基于血細胞參數形成的新型比值在慢性阻塞性肺疾病中的研究價值

ResearchValueofNovelRatiosBasedonBloodCellParameters in Chronic Obstructive Pulmonary Disease

FENGYuqiangl，LIWen2

（1.The First Clinical Medical Collgeof Guangdong Medical University，Zhanjiang 5240o0，Guangdong，China； 2.Departmentof Respiratoryand Critical Care Medicine，Afiliated Hospital of Guangdong Medical University， Zhanjiang 5240oo，Guangdong，China）

Abstract：Choructieuosseissescteyprsstetspatoyptosdrtalleble limitation.ThewidelyacceptedmechanismofCOPDisteimbalanceofimunityandtheypothesisofinflammationDyamiconitoringof infmationmarkesndangsinmunefucionplayanmprtantoleindinicaltreatentumeroussuiesavonfdtat noveliomarkersdriedfrobloodcellountparameersplnreplaceableyoleievauatingthvertndprogosisfaints ThisarticlevitoelatoseettifodcelloutduOdtoisf hospitalization，inorder toprovide more targeted strategies for thetreatment and interventionof COPD.

KeyWords：Chronic obstructive pulmonary disease；Blood cell parameters；Biomarkers

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pul-monarydisease，COPD）是全世界死亡和殘疾的主要原因之一。盡管COPD臨床表現具有多樣性，但其典型特征主要包括持續性氣流阻塞和呼吸道癥狀。COPD作為一種可預防、可控和可治療的慢性氣道炎癥性疾病，但其發病機制尚未完全清楚。目前，廣泛認可的COPD發病機制是免疫失衡和炎癥假說。全身炎癥狀態在COPD中的作用至關重要，因為患者通常伴隨著全身炎癥反應。這種炎癥狀態不僅影響肺部組織，還會影響全身各器官系統。與此同時，免疫功能紊亂與COPD的病情密切相關。COPD患者的免疫系統常常處于一個失衡狀態，包括炎癥介質的異常釋放、免疫細胞的功能異常等。這種免疫功能紊亂不僅影響疾病的發展進程，還影響著治療效果和預后。因此，動態監測炎癥指標及免疫功能的變化對指導臨床治療有著重要意義。近年來許多研究開發出評估COPD嚴重程度及預測預后的新型生物標志物，以便能夠更好地指導治療和分層管理住院風險。在尋找新的生物標志物來評估COPD患者的疾病嚴重程度和預后方面，尤其是全血細胞計數參數引起臨床越來越多的關注2。其中，以中性粒細胞與淋巴細胞比率（neutrophil-to-lymphocyteratio，NLR）、血小板與淋巴細胞比率（platelet-to-lymphocyteratio，PLR）紅細胞指數（redbloodcell indexes，RCI）、淋巴細胞與單核細胞比率（lymphocyte-to-monocyteratio，LMR）、單核細胞與淋巴細胞比率（monocyte-to-lymphocyteratio，MLR）以及血小板計數乘以中性粒細胞計數除以淋巴細胞計數（SII）等以血細胞參數衍生出來的比值被提出作為潛在的生物標志物。這些生物標志物與COPD患者住院發生不良預后，如有創通氣需求、無創機械通氣失敗、入住重癥監護病房、肺動脈高壓、住院時間延長和全因死亡率等密切相關。本文對NLR、PLR、MLR、LMR、SII、RCI及新型指標在COPD之間的聯合評估作用作一綜述。

1 NLR

近年來，越來越多的研究關注基于血液檢查的新型生物指標NLR與COPD急性加重和住院不良預后的關系。COPD是一種以慢性氣道炎癥為特征的疾病，中性粒細胞和淋巴細胞在炎癥反應中發揮重要作用。中性粒細胞的活化和聚集是COPD炎癥反應的重要環節，中性粒細胞升高與COPD疾病的進展相關。而淋巴細胞代表機體的抗感染狀態，其水平降低會增加機體感染的風險。因此，中性粒細胞與淋巴細胞的比值可以反映炎癥感染的平衡狀態。多項研究證明[4，NLR作為一種新型生物指標在預測COPD急性加重和住院不良預后的能力優于傳統炎癥指標。有研究發現，健康成年非老年人的正常NLR值范圍在0.78＼～3.53，這有助于臨床研究人員尋找NLR的臨界值，對診斷COPD及預測急性加重提供了可參考范圍。一項研究將NLR截止值設定為2.7，其可預測COPD的嚴重程度和未來惡化情況。XiongW等研究發現，中性粒細胞和淋巴細胞與死亡率獨立相關，但NLR與死亡率相關性更高；另外，該研究還發現NLR臨界值大于3.3是預測COPD死亡率的獨立因子。以上研究提出預測COPD患者住院死亡的NLR臨界值正好處于報道的健康成年人正常NLR值范圍內[，還有其他研究[8-1探討了NLR與COPD住院死亡率的相關性，確定了NLR在預測死亡率方面的臨界值范圍在4.1＼～6.9。然而，EraslanDoganayG等[12]研究發現，NLR對于預測死亡率的臨界值為21.71，這可能與其研究對象是重癥醫護室中的COPD患者有關。此外，還有其他研究發現 [6，1，13.I4]，NLR與除死亡外的COPD急性加重住院多種不良預后（如ICU人院、有創通氣或住院時間延長、發生心力衰竭、肺動脈高壓）存在明顯相關性。綜合而言，NLR綜合反映了炎癥和抗炎狀態之間的平衡。這些研究結果強調了NLR作為一種新型生物指標在預測COPD急性加重和住院不良預后方面為臨床診治提供了新方向。需要指出的是，以上研究結果僅為某些研究觀察到的關聯性，NLR的臨界值范圍在不同的研究中有所差異，所以臨界值的確定還需要更多的研究來驗證，并更好地理解NLR與COPD預后的關系。

2 PLR

血小板計數是機體系統性炎癥反應的重要指標之一。血小板計數升高可以反映機體潛在的炎癥，活化的血小板釋放炎癥趨化因子并招募炎癥細胞形成血小板-單核細胞聚集體，而穩定期COPD患者的血液循環血小板單核細胞聚集體顯著增加，故血小板起到反映機體炎癥反應的重要作用[15。有研究發現[，肺可能是終末血小板產生的重要器官，表示血小板介質可能在COPD發生和進展中的潛在作用。在COPD的研究中，血小板計數與COPD的發展和嚴重程度密切相關。有研究表明，血小板可以通過促進肺彈性蛋白的分解、血小板活化和血小板聚集體的形成，以及調節缺氧信號通路來促進COPD的發展。另有研究發現，PLR與穩定期COPD患者的總加重率、慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acuteex-acerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）狀態下的疾病嚴重程度，以及是否需要機械通氣的COPD患者等均有相關性。然而，在預測COPD合并心力衰竭存活和AECOPD患者院內死亡率方面，PLR的預測能力并不顯著，需要進一步的研究來探索血小板在COPD中的預測能力和診斷價值。

近年來臨床前和臨床研究對血小板在COPD中的作用進行了深入研究。研究發現[8，PLR可以作為評估COPD穩定期持續炎癥和急性加重期的嚴重程度的指標，較高的PLR與較高的疾病嚴重程度相關。且該研究證明了AECOPD狀態下的PLR與短期死亡率和生存率有關，當PLR值 ？ 2 3 5 時，與 9 0 d 死亡率顯著相關。LiuX等研究發現，PLR水平與1年內COPD穩定期患者的總加重率呈顯著正相關，PLR的預測能力超過其他比率指標。ZinelluA等[20]研究發現，在需要機械通氣的COPD患者中，PLR水平較高。另外一項研究報告稱21，在COPD患者并發肺動脈高壓的情況下，PLR顯著高于AECOPD對照組。因此，PLR可以用于預測AECOPD患者是否存在肺動脈高壓的風險。

總的來說，血小板在COPD中的作用仍然需要進一步的研究來明確其預測能力和診斷價值。不同的研究結果可能受到樣本大小、研究設計和方法等因素的影響，因此需要更多的研究來進一步驗證這些發現。

3MLR與LMR

MLR和LMR是兩個重要的生物標志物，都是將單核細胞與淋巴細胞進行比較，常用于評估免疫系統的狀況。MLR通過將單核細胞數量除以淋巴細胞數量計算得出，而單核細胞是免疫系統中負責吞噬細菌和病毒的重要細胞。相反，LMR則是將淋巴細胞數量除以單核細胞數量來計算，反映了免疫系統中另一主要類型淋巴細胞的狀況，包括其在增強免疫應答中的重要作用。這兩個比值在臨床上被用于評估炎癥性疾病、感染和腫瘤等疾病的病情嚴重程度和預后，以及監測治療的效果。研究表明[22]，高的MLR和低的LMR與許多癌癥類型的不良預后相關，包括胃癌、肺癌、乳腺癌等。此外，MLR和LMR也被用于研究心血管疾病。研究發現[23.24]，高MLR和低LMR與冠心病、心肌梗塞和心力衰竭等心血管事件的風險增加相關。具體來說，高的MLR和低的LMR一般與炎癥反應和不良預后相關，而低的MLR和高的LMR可能表示較好的免疫狀態和良好的預后。兩者從理論上來說對預測COPD患者效用一致，但是MLR和LMR在不同的研究中預測COPD的預后和患者結局方面的作用存在差異。LuoZ等8研究表明，LMR可能在預測COPD住院死亡方面沒有顯著的預后意義。DukicV等[2通過研究穩定期與AECOPD的單核細胞與淋巴細胞比率，得出了MLR在兩者之間存在統計學差異，可用于預測AECOPD和住院治療的需要。此外EraslanDoganayG等[2研究發現，MLR可以在重癥監護COPD患者中作為預后指標，與住院時間、機械通氣時間、ICU住院時間和死亡率相關。此外，還有研究發現MLR的增加與COPD 患者肺源性心臟病的風險增加有關，如Long J等2研究中發現COPD 患者MLR每增加一個單位，發生肺源性心臟病的風險增加2.054倍，能更好地預測COPD患者肺源性心臟病的發生。這些研究結果并不完全一致，可能受到研究樣本的不同、研究設計的差異、研究方法的不同等因素的影響。需要注意的是，MLR和LMR在臨床研究中多與其他的臨床指標結合進行綜合評估。

4 Sll

SII是一種新穎而穩定的評估全身炎癥程度的指標，其計算方法是血小板計數乘以中性粒細胞計數再除以淋巴細胞計數，反映炎癥和免疫系統在機體內的相互作用，最初被用于癌癥患者的預后評估27，但隨后也在其他領域得到應用，例如感染性疾病和自身免疫性疾病28等。SakuraiK等[2研究表明，較高的SII水平與COPD患病率增加相關，全因死亡風險也隨之升高。 X uY 等[30報道了SII作為一種新型炎癥生物標志物，可用于預測40歲及以上成年人患有COPD的風險。此外，SII與COPD風險增加之間存在非線性關聯。BenzE等3報道了在患有COPD人群中較高SII水平的中老年人死亡風險獨立增加；且在預測COPD患病率方面，SI 略優于 和PLR（ 。高SII值意味著全身免疫炎癥反應增強，進而導致肺功能下降、急性加重和并發癥的發生風險增加。因此，監測和評估SII值在COPD的管理和治療中具有一定的臨床意義，可以幫助醫生判斷患者的病情，并指導相應的治療策略。然而，具體的SII與COPD之間的關系還需要更多的研究來進一步驗證和確認。

5 RCI

RCI是一種新型生物標志物，反映了當血液中慢性缺氧時氧供不足時，紅細胞和血紅蛋白代償性增加以此彌補呼吸功能的不足，其可以作為一種簡單有效的工具來評估呼吸功能。有研究表明[32，，RCI在呼吸功能正常范圍的閾值為2.3。隨著RCI增加，肺功能會獨立惡化。HuangY等[33研究表明，與NLR和PLR相比，RCI作為一種新型指標，顯示出比NLR和PLR更高的預測值，截斷值為1.75，曲線下面積為0.729（ P=0 . 0 0 1 0；多變量邏輯回歸分析證明，RCI是COPD患者肺功能的獨立因素[優勢比$＼left（ ＼begin{array} { r } { ＼left（ O R ＼right） = 4 . 2 7 ， 9 5 ＼% C I ： 1 . 5 7 ＼sim 1 1 . 6 3 ， P = 0 . 0 0 4 } ＼right] ＼end{array}$ ，因此其可以更好地評估COPD的肺功能和嚴重程度。ShiY等[34在多變量Logistic回歸模型中顯示，RCI與醫院死亡率呈正相關，RCI每增加一個單位與COPD醫院死亡率增加 3 % 相關（ O R=1 . 0 3 ， 9 5 % C I：1 . 0 1-1 . 0 6 ） 。YuanFZ等3報道稱，在入住ICU的COPD患者中，較高的RCI值與較高的住院死亡率風險相關，且RCI和不良住院結果之間呈非線性關系，拐點為3.2，當RCI大于3.2時，RCI每增加一個單位，不良住院結果的發生率增加 3 0 % ；在拐點的左側和右側，比值比和置信區間分別為0.8（0.7＼～1.0）和1.3（1.2＼～1.4）。綜上所述，RCI作為一種新型生物標志物，可被認為是評估呼吸功能的簡單有效工具，并且與COPD患者的肺功能惡化、醫院死亡率和不良住院結果相關。

6新型指標在COPD中的聯合評估作用

YaoC等研究指出，單獨使用NLR可以預測住院死亡率，其最佳截斷值為6.24，AUC為0.803，敏感性為 8 1 . 0 8 % ，特異性為 6 9 . 1 7 % ，而將NLR與PLR組合使用可獲得最佳的預測準確性，AUC為0 . 8 0 0 。El-GazzarAG等3研究證明，NLR和PLR在穩定期COPD患者中增加，在加重期進一步增加，聯合使用可更好預測COPD住院死亡率。RahimiradS等研究指出，NLR升高是AECOPD住院死亡率的獨立預后生物標志物，具有最高的敏感性和特異性及最大的AUC，但LMR和PLR未能顯示預后意義。同時，EmamiArdestaniM等[研究也否定了NLR與PLR聯合能更好的預測COPD住院死亡率這觀點，在其研究中NLR對AECOPD患者院內死亡率的預測具有重要的診斷價值，其截斷值為6.90，敏感性為6 0 . 8 7 % ，特異性為 7 3 . 2 9 % （ Plt;0 . 0 5 ） ；但關于AE-COPD患者院內死亡率預后的診斷價值，PLR對AECOPD患者院內死亡率預后的診斷價值并不顯著（ P=0 . 1 8 ） 。ZuoH等研究發現，繼發于COPD的PH患者NLR、PLR和SII顯著高于AECOPD對照組，可用于預測AECOPD患者的PH值，且NLR已被證明在辨別能力上優于PLR和 。

7總結

COPD的急性加重是導致COPD患者住院和死亡的主要原因之一。為了減少這種風險，除了確定更好的AECOPD預防策略，還需要關注發現新的疾病嚴重程度生物標志物，以增強對患者的積極治療和支持治療的住院風險分層管理。本文回顧了近年來有關這些生物標志物與多個不良結局（包括有創通氣需求、無創機械通氣失敗、入住重癥監護病房、肺動脈高壓、住院時間和全因死亡率）之間的關聯，這些比值的發現有助于鑒別COPD重癥病程和高死亡風險的患者，并且可以更好地指導診斷和治療決策。總的來說，全血細胞計數參數可以成為新的生物標志物，包括NLR、PLR、RCI、LMR、MLR、SII等，然而仍需要進一步研究來驗證這些生物標志物在不同臨床情況下的準確性和可靠性。確定與炎癥相關的生物標志物將有助于優化COPD患者的治療，并提供個體化的管理措施。研究血液炎癥指標在COPD中的應用時，存在著一些挑戰和限制。事實上，確定炎癥指標的截斷值以用于預測AECOPD和預后是一個復雜的問題，針對COPD中的炎癥指標進行研究時，研究人員需要考慮到研究背景的不同以及研究設計的限制。不同的研究背景可能涉及不同的人群、疾病階段和臨床背景，這可能會導致研究結果的差異性。同時，研究設計的限制，如回顧性研究或單中心研究，可能限制了結果的準確性，因此需要謹慎解釋結果。因此，研究人員需要更加全面、系統地考慮這些影響因素，以確保評估炎癥指標的準確性和可靠性。此外，聯合多項炎癥指標可能有助于提高診斷的準確性，但是對于聯合指標的選擇和應用價值還需要進一步的研究和驗證，以及確定最具預測價值的組合。未來，針對COPD不同階段和不同狀態的患者開展大規模的前瞻性、多中心性研究是非常必要的。這樣的研究可以更好地評估血液炎癥指標在COPD的應用效果，為臨床決策提供更加可靠的依據，從而更好地指導COPD患者的治療和管理實踐。

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收稿日期：2024-02-23；修回日期：2024-03-18編輯/杜帆