細(xì)菌耐藥機(jī)理及應(yīng)對(duì)策略

中圖分類號(hào)：R978 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1001-8751（2025）02-0107-09

The Mechanism of Bacterial Resistance and Human Response Strategies

YuanGuang-ying，WangMeng-long，YuXiao-lan，WangFang-jun （ZhejiangDeende Pharmaceutical Co.，Ltd， Shaoxing Zhejiang ）

Abstract：Antimicrobial medications have proliferated since the discovery of penicilin， which has caused humans to develop a resistance to bacterial illesses.At the same time，dueto their own genetic mechanisms and the abuse of antibacterial drugs，bacteria are forced to selective pressure and evolve drug resistance has made many antibacterial drugs lose their antibacterial efect.This article adopts research methods such as literature review， historical research，and case analysis to studyand analyze the various resistance mechanisms of bacteria against different antibacterial mechanisms，the existing problems related to bacterial resistance，and the posible causes of drug resistance.Multi-angle response strategies are suggested inan efort to shift the balance of the war between humans and bacteria in favor of humanitybased ontheanalysis of the factors influencing drug resistance response. These strategies aim to lesen the occurrence of bacterial resistance，particularly multi-resistance， while still eing effectively antibacterial.This is a significant event that deserves the attentionof allhumanity with significant theoretical and practical significance.

Key words： bacterial resistance；the mechanism of bacterial resistance；super bacteria；reasons for drug resistance； new antibacterial drugs； strategies for coping with bacterial resistance

自從英國(guó)科學(xué)家費(fèi)萊明發(fā)現(xiàn)了青霉素，人類開啟了抵抗細(xì)菌性感染的歷史[。與此同時(shí)，因自身遺傳機(jī)制和人類濫用抗菌藥物等原因，細(xì)菌迫于抗菌藥物選擇壓力而不斷進(jìn)化，從單個(gè)抗菌藥物耐藥發(fā)展到多重耐藥，再到泛耐藥，最后變成全耐藥。被稱為“超級(jí)細(xì)菌”的多重耐藥菌相繼出現(xiàn)，耐藥形勢(shì)日益嚴(yán)峻，已嚴(yán)重威脅人類健康。

20世紀(jì)60年代，最著名的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）被發(fā)現(xiàn)，其耐藥性發(fā)展十分迅猛。由于多重耐藥性和高致病性，它很快成為全球院內(nèi)感染的主要病原菌之一[2]。

1987年，耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）被發(fā)現(xiàn)，并迅速擴(kuò)散至世界各地。美國(guó)將其定為院內(nèi)感染的第二大病原菌，致死率最高可達(dá) 。

2009年，一種稱為“新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶-1”（NDM-1）的超級(jí)耐藥基因在去過印度的瑞典病人身上被發(fā)現(xiàn)，具有此耐藥基因的細(xì)菌對(duì)除多黏菌素和替加環(huán)素外的全部抗菌藥物耐藥，成為真正的“超級(jí)細(xì)菌”[2]。

2010年，一種名為“多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌”（MRAB）的“超級(jí)細(xì)菌”被發(fā)現(xiàn)，其致死率高達(dá) 。

2016年，美國(guó)出現(xiàn)首例可以耐受現(xiàn)有全部抗菌藥物的細(xì)菌感染[3]。

2017年，世界衛(wèi)生組織（WHO）將銅綠假單胞菌、淋球菌和鮑曼不動(dòng)桿菌等12種細(xì)菌列入了對(duì)人類健康威脅最大的耐藥菌名單[]。

近年來全球每年有超過100萬(wàn)人因耐藥菌感染而死。WHO認(rèn)為，如果不能有效控制耐藥形勢(shì)，那么每年因此而死亡的人數(shù)將在2050年上升至1000萬(wàn)[4]。

對(duì)于多重耐藥菌感染的治療已成為世界性難題。如果任由超級(jí)細(xì)菌肆虐，人類將重新回到?jīng)]有抗菌藥物可用的時(shí)代。

細(xì)菌耐藥性是指病原微生物對(duì)反復(fù)應(yīng)用的抗菌藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象。超級(jí)細(xì)菌又稱為“多重耐藥性細(xì)菌”，在臨床上對(duì)全部或幾乎全部抗菌藥物耐藥。抗菌藥物是一類對(duì)病原菌具有殺滅或抑制作用的藥物，用于預(yù)防與治療細(xì)菌感染，包括源于微生物的次級(jí)代謝產(chǎn)物的抗菌藥物與人工合成抗菌藥物[5]。

細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，按照發(fā)生原因分為天然耐藥性和獲得耐藥性[2.6-7]。天然耐藥性又稱固有耐藥性，由遺傳物質(zhì)決定而縱向代代相傳，導(dǎo)致對(duì)某些藥物天然耐受[2]，如革蘭陰性桿菌對(duì)青霉素天然耐藥。獲得耐藥性是由于基因突變或其他細(xì)菌的耐藥基因水平轉(zhuǎn)移等原因，使得遺傳物質(zhì)發(fā)生改變而獲得耐藥性。已知的細(xì)菌間耐藥基因轉(zhuǎn)移媒介有質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子和噬菌體等[2]。

1細(xì)菌耐藥機(jī)理[5-6]

在抗菌藥物長(zhǎng)期的選擇性壓力下，細(xì)菌進(jìn)化出了多種耐藥機(jī)制，使許多敏感菌變成了耐藥菌，并通過縱向遺傳和水平轉(zhuǎn)移等途徑逐漸變成多重耐藥，使得抗菌藥物的藥效逐漸減弱。細(xì)菌耐藥作用機(jī)理示意圖見圖1。

1.1產(chǎn)生滅活酶、水解酶、鈍化酶或修飾酶

細(xì)菌發(fā)生耐藥的一大重要機(jī)制是通過質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子和染色體基因表達(dá)而產(chǎn)生滅活酶、水解酶、鈍化酶或修飾酶，破壞抗菌藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，使之失去活性。臨床上治療的失敗多與此有關(guān)。針對(duì)不同抗菌藥物，又可分為若干酶系。如使β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的一大原因是滅活酶即β-內(nèi)酰胺酶進(jìn)攻β-內(nèi)酰胺環(huán)使之裂解。氨基糖苷類修飾酶可以改變抗菌藥物結(jié)構(gòu)，也能有效阻止抗菌藥物與靶點(diǎn)的結(jié)合，從而產(chǎn)生耐藥。

此外，攜帶NDM-1基因的“超級(jí)細(xì)菌”也屬于這一類耐藥機(jī)制。根據(jù)氨基酸序列分析，目前已知的β-內(nèi)酰胺酶可分為A、B、C、D共4類。其中B類酶活性中心主要為 ，稱為金屬-β-內(nèi)酰胺酶。研究者通過基因序列分析，揭示NDM-1的編碼基因位于質(zhì)粒上，很容易在不同菌株間進(jìn)行水平基因傳遞。NDM-1有2個(gè)鋅離子結(jié)合位點(diǎn)，還有一段獨(dú)特的環(huán)區(qū)。這些環(huán)區(qū)的功能主要是識(shí)別、結(jié)合和催化水解底物。NDM-1活性中心較大、開放、有柔性，具有靜電剖面、與底物結(jié)合、釋放時(shí)活性中心重排等特點(diǎn)[9]。

1.2改變藥物作用靶位

由于基因突變或者某種酶的修飾，細(xì)菌的作用靶位發(fā)生改變，降低了藥物與靶點(diǎn)的親和力，從而使抗菌藥物失去作用。如基因重組提供嵌合等位基因，肺炎鏈球菌中嵌合體青霉素結(jié)合蛋白（PBPs），與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物結(jié)合能力降低，從而產(chǎn)生耐藥。淋病奈瑟菌則通過靶蛋白基因突變而使頭孢曲松失去其原有療效。

1.3改變滲透屏障通透性

滲透屏障屬于細(xì)菌的防衛(wèi)機(jī)制，其通過滲透性的改變而阻擋外界有害因素。主要包括生物被膜的形成、細(xì)胞膜與細(xì)胞壁通透性的改變。抗菌藥物通過孔蛋白通道而穿入細(xì)菌外膜，當(dāng)孔蛋白的表達(dá)量發(fā)生改變后，就會(huì)產(chǎn)生耐藥性。此外，細(xì)菌還能形成生物被膜，它由細(xì)菌分泌物（脂質(zhì)蛋白、纖維蛋白和多糖基質(zhì)）構(gòu)成，黏附覆蓋于細(xì)菌表面而形成細(xì)菌聚集膜樣物，能阻擋藥物作用和吸附鈍化酶以水解藥物。能形成生物被膜的細(xì)菌有銅綠假單胞菌和腸球菌等。

1.4增強(qiáng)主動(dòng)外排系統(tǒng)功能

細(xì)菌主動(dòng)外排系統(tǒng)即外排泵，是一組能將有害物質(zhì)泵出菌體外的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，由外膜孔道蛋白、內(nèi)膜轉(zhuǎn)運(yùn)載體及連接蛋白組成，其大量表達(dá)可造成耐藥，是細(xì)菌的“解毒泵”。大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌等能通過此功能對(duì)多種抗菌藥物形成多重耐藥。

1.5代謝機(jī)制

細(xì)菌可通過轉(zhuǎn)移代謝途徑來抵御抗菌藥物，如金黃色葡萄球菌能夠生成較多的對(duì)氨基苯甲酸，在與磺胺類藥物共同競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶時(shí)獲得了更大的競(jìng)爭(zhēng)力，導(dǎo)致對(duì)磺胺類藥物耐藥。

一種細(xì)菌可能運(yùn)用多種耐藥機(jī)制對(duì)抗同種或不同種抗菌藥物，一種耐藥機(jī)制也可能對(duì)多種抗菌藥物有效，細(xì)菌耐藥機(jī)制的復(fù)雜性需要科學(xué)家投入更多的基礎(chǔ)研究，解密更多的機(jī)制，以更精準(zhǔn)地制定應(yīng)對(duì)策略。

1.6其他細(xì)菌耐藥機(jī)理

1.6.1 群體感應(yīng)系統(tǒng)

群體感應(yīng)系統(tǒng)是在微生物界廣泛存在的細(xì)胞間通訊系統(tǒng)。當(dāng)細(xì)菌細(xì)胞所分泌的信號(hào)分子在細(xì)菌間達(dá)到一定濃度時(shí)，就能調(diào)控細(xì)菌的生活習(xí)性和生理功能[10]。群體感應(yīng)系統(tǒng)充當(dāng)了協(xié)助細(xì)菌耐藥形成的角色，主要對(duì)生物被膜的形成和主動(dòng)外排系統(tǒng)功能的增強(qiáng)具有一定的調(diào)控作用。

1.6.2形成耐藥菌的環(huán)境影響因素

愛爾蘭國(guó)立大學(xué)研究人員在實(shí)驗(yàn)中采用逐漸加量的方法使銅綠假單胞菌對(duì)消毒劑產(chǎn)生耐受力，再將銅綠假單胞菌置于環(huán)丙沙星環(huán)境中，結(jié)果顯示耐藥。也就是說，細(xì)菌能適應(yīng)消毒劑環(huán)境，并發(fā)生DNA改變，從而產(chǎn)生耐藥[2]。

Yang等[通過實(shí)驗(yàn)進(jìn)化、全基因組測(cè)序、反向基因工程和轉(zhuǎn)錄組學(xué)等發(fā)現(xiàn)肺炎克雷伯桿菌通過獲得突變和改變先前與三氯生（TCS）和抗菌藥物耐藥性相關(guān)的幾個(gè)基因的表達(dá)，進(jìn)化出TCS耐藥突變體（TRM）。該研究結(jié)果表明，不受限制地使用TCS消毒劑通過增強(qiáng)染色體和水平獲得的抗微生物藥物耐藥性（Antimicrobialresistance，AMR）機(jī)制，對(duì)細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生雙重影響。

1.6.3細(xì)菌細(xì)胞程序性死亡

細(xì)菌細(xì)胞程序性死亡（PCD）是細(xì)菌在壓力環(huán)境下自發(fā)犧牲部分亞群以提高細(xì)菌群體生存率而產(chǎn)生的程序性死亡。面對(duì)不同壓力如抗菌藥物與噬菌體攻擊及極端pH等威脅時(shí)，野油菜黃單胞菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌和結(jié)核分枝桿菌等均易產(chǎn)生PCD。部分細(xì)菌主動(dòng)死亡可為壓力環(huán)境下的群體提供生存空間與養(yǎng)分，有利于菌群存活。此種“利他主義”行為堪稱細(xì)菌進(jìn)化路上的合作典范[12]。

2細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的原因

細(xì)菌耐藥的發(fā)生發(fā)展經(jīng)歷了很長(zhǎng)的時(shí)期，發(fā)展到今天，超級(jí)細(xì)菌在全球肆虐，一方面主要是細(xì)菌自身對(duì)生存的追求，不斷主動(dòng)進(jìn)化導(dǎo)致的，另一方面，也有不合理用藥等外部原因。

2.1細(xì)菌耐藥和抗菌藥物使用時(shí)間與劑量有關(guān)

自從抗菌藥物誕生后，細(xì)菌耐藥就相伴而生。隨著抗菌藥物的使用，細(xì)菌耐藥機(jī)制也不斷發(fā)展，兩者維持著微妙的平衡。但由于抗菌藥物的濫用，迫使細(xì)菌承受過度的選擇壓力，促進(jìn)了耐藥菌株與耐藥基因的形成和轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)了耐藥性的過度發(fā)展。使得這種平衡被打破，天平向著耐藥的方向傾斜。1985年，著名學(xué)者M(jìn)cGowan總結(jié)出與院內(nèi)細(xì)菌耐藥相關(guān)的7個(gè)因素，認(rèn)為細(xì)菌耐藥和抗菌藥物的使用時(shí)間與劑量等有很大的關(guān)系[2]。

此外，Shaimaa等[13]通過一項(xiàng)多中心橫斷面研究，在2019年和2022年埃及新型冠狀病毒感染（COVID-19）大流行前后收集了2430份培養(yǎng)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)耐多藥肺炎克雷伯桿菌和鮑曼不動(dòng)桿菌在COVID-19后分別從 67% 和 79% 增加到 94% 和 98%（P lt;0.001 。肺炎克雷伯桿菌和鮑曼不動(dòng)桿菌的廣泛耐藥（XDR）分別從 6% 和 47% 增加到 46% 和 69%（P lt;0.001 。結(jié)果表明，為了在短期內(nèi)降低新型冠狀病毒感染死亡率而過度使用抗菌藥物可能導(dǎo)致了細(xì)菌耐藥性（AMR）的普遍升高。

2.2細(xì)菌耐藥的遺傳學(xué)機(jī)制和流行病學(xué)分析[3]

細(xì)菌在和抗菌藥物接觸前，自身已通過基因突變產(chǎn)生了耐藥菌株，但數(shù)量只占很小比例。隨著抗菌藥物的大量使用，本來占優(yōu)勢(shì)的敏感菌株被抑制或殺滅，此前不占優(yōu)勢(shì)的耐藥菌株乘勢(shì)而上，大量增殖變成優(yōu)勢(shì)菌株，細(xì)菌因選擇性壓力而耐藥。

此外，細(xì)菌的耐藥性遺傳基因，可以通過質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子與噬菌體等在同種或不同種細(xì)菌之間平行轉(zhuǎn)移，致使細(xì)菌獲得性耐藥，并廣泛傳播，逐漸形成多重耐藥。Marco等[14研發(fā)了一種基于質(zhì)粒進(jìn)化動(dòng)態(tài)量化質(zhì)粒相似性的新方法一一SHIP，能夠在結(jié)構(gòu)不同且系統(tǒng)發(fā)育距離較遠(yuǎn)的質(zhì)粒中找到含有AMR基因的保守片段。研究結(jié)果表明，攜帶AMR基因的區(qū)域通過轉(zhuǎn)座子、整合子和重組事件在質(zhì)粒之間高度可移動(dòng)，有助于AMR的傳播。

耐藥菌與耐藥基因還能夠在人、動(dòng)、植物與環(huán)境之間循環(huán)傳播，耐藥菌與耐藥基因可能通過食物鏈或者接觸傳播給人類，而人類與動(dòng)物帶有耐藥菌與耐藥基因的排泄物則可能污染環(huán)境，繼而通過水、大氣等方式造成廣泛傳播。Maya等[15]認(rèn)為環(huán)境傳播（通過水、土壤或食物污染人畜糞便）成為AMR的全球驅(qū)動(dòng)因素，尤其是在被稱為“棚戶區(qū)”或“貧民窟”的城市非正規(guī)居住區(qū)。主要是由于三個(gè)原因： （1）近距離居住的人、畜和害蟲密度高；（2）抗菌藥物濫用頻繁；（3）飲用水、排水和衛(wèi)生基礎(chǔ)設(shè)施不足。這些居住區(qū)可能是環(huán)境AMR傳播的獨(dú)特環(huán)境。Daniel等[16對(duì)位于意大利的一個(gè)豬場(chǎng)從斷奶階段到屠宰場(chǎng)進(jìn)行了縱向跟蹤，對(duì)耐藥基因（ARGs）的多樣性、擴(kuò)散以及與之相關(guān)的細(xì)菌進(jìn)行了全面評(píng)估，認(rèn)為豬食物鏈?zhǔn)茿RGs產(chǎn)生的重要因素。

3影響細(xì)菌耐藥性的社會(huì)因素

3.1普通民眾用藥習(xí)慣存在問題

感冒就吃抗菌藥物，這在不久前還是普遍現(xiàn)象。動(dòng)輒使用抗菌藥物的觀念早已深入人心，許多醫(yī)務(wù)人員尚且如此，更不用說普通民眾了。老百姓缺乏用藥專業(yè)知識(shí)，更難以區(qū)分細(xì)菌感染和病毒感染，抗菌藥物只能針對(duì)細(xì)菌不能針對(duì)病毒。因此，民眾安全用藥觀念的淡薄和用藥知識(shí)的匱乏，對(duì)于應(yīng)對(duì)細(xì)菌耐藥始終是一個(gè)不可忽視的問題。

3.2監(jiān)管政策需要改進(jìn)

在日益嚴(yán)峻的耐藥形勢(shì)下，許多國(guó)際組織與政府已開展行動(dòng)積極應(yīng)對(duì)。但由于世界各國(guó)、各地區(qū)政治、經(jīng)濟(jì)與文化的差異性與復(fù)雜性，應(yīng)對(duì)耐藥的行動(dòng)可能還無法短時(shí)間在全球普及，國(guó)家地區(qū)間的協(xié)作機(jī)制還有待完善。加之細(xì)菌耐藥本身的復(fù)雜性，對(duì)于制定的行動(dòng)計(jì)劃，其可靠性還在接受考驗(yàn)，措施實(shí)施的范圍可能還不夠廣泛，執(zhí)行力度也可能不足。自2017年起，世界衛(wèi)生組織（WHO）通過追蹤AMR國(guó)家自我評(píng)估調(diào)查（TrACSS）收集數(shù)據(jù)。2023年，在177個(gè)答復(fù)國(guó)中，有71個(gè)國(guó)家報(bào)告本國(guó)存在針對(duì)AMR的國(guó)家行動(dòng)計(jì)劃（NAP）監(jiān)測(cè)和評(píng)估計(jì)劃，僅有20個(gè)國(guó)家提供資金支持NAP實(shí)施。即使在七國(guó)集團(tuán)（G7）國(guó)家中，許多領(lǐng)域仍然需要改進(jìn)[17]。

由于強(qiáng)大的細(xì)菌耐藥傳播機(jī)制，造成了耐藥基因的廣泛傳播，比如NDM-1基因在印度生成，在瑞典患者身上被發(fā)現(xiàn)，并迅速呈現(xiàn)全球蔓延趨勢(shì)。細(xì)菌耐藥問題已上升至全球?qū)用妫惹行枰鲊?guó)政府通力協(xié)作，共同來解決。但是，由于各國(guó)各地區(qū)巨大差異的存在，在國(guó)際重大問題的處理上往往很難做到步調(diào)一致，精誠(chéng)合作。這些都表明了處理耐藥菌全球擴(kuò)散問題的復(fù)雜性，迫切需要聯(lián)合國(guó)、國(guó)際組織和世界性大國(guó)在處理國(guó)際關(guān)系中真正擔(dān)負(fù)起責(zé)任，以打造命運(yùn)共同體的理念，求同存異，為國(guó)際問題的解決創(chuàng)造更和諧高效的世界大家庭氛圍。

3.3醫(yī)藥相關(guān)方存在問題

醫(yī)療機(jī)構(gòu)是藥物的主要使用單位，是直面耐藥菌的前線所在，可以說醫(yī)療機(jī)構(gòu)的行為直接影響細(xì)菌耐藥的發(fā)生和發(fā)展。隨著細(xì)菌耐藥的不斷發(fā)展，既有的耐藥菌診療指南是否還適用，院內(nèi)感染是否得到了有效控制，藥物濫用問題是否得到了真正改善，都是亟需解答的問題，尤其是在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)中。其中令人觸目驚心的數(shù)據(jù)是，中國(guó)作為世界上抗菌藥物濫用最嚴(yán)重的國(guó)家之一，用量大約占到了全球的一半[18]。

抗菌新藥的研發(fā)面臨的問題是，研發(fā)周期可能需要8＼～10年，而細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生可能只需2＼～3年[1，也就是新藥研發(fā)速度根本跟不上細(xì)菌耐藥產(chǎn)生速度。此外，近年來制藥企業(yè)缺乏研發(fā)抗菌藥物的動(dòng)力，所研發(fā)的新藥根本滿足不了需求，例如美國(guó)FDA在2008—2012年期間只批準(zhǔn)了2種新型抗菌藥物[19]。

對(duì)于抗菌藥物的濫用，畜牧和水產(chǎn)等養(yǎng)殖行業(yè)的飼料添加也是一個(gè)不可忽視的環(huán)節(jié)。飼料中抗菌藥物的加入確實(shí)能防止動(dòng)物生病，促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育，提高經(jīng)濟(jì)效益，但往往也不可避免地帶來了濫用的問題。實(shí)際上，養(yǎng)殖業(yè)的不合理應(yīng)用抗菌藥物是造成細(xì)菌耐藥并大量傳播的重要原因之一。Eldon等[20]綜合了來自22個(gè)國(guó)家和5種病原體的72項(xiàng)研究，結(jié)果表明來自農(nóng)場(chǎng)的環(huán)境樣本往往對(duì)藥物表現(xiàn)出高度耐藥性，且傳統(tǒng)農(nóng)場(chǎng)的抗微生物耐藥性水平 （28%） 略高于有機(jī)農(nóng)場(chǎng) （18%）

此外，對(duì)于細(xì)菌耐藥與新藥研發(fā)的關(guān)系，也應(yīng)予以關(guān)注。如前所述，新藥研發(fā)周期相遠(yuǎn)遠(yuǎn)長(zhǎng)于細(xì)菌耐藥產(chǎn)生周期，這無疑是應(yīng)對(duì)耐藥菌問題的一大障礙。只要切實(shí)嚴(yán)控藥物使用，假以時(shí)日，耐藥周期就會(huì)逐漸延長(zhǎng)。此外，隨著新方法新工具的應(yīng)用，以及藥監(jiān)部門的有效改革和政策支持，研發(fā)周期也能縮短。總之，只要操作得當(dāng)，這兩個(gè)周期的天平是可以逆轉(zhuǎn)的。

4細(xì)菌耐藥的人類應(yīng)對(duì)策略

面對(duì)日益嚴(yán)峻的細(xì)菌耐藥形勢(shì)，解決問題已經(jīng)不能僅依靠某個(gè)國(guó)家或部門，需要全球各國(guó)及其國(guó)內(nèi)多部門和各利益相關(guān)方提高重視程度，具備全局與系統(tǒng)思維，加強(qiáng)交流，通力協(xié)作，多思路多途徑共同應(yīng)對(duì)。

4.1提高民眾的安全用藥意識(shí)與使用常識(shí)

如前所述，民眾在細(xì)菌耐藥性和如何使用藥物上存在許多盲區(qū)和誤區(qū)，這是造成抗菌藥物濫用的原因之一。不過，只要采取有效的措施，錯(cuò)誤的用藥習(xí)慣是可以被糾正的，不足的用藥知識(shí)也是可以彌補(bǔ)的。

首先，有關(guān)部門可以通過各種權(quán)威媒體、學(xué)校教學(xué)等方式進(jìn)行廣泛的宣傳教育，給予廣大民眾以正確的引導(dǎo)。其次，醫(yī)療機(jī)構(gòu)要想辦法完善“醫(yī)囑”，讓醫(yī)囑包含更多信息，通過醫(yī)生專業(yè)的指導(dǎo)促進(jìn)患者用藥常識(shí)的提升。最后，民眾也要主動(dòng)學(xué)習(xí)醫(yī)藥知識(shí)，有病嚴(yán)格遵循醫(yī)囑，不得擅自用藥。如此，在民眾自我成長(zhǎng)和外在幫助促進(jìn)下，民眾的安全用藥意識(shí)和使用常識(shí)在潛移默化中得到了提升，藥物濫用現(xiàn)象自然就會(huì)減少。

4.2加強(qiáng)藥政管理

由于細(xì)菌耐藥問題的重大性和無邊界性，需要國(guó)際組織、各國(guó)政府及其監(jiān)管部門在提高重視程度的基礎(chǔ)上，積極制定并不斷優(yōu)化全球治理機(jī)制和藥政管理行動(dòng)計(jì)劃，加大實(shí)施范圍和執(zhí)行力度，改進(jìn)和加強(qiáng)監(jiān)管手段，使耐藥問題真正得到控制。

令人欣慰的是，積極有效的措施正在不斷涌現(xiàn)。2016年的G20峰會(huì)上，細(xì)菌耐藥問題受到高度重視，已經(jīng)被置于和恐怖主義、氣候變化問題同等重要的位置[18]，這是多國(guó)認(rèn)同并參與細(xì)菌耐藥治理的表現(xiàn)。此外，非政府組織也進(jìn)行了積極的嘗試。如Jimmy等[21]成立了一個(gè)以青年為主導(dǎo)的組織，通過在非洲開展教育和外聯(lián)活動(dòng)來解決超級(jí)細(xì)菌耐藥性問題。

值得注意的是，各國(guó)控制微生物耐藥性的努力程度存在很大的不均衡性，差異很大，可能與微生物耐藥性的規(guī)模與嚴(yán)重程度并不相稱。Jay等[22]應(yīng)用了一個(gè)包含18個(gè)領(lǐng)域和54個(gè)指標(biāo)的治理框架，包括政策設(shè)計(jì)、實(shí)施工具和監(jiān)測(cè)與評(píng)估三個(gè)組成部分，系統(tǒng)地回顧了來自114個(gè)國(guó)家在2020—2021年期間的關(guān)于耐藥性的國(guó)家行動(dòng)計(jì)劃的內(nèi)容，得出了以上結(jié)果。

同時(shí)，有關(guān)部門可采取政策扶持和設(shè)立科研基金等措施，鼓勵(lì)推動(dòng)耐藥機(jī)理和新藥的研究；還可制定法律法規(guī)，嚴(yán)控抗菌藥物濫用，協(xié)調(diào)醫(yī)療及農(nóng)、牧、漁等抗菌藥物使用行業(yè)的統(tǒng)一管理，并加大執(zhí)行力度，使管控落地，切實(shí)減少藥物濫用現(xiàn)象。

就在2022年8月，國(guó)內(nèi)成立了國(guó)家衛(wèi)生健康委臨床抗微生物藥物敏感性折點(diǎn)研究和標(biāo)準(zhǔn)制定專家委員會(huì)，計(jì)劃建立為中國(guó)量身定制細(xì)菌耐藥與敏感標(biāo)準(zhǔn)，并在抗微生物藥物敏感性體系建立、耐藥性監(jiān)測(cè)、藥物臨床評(píng)價(jià)及合理使用等方面開展工作，為更好地開展耐藥監(jiān)測(cè)與控制奠定了基礎(chǔ)。

全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)已在國(guó)內(nèi)全面建立，對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)感染患者的病原菌進(jìn)行耐藥性監(jiān)測(cè)，為臨床合理用藥提供依據(jù)。如邱付蘭等[23]對(duì)2012—2021年福建醫(yī)科大學(xué)附屬龍巖第一醫(yī)院住院患者尿培養(yǎng)分離菌進(jìn)行了鑒定和藥敏試驗(yàn)，共收集病原菌9689株，其中革蘭陰性菌占 65.8% ，革蘭陽(yáng)性菌占 24.0% ，真菌占 10.2% 。最常見為大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌，碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯桿菌在2012—2021年有不斷上升趨勢(shì)。大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌對(duì)阿米卡星、亞胺培南和美羅培南的耐藥率低 （0.5%～6.4%） ，而其他如鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥率較高 （38.4%～56.3%） 。不同病原菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性存在差異，應(yīng)重視細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)工作，加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室與臨床醫(yī)生的溝通，合理選用抗菌藥物。此外，隨著測(cè)序、質(zhì)譜等技術(shù)的發(fā)展，細(xì)菌耐藥檢測(cè)水平也逐步提高，對(duì)于做好耐藥監(jiān)測(cè)工作也有著重要的意義[24-25]。

Ali等[2搜索并評(píng)估了相關(guān)的專家意見、共識(shí)、當(dāng)前話語(yǔ)、評(píng)論、假設(shè)或斷言以及以英文發(fā)表的論文，以確定全球范圍內(nèi)應(yīng)對(duì)細(xì)菌耐藥性的有效策略。結(jié)果表明，執(zhí)行和加強(qiáng)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)、制定全國(guó)性指南、提高公眾認(rèn)識(shí)是重復(fù)最多的政策和策略。

4.3加強(qiáng)對(duì)抗菌藥物的管控，促進(jìn)合理使用

抗菌藥物的使用時(shí)間與劑量和細(xì)菌耐藥直接相關(guān)，因此對(duì)抗菌藥物使用的嚴(yán)格管控勢(shì)在必行。

2012年，抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法發(fā)布，針對(duì)抗菌藥物的使用建立了分級(jí)管理系統(tǒng)，要求有臨床指征方能應(yīng)用抗菌藥物，并根據(jù)適應(yīng)證合理選擇抗菌藥物，防止非必要應(yīng)用高階和廣譜抗菌藥物。再根據(jù)患者與感染的情況及抗菌藥物的PK/PD參數(shù)制定合理的治療方案，決定藥物品種、給藥途徑、用法用量、療程和聯(lián)合用藥等[5]。通過對(duì)抗菌藥物使用的管控，遏制長(zhǎng)期以來濫用和不合理使用抗菌藥物的現(xiàn)象。Vitiello等[27]也指出，應(yīng)提供個(gè)性化的抗菌藥物治療方案，優(yōu)化劑量和持續(xù)時(shí)間，以盡量減少耐藥性和不良反應(yīng)。

2016年，《遏制細(xì)菌耐藥國(guó)家行動(dòng)計(jì)劃（2016-2020年）》開始實(shí)施[19]，數(shù)年來，已經(jīng)取得積極成效，但部分常見微生物耐藥問題仍在加劇，面臨的形勢(shì)依然嚴(yán)峻。國(guó)家正在為實(shí)現(xiàn)健康中國(guó)戰(zhàn)略而不斷推出積極有效的政策和措施。

2022年，國(guó)家衛(wèi)生健康委在總結(jié)評(píng)估前期工作效果的基礎(chǔ)上，制定了《遏制微生物耐藥國(guó)家行動(dòng)計(jì)劃（2022-2025年）》，為進(jìn)一步加強(qiáng)遏制耐藥工作走出了堅(jiān)實(shí)的一步[28]。

近年來，隨著醫(yī)改的不斷深化，藥品采購(gòu)“兩票制”、國(guó)家藥品帶量集采、醫(yī)藥價(jià)格和招采信用評(píng)價(jià)等一系列政策措施相繼落地，藥品帶金銷售的灰色空間已經(jīng)被大幅壓縮，對(duì)遏止藥品的不合理使用起到了積極的作用。

除了通過制定一系列政策法規(guī)對(duì)各個(gè)環(huán)節(jié)加強(qiáng)管控外，還有必要對(duì)臨床醫(yī)生與獸醫(yī)加強(qiáng)抗菌藥物使用培訓(xùn)教育。有報(bào)道，在對(duì)廣西基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)的一項(xiàng)研究中，在對(duì)醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行相關(guān)培訓(xùn)后，抗菌藥物使用率從 82% 減少至 40% ，而對(duì)照組并未發(fā)生明顯變化[19]。

此外，針對(duì)食源性動(dòng)物對(duì)抗菌藥物的濫用而導(dǎo)致的公共衛(wèi)生與食品安全問題，中國(guó)已多次發(fā)布規(guī)定要求對(duì)指定抗菌藥物采取安全評(píng)價(jià)或禁止使用的方式[2]，表明了中國(guó)政府的重視態(tài)度。對(duì)于動(dòng)物用抗菌藥物，還可以考慮替代方案。比如，黃芪、麥芽等中草藥和益生菌聯(lián)用就有不錯(cuò)的替代效果[10]。

遏制抗菌藥物濫用能夠減少對(duì)水環(huán)境與土壤的細(xì)菌污染，從而減少了耐藥菌的產(chǎn)生與傳播。面對(duì)抗菌藥物濫用問題，除了有關(guān)部門積極作為外，產(chǎn)、學(xué)、研各類單位的積極有效應(yīng)對(duì)也是分不開的。各方堅(jiān)持不懈的努力對(duì)于減少耐藥菌的產(chǎn)生與傳播起到了積極的作用。

4.4加強(qiáng)醫(yī)院和養(yǎng)殖等場(chǎng)所的消毒隔離，做好感染防控

醫(yī)院一直是耐藥菌產(chǎn)生、感染與傳播的重災(zāi)區(qū)，防控耐藥菌必定少不了醫(yī)院的參與。而養(yǎng)殖場(chǎng)由于動(dòng)物生活的密集性和藥物濫用的嚴(yán)重性，也是極易造成耐藥菌的產(chǎn)生與傳播的場(chǎng)所。因此，必須要提高對(duì)這兩個(gè)場(chǎng)所的重視，加強(qiáng)管理，嚴(yán)格進(jìn)行消毒隔離工作，做好感染防控，避免人與人之間、人與動(dòng)物之間及動(dòng)物與動(dòng)物之間的交叉感染及耐藥菌與耐藥基因的轉(zhuǎn)移。

醫(yī)院應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行環(huán)境與器械消毒，減少耐藥菌與耐藥基因的殘留與傳播。如果發(fā)生耐藥菌感染，應(yīng)及時(shí)做好隔離治療，防止交叉感染。

由于加強(qiáng)抗菌藥物使用管控和感染防控等措施的實(shí)施，一些細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)及耐藥率變遷研究表明，細(xì)菌耐藥性問題已經(jīng)有所改善。如常凡等[29]對(duì)2016一2020年間四川地區(qū)無菌體液來源標(biāo)本（血液除外）檢出細(xì)菌的分布及其耐藥率變遷進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌碳青霉烯類耐藥率分別為 1.5% 和 5.0% ，銅綠假單胞菌對(duì)亞胺培南和美羅培南耐藥率均穩(wěn)定在 10.0% 左右，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)亞胺培南和美羅培南耐藥率呈現(xiàn)逐漸下降趨勢(shì)（下降百分比分別為 27.5% 和 28.1% ，屎腸球菌和糞腸球菌對(duì)萬(wàn)古霉素和利奈唑胺均保持高度活性，且耐藥率呈逐年下降趨勢(shì)。主要耐藥菌增長(zhǎng)率得到了有效控制。余建洪等[30]在對(duì)2020—2022年自貢市第一人民醫(yī)院細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)研究中發(fā)現(xiàn)，常見分離菌的耐藥率呈現(xiàn)平穩(wěn)或略有降低的特點(diǎn)。然而，耐利奈唑胺糞腸球菌和耐阿莫西林/克拉維酸流感嗜血桿菌檢出率明顯升高。表明應(yīng)對(duì)細(xì)菌耐藥性工作雖取得了一定效果，但可能存在區(qū)域、用藥部門及其他方面的差異，總體形勢(shì)依然嚴(yán)峻，需繼續(xù)強(qiáng)化各有效措施的執(zhí)行。

同時(shí)，對(duì)于養(yǎng)殖業(yè)也一樣，需改善養(yǎng)殖場(chǎng)所的衛(wèi)生條件，嚴(yán)格實(shí)施消毒隔離制度，切實(shí)降低交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。

此外，耐藥菌與耐藥基因已在飲用水與污水中被檢測(cè)到，嚴(yán)重威脅生態(tài)環(huán)境與人類健康。Cecilia等[31]在疫情暴發(fā)前后證實(shí)了產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯桿菌（KPC）ST-11菌株和一種新型KPC巨大質(zhì)粒從醫(yī)院傳播到城市環(huán)境，且KPC巨大質(zhì)粒在城市環(huán)境中的地理空間傳播與污水系統(tǒng)的基礎(chǔ)設(shè)施成反比。研究結(jié)果為污水處理基礎(chǔ)設(shè)施和公共衛(wèi)生政策的發(fā)展提供了有益的參考。污水在經(jīng)生物處理、沉降、過濾與消毒后，細(xì)胞相關(guān)耐藥基因數(shù)量就能明顯降低[19]。

最后，要避免過度使用消毒劑，防止細(xì)菌因此產(chǎn)生耐藥性。

4.5積極研究新型抗菌藥物，開發(fā)新型療法

關(guān)注國(guó)外的研究進(jìn)展，加強(qiáng)耐藥機(jī)理的基礎(chǔ)研究，尋找細(xì)菌耐藥產(chǎn)生和傳播的源頭。再基于耐藥機(jī)理，輔以從歷史研究中獲取的線索與靈感，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，吸取教訓(xùn)，加強(qiáng)新型抗菌藥物與新型療法的研發(fā)。當(dāng)然，這都離不開有關(guān)部門的支持與引導(dǎo)。目前這些領(lǐng)域的研究經(jīng)費(fèi)和人員還遠(yuǎn)遠(yuǎn)無法滿足需要。有關(guān)部門應(yīng)提升前瞻意識(shí)，積極改革，加大投入，通過政策引導(dǎo)鼓勵(lì)制藥企業(yè)與研究機(jī)構(gòu)積極參與研發(fā)。

在國(guó)際上，發(fā)達(dá)國(guó)家也積極制定政策來支持抗菌藥物的研發(fā)。其中著名的有“助力戰(zhàn)勝耐藥細(xì)菌計(jì)劃”，于2016年在波士頓大學(xué)設(shè)立，宣布在5年內(nèi)投資4.55億美元，以扶持新型抗菌藥物和抗菌靶點(diǎn)及新途徑等的探索[1]。

得益于政策的利好，許多制藥企業(yè)與研究機(jī)構(gòu)展開了新型抗菌藥物的研發(fā)。比如部分國(guó)內(nèi)藥企，2007年創(chuàng)立之初就專注于研發(fā)應(yīng)對(duì)多重耐藥菌的“超級(jí)抗菌藥物”，于2021年上市的創(chuàng)新藥康替唑胺，用于對(duì)抗耐藥革蘭陽(yáng)性菌，相比老牌高階抗菌藥物利奈唑胺具有不良反應(yīng)更小、療效更好的優(yōu)勢(shì)，堪稱新型抗菌藥物研發(fā)的典范。

又如，新的β-內(nèi)酰胺酶的出現(xiàn)是耐藥性的主要原因之一，除了開發(fā)新型抗菌藥物外，使用β-內(nèi)酰胺酶抑制是一種替代方法，如新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑阿維巴坦等可以成功抑制A類和C類β-內(nèi)酰胺酶，與頭孢菌素類和碳青霉烯類藥物聯(lián)合使用時(shí)展現(xiàn)出廣譜的抗菌活性[32-33]。而對(duì)于產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶，治療方式主要包括基于氨曲南的藥物聯(lián)合治療、頭孢地爾、新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)合治療和使用基于傳統(tǒng)抗菌藥物類結(jié)構(gòu)研發(fā)的新型抗菌藥物[34]。

除了從傳統(tǒng)靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)新藥外，一些新的抗菌途徑與方法也不斷涌現(xiàn)，比如疫苗與抗體、抗毒力因子治療、噬菌體療法、光技術(shù)療法、納米顆粒、抗菌肽、微生態(tài)制劑、宿主導(dǎo)向治療、抑制細(xì)菌群體感應(yīng)和構(gòu)筑高分子載體等[6.19.33]。付涵宇等[35]通過文獻(xiàn)檢索，指出噬菌體在銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯桿菌和鮑曼不動(dòng)桿菌感染性肺炎的治療中取得了較好的療效，且僅有一例不良反應(yīng)報(bào)告。Alicja等[36]認(rèn)為細(xì)菌蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）是被細(xì)菌用作致病性所必需的毒力因子，細(xì)菌PTPs的抑制可能有助于細(xì)菌感染過程的停止，這一機(jī)制可用于設(shè)計(jì)抗菌療法作為抗菌藥物的輔助劑。Cardozo等[37]選擇13個(gè)對(duì)照試驗(yàn)共261只動(dòng)物用于利什曼病皮膚感染及皮膚細(xì)菌和真菌感染的評(píng)價(jià)。結(jié)果表明亞甲基藍(lán)（MB）是一種安全且有前途的光敏劑，用于皮膚感染病灶的抗菌光動(dòng)力療法（aPDT）。老藥新用和聯(lián)合用藥也可作為新有效治療方案[19.33]。此外，從動(dòng)、植物中提取抗微生物活性物質(zhì)[10]，都有著各自的應(yīng)用前景。

分析耐藥基因傳播機(jī)制也是一個(gè)有效的研究途徑。耐藥基因的水平轉(zhuǎn)移多數(shù)通過質(zhì)粒接合機(jī)制，開發(fā)能夠抑制或消除質(zhì)粒的藥物將會(huì)是比較理想的選擇[38-39]。此外，RNAi技術(shù)因其特異性、高效性和靈活性在對(duì)抗耐藥病原菌感染上也有著廣泛的應(yīng)用前景。小分子RNA能夠通過干擾耐藥基因的合成阻止其耐藥及增殖過程。目前該技術(shù)在哺乳動(dòng)物的病毒感染研究中較為常見，在治療魚類細(xì)菌感染中也有應(yīng)用[40]。前文所述的PCD也是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的路徑之一，利用細(xì)菌PCD的特點(diǎn)可以為制定抗菌新策略提供思路，如通過干擾PCD以減少細(xì)菌群體的“公共利益”而降低細(xì)菌抵抗能力[12]。

除了研發(fā)新型抗菌藥物，有效的綜合防控治療方案同樣很重要。一家醫(yī)院的“多重耐藥菌耐藥機(jī)制及防治策略研究”項(xiàng)目采用的新療法，有效醫(yī)治了近2萬(wàn)名感染耐藥菌的病人，并從 60%～70% 的死亡率，轉(zhuǎn)變?yōu)榧s 60% 的治療有效率。該項(xiàng)目還組建了國(guó)內(nèi)首個(gè)耐藥菌基因組分型與溯源方法及數(shù)據(jù)分析一體化平臺(tái)，是耐藥監(jiān)測(cè)的重要手段[41]。

新型抗菌藥物、有效療法以及更好的抗菌藥物替代物的不斷出現(xiàn)，為更好地應(yīng)對(duì)耐藥細(xì)菌提供了更多可能。

5展望

自從抗菌藥物誕生后，人類就和細(xì)菌展開了持久的拉鋸戰(zhàn)。人類正步入后抗菌藥物時(shí)代的危機(jī)，如果我們不能合理使用抗菌藥物，子孫后代將可能對(duì)耐藥菌束手無策。

耐藥菌如何形成、如何傳播？感染耐藥菌后如何治療？人類應(yīng)對(duì)細(xì)菌耐藥的策略研究始終圍繞著這三個(gè)問題，指引著今后努力的方向。多重耐藥菌的出現(xiàn)雖給人類醫(yī)療健康事業(yè)帶來了挑戰(zhàn)，但只要把應(yīng)對(duì)細(xì)菌耐藥當(dāng)成是為關(guān)乎人類生存的百年大計(jì)，全世界人民攜手同心，精誠(chéng)合作，建立多元化有效合作機(jī)制，求同存異，求真務(wù)實(shí)，制定有效計(jì)劃并積極行動(dòng)，不斷尋找對(duì)人與環(huán)境友好且不易產(chǎn)生耐藥性的有效抗菌物質(zhì)，共同應(yīng)對(duì)挑戰(zhàn)，未來必將是光明的。

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