主動脈夾層的性別差異研究進(jìn)展

Gender Differencesin AorticDissection

Aliya ·Aizitiaili， WANG Qi，MA Xiang （Heart Center，The First Affliated Hospitalof Xinjiang Medical University，Urumqi 830o54，Xinjiang，China）

【Abstract】Aorticdissection（AD）isatypicalgender-relatedaorticdisease.Understandinggenderdiferencesindiseasesasa necesaryandasicsteptoachieveprecisiomdicinewillhelppatintsakeoreaccratediagosisndtreamentdecisios.eisil alackofcomprehensiveuderstandingofgenderdiferencesinAD.ThisaticlereviewsthegenderdiferencesinADintermsof epidemiology，risk factors and the effcts of estrogens onAD，providing evidence for the precision medicine of AD.

【Keywords】Aortic dissection；Gender difference；Epidemiology；Risk factor；Estrogen

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，性別差異作為影響心血管疾?。╟ardiovasculardisease，CVD）發(fā)生發(fā)展的重要因素，正逐漸被廣泛認(rèn)知[1]。作為災(zāi)難性的CVD，主動脈夾層（aorticdissection，AD）在流行病學(xué)、危險因素等方面表現(xiàn)出典型的性別差異[2]。然而，雌激素水平被認(rèn)為是產(chǎn)生這種差異的重要因素[3]。鑒于此，本文擬從AD的流行病學(xué)、危險因素和雌激素對AD的影響等方面綜述AD的性別差異。

1AD流行病學(xué)的性別差異

AD起病急，死亡率高。由于院前死亡率和世界各地不同的尸檢率，AD的報告發(fā)病率差異很大[4]根據(jù)現(xiàn)有流行病學(xué)研究統(tǒng)計，AD總體發(fā)病率為（2.53＼～17.60）/10 萬[5]。在北歐，Melvinsdottir 等[6]根據(jù)1992—2013年在冰島中心醫(yī)院出院登記、尸檢記錄和死因登記的數(shù)據(jù)報告了A型和B型AD的發(fā)生率為2.53/10萬。在亞洲，來自中國的健康保險研究數(shù)據(jù)表明AD估計發(fā)病率為 2.8/10 萬[7]。盡管如此，AD患者性別比例在全球呈現(xiàn)總體類似的趨勢，即男性比例普遍高于女性（見圖1）。澳大利亞AD 患者中男性占比為 ，加拿大和美國為 國際急性主動脈夾層注冊機構(gòu)（InternationalRegistryof Acute Aortic Dissection，IRAD）研究為 ，在中國患者群體中這一比例可達(dá) 。女性AD 的發(fā)病率較低被認(rèn)為是雌激素減少血管炎癥從而提供血管保護(hù)作用導(dǎo)致[13]，而這種自然保護(hù)作用在更年期會逐漸消失。

IRAD數(shù)據(jù)報告表明，60歲左右為AD發(fā)病高峰期[14]，女性AD平均發(fā)病年齡較男性晚7年[15]，女性因癥狀和體征不典型，診斷往往會被延遲。然而，Liu等[16]一項基于中國人群的研究顯示，在患有AD 的人群中 76.1% 為男性[平均年齡（ 51.4±11.8 歲]，并且年齡沒有顯著的性別差異。在臨床表現(xiàn)方面，診斷AD的男性更容易合并卒中、內(nèi)臟及腎臟灌注不良[17]，而女性常合并高血壓和慢性阻塞性肺疾病[18]。在入院患者總死亡率中，女性死亡率較男性高[19]；在接受急性手術(shù)治療的患者30d死亡率中，女性比例較高，接受AD手術(shù)的女性結(jié)局比男性差[20]。在接受外科手術(shù)治療的男性中，常以更換主動脈根部的David手術(shù)為特征，并且術(shù)中體外循環(huán)和主動脈夾閉時間更長。但目前仍缺乏AD在血液標(biāo)志物、心電圖及其他影像學(xué)方面性別差異的相關(guān)研究。因此，需進(jìn)行大規(guī)模、多中心研究，以提供更可靠的證據(jù)。新的證據(jù)將有助于改善男性和女性AD的診斷、治療和結(jié)局。

2AD危險因素的性別差異

高血壓與主動脈壁應(yīng)力相關(guān)，是AD的重要危險因素。有研究[2I-22]報道，在發(fā)生AD的患者中，高血壓患病率為 67.3%～76.6% 。據(jù)統(tǒng)計，中國高血壓人群中男性和女性的患病率分別為 24.5% 和 ：AHA2017年更新的報告[24]顯示，直到大約65歲之后女性高血壓患病率變得更高，在年齡 ？75 歲人群中男女高血壓患病率為 73.4% VS 81.2% 。同樣，女性雌激素水平在調(diào)節(jié)血壓并導(dǎo)致高血壓性別差異中起關(guān)鍵作用[25]

AD的危險因素還包括一些先天性遺傳性結(jié)締組織病，例如馬方綜合征、特納綜合征、艾勒斯-當(dāng)絡(luò)綜合征、勒斯-迪茨綜合征、二葉主動脈瓣（bicuspidaorticvalve，BAV）等。其中，馬方綜合征最常見。據(jù)研究[26]報道，馬方綜合征男性患者發(fā)生主動脈事件風(fēng)險高于女性患者。特納綜合征是一種由于全部或部分體細(xì)胞中一條X染色體完全或部分缺失，或結(jié)構(gòu)發(fā)生改變所致的目前最常見的性染色體異常疾病，每2500例活產(chǎn)女孩中就有1例[27]，并且 50% 的受此病影響的女性與BAV、主動脈縮窄和/或A型AD相關(guān)。BAV是最常見的先天性心臟病，男性多見。在一項多中心國際BAV患者登記研究[28]中， 71.5% 為男性，與女性相比，男性更常見孤立性主動脈根部擴張（ 14.2% vS6.7% ）和彌漫性主動脈擴張（ 16.2% VS 7.3% ）。勒斯-迪茨綜合征和艾勒斯-當(dāng)絡(luò)綜合征患者主動脈表現(xiàn)的性別差異尚未得到研究。

3雌激素對AD的影響

內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞是AD發(fā)生發(fā)展機制中的關(guān)鍵細(xì)胞，了解雌激素對血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞等的影響，對進(jìn)一步闡明雌激素對AD的作用及潛在機制是必需的。

3.1 內(nèi)皮細(xì)胞

內(nèi)皮細(xì)胞是血管的重要組成部分，在血管穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用。首先，雌二醇可下調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞中脂多糖或磷脂酰膽堿介導(dǎo)的細(xì)胞間黏附分子-1（intercellularadhesionmolecule，ICAM-1）和血管細(xì)胞黏附分子-1（vascularcell adhesion molecule，VCAM-1）表達(dá)以及白細(xì)胞介素-1誘導(dǎo)的E選擇素、ICAM-1和VCAM-1表達(dá)，發(fā)揮抗炎作用[29]；其次，雌激素通過與雌激素受體（estrogen receptor，ER） β 結(jié)合誘導(dǎo)密封蛋白（claudin）-5的表達(dá)，通過與ERα結(jié)合誘導(dǎo)claudin的表達(dá)，從而促進(jìn)內(nèi)皮屏障的完整性[30]；再次，雌激素通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖來加速內(nèi)皮愈合[31]除此之外，有研究[32]表明，ERβ可通過內(nèi)皮依賴或非內(nèi)皮依賴的途徑，引起血管舒張，預(yù)防血管過度收縮的病理性效應(yīng)。雌激素可通過增加細(xì)胞內(nèi)的鈣離子激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelialnitricoxidesynthase，eNOS），也可通過基因組效應(yīng)上調(diào)eNOS的合成，從而促進(jìn)NO的合成，進(jìn)而引起血管舒張、血壓下降[33]。因此，推測雌激素可以通過抗內(nèi)皮炎癥并保持內(nèi)皮屏障的完整性進(jìn)而在AD發(fā)生發(fā)展中起保護(hù)作用。

3.2 平滑肌細(xì)胞

血管平滑肌細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成的血管壁中間層在維持血管結(jié)構(gòu)和功能方面非常重要。動物實驗顯示，雄性大鼠主動脈平滑肌細(xì)胞生長和遷移明顯快于雌性大鼠，是因為雌激素可減弱主動脈平滑肌細(xì)胞定向遷移和收縮能力[34]；此外，雌激素對主動脈平滑肌細(xì)胞具有抗增殖作用[35]，通過抑制血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞舒張[36]。Ailawadi等[37]發(fā)現(xiàn)，動脈瘤的形成與基質(zhì)金屬蛋白酶（marix metallproteinase，MMP）9的活性降解彈力蛋白有關(guān)，雌激素能減少巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的這種關(guān)鍵性的酶從而抑制動脈瘤的形成。Forbes等[38]研究發(fā)現(xiàn)，雄性腹主動脈瘤（abdominalaorticaneurysm，AAA）比雌性AAA有更多的MMP13，而MMP13可導(dǎo)致更多的膠原降解，使得血管壁結(jié)構(gòu)變薄，功能變得更差而導(dǎo)致動脈瘤的形成。AAA和AD均有中膜層退行性改變，其發(fā)病機制有著很大程度上的類似，因此可以推測雌激素可能通過下調(diào)MMP在主動脈的表達(dá)，減少細(xì)胞外基質(zhì)降解，從而抑制AD的發(fā)生發(fā)展。

到目前為止，兩種最廣泛使用的AD動物模型是基于皮下注射血管緊張素Ⅱ聯(lián)合載脂蛋白E敲除或β -氨基丙腈單富馬酸鹽預(yù)處理[39-40]。一項關(guān)于建立一種新的小鼠模型，并驗證其在人類散發(fā)性AD形成和性二態(tài)性表現(xiàn)方面的應(yīng)用價值的研究[4表明，AD的形成存在顯著性別差異，雌激素的補充對AD的形成及發(fā)生發(fā)展起到部分改善及保護(hù)作用。目前雌激素對主動脈的炎癥、氧化應(yīng)激、外膜層成纖維細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)變等在AD的形成中起的作用研究甚少。毫無疑問，了解AD背后的分子途徑和激素機制，可能指導(dǎo)新的治療方法的發(fā)展，以預(yù)防和治療AD。

4小結(jié)及展望

綜上所述，在AD的流行病學(xué)、臨床特征、危險因素及潛在機制等方面存在性別差異。雌激素在高血壓等AD危險因素性別差異形成中起重要作用，并對CVD有一定的保護(hù)作用。因此，可以推測雌激素對AD可能存在保護(hù)作用。本文綜述AD的性別差異，分析了AD性別差異形成的原因，并針對兩性治療方面提出了新的研究方向，呼呼在臨床診療過程中重視不同性別AD患者的臨床表現(xiàn)、診斷及治療，從而改善短期和長期預(yù)后。

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