CAR-T:一節承載著希望的車廂

每年5月10日，Emily都會上傳自己的照片，宣告自己又成功跨過了一年。19年前，一位4歲的美國女孩確診了神經母細胞瘤。隨著腫瘤不斷進展，萬般無奈之下，她的父母接受了一項名為CAR-T療法的早期臨床試驗。如今，這位女孩已經長大成人，結婚生子。多年來，她沒有接受過任何抗癌治療，體內也檢測不到任何腫瘤跡象。她堅持公開病情的舉動，給無數癌癥患者帶來了希望。

一、CAR-T是什么

確切來講，CAR-T（嵌合抗原受體T細胞）是一種細胞療法，而不是一種藥物。治療腫瘤的傳統手段有手術、放療、化療，這些方法在殺傷腫瘤細胞的同時，也會不可避免地傷害自身正常細胞；而CAR-T療法可以精準地攻擊腫瘤細胞，利用患者自身的免疫細胞靶向清除腫瘤細胞。

T細胞也叫T淋巴細胞，是免疫系統中極其重要的一類細胞。它起源于骨髓中的造血干細胞，而后遷移到胸腺內，在胸腺激素作用下分化、成熟。成熟后的T淋巴細胞通過淋巴循環和血液循環分布到全身的免疫器官和組織中，然后發揮免疫功能。

CAR-T療法通過基因工程（腫瘤嵌合抗原受體）改造患者的T細胞，使其能夠特異性識別并殺死腫瘤細胞。就好比一輛搭載著士兵的戰斗車，精確無誤地駛向敵方陣營。

二、CAR-T療法的優勢

1.高特異性和低毒性

與傳統的抗腫瘤方法相比，CAR-T療法具有更高的特異性和更強的殺傷力。這是因為CAR-T能夠通過其嵌合抗原受體（CAR）直接識別腫瘤細胞表面的特定抗原，從而實現對腫瘤細胞的精準打擊。

與此同時，CAR-T療法相較于化療和放療等傳統癌癥治療方法，能使相關毒性顯著降低。這是因為CAR-T療法主要針對腫瘤細胞，對正常細胞的影響較小。

2.長期療效

CAR-T療法不僅在短期內發揮治療作用，還能在患者體內形成記憶T細胞。這些記憶細胞能夠在腫瘤復發時迅速被激活，再次殺傷腫瘤細胞，提供長期的免疫保護。

3.強大的治療效果

CAR-T療法在治療血液系統腫瘤（如急性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤等）中表現出了極高的緩解率。例如，在復發或難治性急性淋巴細胞白血病兒童患者中，CAR-T療法的完全緩解率可達 80% 以上。

三、CAR-T療法的過程

CAR-T療法的過程主要分為四步：

? 從患者體內提取T細胞。

? T細胞經過基因工程改造，表達CAR受體。

? 改造后的CAR-T在體外擴增。

? 將擴增后的CAR-T回輸到患者體內。

截至2024年12月，全球已有超過10種CAR-T療法獲批上市，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了其中6種療法。目前，主要針對以下適應證：彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、B細胞急性淋巴細胞性白血病（B-ALL）、多發性骨髓瘤（MM）。同時，CAR-T療法在自身免疫性疾病、心臟疾病、感染性疾病方面也顯示出了潛力。

四、CAR-T療法的護理

1.治療前評估

患者在接受CAR-T治療前需要全面評估身體狀況，檢查肝腎和心臟功能，確保能夠承受治療帶來的潛在不良反應。同時，進行嚴格的病毒感染篩查，尤其是呼吸道病毒檢測，以排除可能增加治療風險的感染因素。

2.治療中監測與患者防護

治療過程中，醫護人員要密切監測患者的生命體征，如體溫、呼吸、心率、血壓等，及時發現并處理可能出現的并發癥。同時，CAR-T治療可能導致免疫系統抑制，增加感染風險。患者需注意個人衛生，保持手衛生，佩戴口罩，避免前往人員密集場所，減少感染的概率。

五、CAR-T療法的局限性

CAR-T療法是一種新興的、潛力無限的精準細胞免疫治療技術，為癌癥患者帶來了一道曙光。在臨床試驗中，它展現了靶向性、殺傷性和持久性。然而，它也有一定的局限性。

1.價格昂貴

我國目前已有6款CAR-T產品上市，價格幾乎均在百萬以上，且多數需自費或參與臨床試驗。

2.制備時間長

自體CAR-T療法需要現取、現制備，對于病情危急的患者，一個月的時間太過漫長。而且，對于經過化療的患者，他們體內往往難以產生足夠數量和高質量的可擴增T細胞，增加了治療失敗的風險。

3.對實體腫瘤效果不佳

腫瘤異質性、T細胞浸潤能力、腫瘤微環境的復雜性是影響CAR-T療效的主要因素。實體腫瘤的抗原鑒別困難，擴散性有限，以及腫瘤微環境的免疫抑制，這些都會導致治療效果不佳。

4.不良反應不容忽視

神經系統毒性反應、細胞因子釋放綜合征、巨噬細胞活化綜合征、噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥等CAR-T輸注相關的直接不良反應，以及靶抗原丟失或下調導致的疾病復發，在一定程度上限制了CAR-T療法的應用。

5.治療限制

盡管CAR-T療法在治療血液腫瘤方面取得了顯著效果，但長期隨訪研究表明，只有 50% 的患者能在三年后保持完全緩解。

六、前景與展望

雖然CAR-T療法面臨著諸多挑戰，但是，隨著腫瘤免疫學研究的深入和基因工程技術的發展，研究者正在嘗試新方法來提升CAR-T療法的療效和普適性。

CAR-T產品制造工藝復雜，難以及時應用且治療成本高昂。針對以上這些挑戰，探索通用型CAR-T或現貨型細胞療法已成為免疫治療領域的焦點。它的優勢在于：T細胞不是取自患者，而是從健康志愿者的外周血提取，或者由干細胞誘導分化出功能性T細胞。這些T細胞經過基因編輯或非基因編輯改造后，能擴增用于多位患者，實現了批量生產。同時，大幅縮短了制備時間，患者就診后能及時輸注“現貨”。此項技術的難點是免疫排斥相關問題。基因編輯技術能對靶基因進行定點改造，比如敲除、敲入特定DNA片段，改變基因表達。2024年，上海長征醫院風濕免疫科主任醫師徐滬濟團隊完成了世界首個用供體CAR-T療法成功治療重癥自身免疫病的臨床試驗，成果發表在Cell雜志上。

除此之外，研究人員還在探索多種策略，包括：用納米技術輸送靶向藥物，提高CAR-T的靶向性和殺傷能力；與化療藥物聯合治療，協同增強抗腫瘤效果，通過不同機制全面靶向腫瘤，提高患者生存率；研制雙靶點CAR-T（同時攻擊兩個癌蛋白），防止腫瘤“抗原逃逸”，適合治療具有高度異質性的實體腫瘤；直接將CAR-T注射到腫瘤部位，減少全身不良反應；體內編輯CAR-T療法，即利用遞送載體技術精確地將編碼CAR的基因片段輸送到T細胞中，實現患者體內直接將T細胞轉化為CAR-T。

CAR-T療法代表了癌癥治療領域的一次重大突破，盡管存在許多挑戰，但其在提高患者生存率和生活質量方面的潛力巨大。