂蛋白受體（low-densitylipoproteinreceptor，LDLR）水平，PCSK9最主要的功能是肝細胞中LDLR的翻譯后調節，是低密度脂蛋白從血液中清除的主要循環途徑，BBR還可通過細胞外調節蛋白激酶1/2（ERK1/2）通路促進細胞內膽固醇外流、上調LDLR并下調PCSK9表達，從而減少主動脈斑塊形成并減輕肝臟脂質累積[7]

1.3抗氧化糖尿病患者的氧化應激上調，隨著血糖的提高，活性氧（reactive oxygen species，ROS）的生成會增加，破壞抗氧化與氧化之間的平衡。在氧自由基形成期間會生成一種氧化醛化學物質叫丙二醛（maleicdialdehyde，MDA），常被用來評估氧化應激水平，BBR治療糖尿病小鼠可以讓MDA蛋白表達顯著降低。另外，BBR可以使胰島中微小核糖核酸106（miR-106）上調，沉寂信息調節因子SIRT1/mRNA顯著降低，部分通過miR-106b/SIRT1通路減輕糖尿病小鼠的氧化應激并影響胰島功能[8]。隨著對誘導氧化應激機制認識的加深，鐵過載逐漸被發現是一個關鍵介質。鐵參與一些基本代謝過程并且可以導致ROS產生，鐵過載可以導致胰島氧化應激損傷，擾亂胰島素分泌，誘發高血糖；鐵過載還會通過鄰苯三酚反應產生大量ROS導致組織損傷和糖尿病發生，而BBR可以固定鐵代謝指數，改善鐵過載[9]

1.4抗炎作用炎癥因子對糖尿病血管及神經病變的發生、發展起重要作用，高血糖可以激活免疫細胞分泌TNF- α，從而引起神經脫髓鞘改變，刺激單核細胞和內皮細胞分泌炎性物質，進一步加重神經損傷。糖尿病周圍神經病變（diabeticperipheralneuropathy，DPN）患者血清TNF-α水平顯著高于無DPN患者和正常對照組，血清TNF-α的升高會使糖尿病患者發生DPN的風險增加2.59倍[10]。在一項關于BBR對糖尿病血管保護作用的研究中表明，BBR可以顯著抑制C反應蛋白（CRP）白細胞介素6（IL-6）和TNF-α的產生，并增加脂聯素水平，減輕炎癥反應。

1.5保護胰島細胞糖尿病多存在胰島素抵抗及β 細胞功能障礙，導致胰島素絕對或相對缺乏。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是一種胰島素促進激素，可增強葡萄糖依賴型胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌并延遲胃排空。此外，GLP-1還可以抑制胰島 β 細胞的功能障礙。而BBR可以發揮激活腸L細胞和胰島 α 細胞中的GLP-1/GLP-1R/PKA信號通路的作用，從而增強胰島 β 細胞功能[12]。

2BBK仕褲冰病開反征中的應用

2.1糖尿病腎病糖尿病腎臟病（diabetic kidneydisease，DKD）是糖尿病最常見也是最嚴重的微血管并發癥之一，是腎臟終末期腎病的主要病因，并且大約 40% 的2型糖尿病和 30% 的1型糖尿病患者會發生 DKD^[13] 。DKD是慢性高血糖所致腎損害，病理以腎小球基底膜增厚、細胞外基質形成增多、足突消失為特征性改變[14]。DKD作為糖尿病晚期腎臟損害的主要原因，目前還未發現能夠治療DKD的特效藥物，且DKD一旦發展至終末期便無法逆轉，所以延緩其并發癥進程是最重要的。在高糖環境下，足細胞線粒體融合導致ATP合成減少及細胞凋亡[15]加重腎臟損傷，BBR可以通過激活巨噬細胞內的腺苷酸活化蛋白激酶/轉錄共激活因子 Π_1∝ （AMPK/PGC- 1α ）信號通路調節線粒體能量代謝，抑制足細胞凋亡，維持足細胞骨架結構[]。另外，炎癥因子在DKD發生發展中起重要作用，持續低水平的炎癥是DKD 的標志[16]。BBR 還可以在鏈脲佐菌素（Streptozotocin，STZ）誘導的DKD大鼠全身和高葡萄糖誘導的腎臟皮層炎癥反應中，通過抑制Toll樣受體4/核因子 κB （TLR4/NF- σ_κB ）通路信號傳導來改善腎損傷和炎癥反應，抑制足細胞凋亡，延緩DKD的進展[17]。足突蛋白（Podocin）可與相關蛋白及去甲腎上腺素相互作用形成蛋白復合物，維持足細胞結構完整，BBR可以通過上調去甲腎上腺素和Podocin的表達，以維持屏障穩定，改善腎小球基底膜厚度，并減少蛋白尿[18]。BBR雖可以從多個機制改善、延緩DKD的進展，但國內臨床研究相對較少，其實際臨床效果及長期控制效果還需更多臨床試驗驗證，且目前機制多探討其對足細胞的保護作用，對DKD發展病變可累積的腎小球、腎小管、腎間質、腎血管研究相對欠缺，有待進一步研究。

2.2糖尿病視網膜病變糖尿病視網膜病變（dia-beticretinopa，DR）是糖尿病眼病中最常見的一種，DR分為非增殖性糖尿病視網膜病變和增殖性糖尿病視網膜病變，是長期高糖所致的微血管病變，也是導致工作年齡人群失明的首要原因[19]。DR的發生、發展與多種因素有關，其中最重要的危險因素是糖尿病患病時間的長短[20]。因此早期干預十分重要。DR發生發展離不開氧化代謝、炎癥因子及基因遺傳的參與[21]。高糖誘導的氧化代謝異常中，晚期糖基化終產物（AGEs）的形成和AGEs相關信號通路的激活是導致糖尿病患者發生視網膜病變的因素之一，BBR作為一種有效的AGE 抑制劑，可顯著降低糖尿病患者的視網膜病變。抑制視網膜內皮細胞中AGEs的形成及其相關的Toll樣受體4/信號轉導轉錄激活因子3/血管生長因子（TLR4/STAT3/VEGF）信號通路，從而治療 DR^[22] 。另外，陳佳[23]的研究表明高糖可以使人體內視網膜微血管內皮細胞發生鐵死亡，但BBR可以通過激活核因子紅細胞2相關因子2/血紅素氧合酶-1/谷胱甘肽過氧化物酶4（Nrf2/HO-1/GPX4）信號通路來抑制這個過程。另外，最新研究表明，BBR對DR的免疫調節也有作用。DR的發生與淋巴細胞亞群Th17細胞的免疫反應密切相關，阻斷 Th17細胞的白介素17A（IL-17A）通路可顯著降低玻璃體IL-17A水平，減輕DR引起的視網膜損傷，BBR可以通過直接抑制Th17細胞轉錄因子維A酸相關孤兒受體（ RORγ_t ）的分泌，促進調節性T細胞（Treg細胞）轉錄因子叉頭框蛋白P3（Foxp3）的分泌來抑制Th17細胞的分化，促進Treg細胞的分化，使得Th17/Treg細胞比值降低，從而對DR 起到改善作用[24]。DR發病機制復雜，盡管得知BBR可以從抗氧化、抑制內皮細胞鐵死亡、抑制AGEs形成、調節免疫因子等方式改善DR，為臨床研究提供了一定基礎，但臨床研究過少，藥物劑量等問題均有待解決，距離BBR真正用于臨床還有很多工作要做。

2.3糖尿病足潰瘍糖尿病足潰瘍（diabeticfootulcer，DFU）是指因DPN所致的下肢遠端感覺及運動神經異常，以感覺為主，常有踝關節以遠的皮膚及其深層組織破壞，常合并有感染和（或）下肢不同程度的動脈閉塞癥[25]。DFU 患者年病死率高達 11% ，截肢率高達 22%^[26] 。DFU 患者的治療重在預防。通常DFU患者會合并其他糖尿病并發癥，日本學者TOMITA等指出[27]，糖尿病性神經病變、血管病、視力降低、白蛋白和血清肌酐水平升高均為DFU的危險因素，并且其研究還證明DR和白蛋白尿的存在顯著增加了DFU發生的風險。BBR對糖尿病的其他并發癥均有改善作用，也可以減少DFU的危險因素，在一定程度上能預防DFU的發生。另外，在胡晶晶[28]的研究中，設計了一種具有ROS 清除作用，含有BBR成分的水凝膠復合體系（BR@Zn-BTB/Gel）外用敷料，對創面已經形成的DFU患者，能在

ROS的作用下釋放金屬有機骨架，發揮抗菌、抑制炎癥、清除ROS、緩釋鋅陽離子和BBR的作用，并且抑制角質細胞基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）的過度表達，從而達到促進DFU小鼠創面愈合的效果。而在功能性傷口敷料中加入BBR不僅不會損害敷料的物理特性，還能提高生物活性[29]。盡管BBR用于DFU創面的效果顯而易見，但其作用機制尚不清楚，同時，BBR用于治療DFU病變方式單一，多為外用，且多在病變發生后治療，對于該病預防方面是否有效尚無研究。

2.4糖尿病心血管病變糖尿病心血管疾病是糖尿病的主要死因，可能有 80% 的糖尿病患者因大血管并發癥死亡[30]，而2型糖尿病又是發生心、腦、腎等大血管病變的獨立危險因素[31]。糖尿病患者的動脈粥樣硬化性心血管疾病（atheroscleroticcardio-vasculardisease，ASCVD）主要為晚期動脈粥樣硬化，表現為冠心病、缺血性腦卒中、外周動脈疾病和心力衰竭[32]。在缺血性腦卒中發展過程中，缺血性神經元損傷通常是由自噬/溶酶體功能障礙所導致的，并且這種功能障礙可以通過增強轉錄因子EB（TFEB）核易位來恢復，BBR可以通過增加半暗帶神經元和氧-葡萄糖剝奪后小鼠海馬神經元細胞系（HT22細胞）的核表達來促進核易位，進而啟動自噬并改善溶酶體功能，以此減輕神經元損傷[33]。而BBR發揮對糖尿病心血管病變的保護作用不光在于保護卒中時的神經元。蘆琨等[34的研究表明，在STZ誘導的糖尿病大鼠模型中，與模型對照組比較，使用中、大劑量的BBR組可使大鼠的內皮素（ET）降低、一氧化氮水平升高，后者作為一種只有幾秒壽命的化學高度反應性化合物，可自由擴散穿過細胞膜，促進可溶性鳥苷酸環化酶（sGC）的激活、環磷酸鳥苷（cGMP）的合成以及蛋白激酶G（PKG）的激活，從而發揮血管舒張、防止血管平滑肌細胞增殖以及心肌細胞功能調節等生物的心血管保護作用[35]。因此，它的升高可以保護心血管。血管內皮細胞損傷是糖尿病心血管病變的主要病理改變。內皮損傷時，ET會升高，ET-1作為最有效的血管收縮劑，會導致血管收縮、血管和心臟肥大、炎癥以及加速心血管疾病的發生和進展[36]。蘆琨等[34]的研究中還指出，BBR可以通過抑制與動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）發生發展密切相關的細胞間黏附分子-1和血管內皮細胞黏附分子-1來發揮防治AS作用。BBR治療腦卒中主要集中在探究其保護神經作用、抑制炎癥因子等BBR本身作用機制上，對于是否有特殊作用機制尚未有研究報道，對心血管疾病治療上多為基礎研究，探討機制較多，BBR真正應用于臨床中該如何選擇劑量、療程以及適用時間等研究開展較少。

2.5糖尿病神經病變糖尿病神經病變是由于不同的病理生理機制導致的一組多樣化表現的臨床綜合征，是最常見的糖尿病慢性并發癥之一，常見的病變類型為遠端對稱性多發性神經病變（distal sym-metricpolyneuropathy，DSPN）和自主神經病變，其中DSPN也被某些學者稱為DPN，是最常見的類型，約占3/4。臨床上DPN多表現為感覺異常、麻木及疼痛。盡管有眾多研究報道BBR可以通過抗氧化，降低血糖、血脂，抑制炎癥反應等機制發揮保護神經作用，但對于BBR治療DPN的研究多集中于改善糖尿病神經病變所致疼痛。2013年KIM的研究中[37]，評估了BBR 對糖尿病神經痛大鼠模型的機械性和冷異常性疼痛的鎮痛作用，表明BBR可能通過其抗氧化、抗炎、抗抑郁作用減輕STZ誘導的糖尿病大鼠的寒冷和機械性異常性疼痛。而ZAN 等人[38的研究驗證了BBR可以減輕糖尿病疼痛的假設，其研究表明，DPN疼痛發展過程中，TNF- σ?α∝ 起著關鍵作用，蛋白激酶C（PKC）似乎是TNF- σ?α∝ 激活的炎癥和細胞凋亡的必要共同介質，尤其是PKCε通過上調辣椒素受體（TRPV1）在DPN 神經痛中起重要作用，BBR可提高糖尿病疼痛動物的機械痛覺閾值，抑制炎癥過程，阻斷PKC通路來抑制TRPV1激活，從而部分減輕放射性疼痛。有研究表明，BBR聯合維生素E可以通過降低 NF-κB ，抑制炎癥反應來緩解DPN神經痛[39]。近年認為，DPN與腸道菌群也有聯系，腸道中的丁酸鹽可以與G蛋白偶聯結合受體結合誘導神經遞質GLP-1的釋放[40]，調節血糖。BBR的干預可以在腸道中增加產生丁酸鹽，以減弱神經膠質細胞相關的神經炎癥[41]。BBR在DPN中的研究較局限，目前多為研究BBR在DPN治療中的鎮痛作用，但對于改善DPN患者感覺異常的研究較少，未來可以尋找BBR在DPN中是否有獨特靶點，可以改善其感覺異常，延緩DPN進展。

3 小結與展望

糖尿病的治療基本以藥物及胰島素治療為主，也有新藥研發，如鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑、GLP-1受體激動劑、司美格魯肽、干細胞等。但新藥價格昂貴，推廣慢，不良反應多，對于我國人口基數大、患者情況復雜的現狀來說遠遠不夠。因此，迫切需要尋找一種副作用小、價格低廉的藥物來為糖尿病治療帶來新的希望。BBR作為一種生物活性多的天然有機化合物，其臨床應用副作用低，價格低廉，可以有效降低血糖，是治療糖尿病新的方向。BBR在治療糖尿病中，多以輔助藥物形式出現。董棟的研究表明，BBR與二甲雙胍聯合使用效果優于單獨使用二甲雙胍，對于肥胖患者來說，它可以降低血脂水平，減少皮下及內臟脂肪堆積，減輕體重，升高腸源性GLP-1水平，增加對胰島素的敏感[42]。另外，對于初發糖尿病患者，BBR聯合二甲雙胍可以減少藥物不良反應[43]。近年來，BBR的神經保護逐漸被開發，其保護神經機制較多。有研究認為，BBR可以顯著下調巨噬細胞中核苷酸結合寡聚結構域樣受體家族Pyrin域蛋白（NLRP3）炎癥小體及其相關分子的表達，從而減輕NLRP3炎癥小體和促炎巨噬細胞M1的極化，加速周圍細胞再生44。還可以通過抗氧化、抑制凋亡途徑、促進自噬過程以及調節細胞色素P450（CYP450）酶活性、神經遞質水平和腸道微生物群組成。同時參與多種信號通路，包括磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）NF- σ_κB 、AMPK、環磷腺苷效應元件結合蛋白（CREB）、Nrf2和MAPK通路，實現其神經保護作用45，未來可進一步探究其機制。BBR在治療糖尿病，延緩改善其并發癥方面具有良好的應用前景，其機制主要涉及抗氧化、抑制炎癥因子、調節免疫因子、降糖降脂等，但BBR分子生物靶點不突出限制了其臨床藥物的研發。目前BBR研究多停留在分子機制、動物試驗階段，建議研究者可進行更多BBR輔助治療糖尿病及其相關并發癥的臨床試驗，并在臨床研究中進一步評估其安全性和有效性。此外，BBR藥代動力學顯示其腸道吸收較差，口服生物利用度較低[46]。盡管現已有研究證明羥基化、硝化或氯化可以提高BBR的抗氧化和抗菌能力[47]，但真正用于臨床的BBR制劑仍過于單一，這也限制了BBR在臨床治療糖尿病及其并發癥中的推廣。因此，未來還需要進一步研究制備不同類型的BBR制劑并且推廣到臨床。

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（收稿日期：2024-09-23 修回日期：2024-12-18）

（編輯：潘明志）