恩扎盧胺治療阿比特龍耐藥的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的短期效果

［摘要］目的探討恩扎盧胺治療阿比特龍耐藥的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的短期效果和安全性。方法選取2020年12月—2022年4月就診于青島大學(xué)附屬醫(yī)院阿比特龍耐藥的31例mCRPC患者為研究對(duì)象，均為阿比特龍耐藥后再經(jīng)恩扎盧胺繼續(xù)治療者。收集患者恩扎盧胺治療前阿比特龍反應(yīng)、阿比特龍抵抗情況，以及恩扎盧胺治療后患者的前列腺特異性抗原（PSA）基線水平、PSA反應(yīng)、PSA進(jìn)展時(shí)間、影像學(xué)進(jìn)展及不良反應(yīng)發(fā)生情況。使用單因素及多因素Cox回歸分析篩選患者恩扎盧胺治療后發(fā)生PSA進(jìn)展的相關(guān)危險(xiǎn)因素。結(jié)果隨訪期間31例患者中，PSA有反應(yīng)者12例（38.7%），PSA穩(wěn)定者4例（12.9%），PSA無反應(yīng)者15例（48.4%）；PSA進(jìn)展者22例（71.0%）；影像學(xué)進(jìn)展者20例（64.5%）；28例（90.3%）患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要包括乏力和厭食，2例（6.5%）患者因不良反應(yīng)停藥；7例（22.5%）患者出現(xiàn)腫瘤相關(guān)死亡事件。單因素Cox分析表明，與確診時(shí)血清PSA水平≤20 μg/L者相比，血清PSA水平＞20 μg/L者發(fā)生PSA進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)更高，多因素Cox分析顯示，確診前列腺癌時(shí)更高的血清PSA水平是患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論恩扎盧胺在部分阿比特龍耐藥的mCRPC患者中顯示出一定的短期療效，多數(shù)患者仍面臨疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，疲乏和厭食是常見不良反應(yīng)，但不良反應(yīng)相對(duì)較輕，多數(shù)患者可以耐受。

［關(guān)鍵詞］前列腺腫瘤，去勢(shì)難治性；阿比特龍；抗藥性，腫瘤；恩扎盧胺；前列腺特異抗原；雄激素拮抗藥；治療結(jié)果

［中圖分類號(hào)］R737.25［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］A

Short-term efficacy of enzalutamide in treatment of patients with abiraterone-resistant metastatic castration-resistant prostate cancerMEI Jingchang， SU Xiaonan， YAO Yu， GUAN Fengju， ZHANG Guiming （Department of Urology， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

［ABSTRACT］ObjectiveTo investigate the short-term efficacy and safety of enzalutamide in the treatment of patients with abiraterone-resistant metastatic castration-resistant prostate cancer （mCRPC）. MethodsA total of 31 patients with abiraterone-resistant mCRPC who attended The Affiliated Hospital of Qingdao University from December 2020 to April 2022 were enrolled as subjects， and all these patients received treatment with enzalutamide after developing resistance to abiraterone. Related data were collected， including the response or resistance to abiraterone before enzalutamide treatment， prostate-specific antigen （PSA） level at baseline， PSA response， time to PSA progression， radiographic progression， and adverse reactions after enzalutamide treatment. The univariate and multivariate Cox regression analyses were used to identify the risk factors for PSA progression after enzalutamide treatment. ResultsAmong the 31 patients during follow-up， 12 （38.7%） had PSA response， 4 （12.9%） had stable PSA， and 15 （48.4%） had no response to PSA. There were 22 patients （71.0%） with PSA progression and 20 （64.5%） with radiographic progression. Of all patients， 28 （90.3%） experienced adverse reactions， mainly weakness and anorexia， and 2 patients （6.5%） withdrew from drug therapy due to adverse reactions; 7 patients （22.5%） experienced tumor-related death. The univariate Cox analysis showed that compared with the patients with a serum PSA level of ≤20 μg/L at the time of diagnosis， the patients with a serum PSA level of gt;20 μg/L had a higher risk of PSA progression， and the multivariate Cox regression analysis showed that a higher serum PSA level at the time of a confirmed diagnosis of prostate cancer was an independent risk factor for the prognosis of patients. ConclusionEnzalutamide has a certain short-term efficacy in some mCRPC patients resistant to abiraterone， but the majority of patients still face the risk of disease progression. Weakness and anorexia are common adverse reactions， but most adverse reactions are relatively mild and can be tolerated by most patients.

［KEY WORDS］Prostatic neoplasms， castration-resistant; Abiraterone; Drug resistance，neoplasm; Enzalutamide; Prostate-specific antigen; Androgen antagonists; Treatment outcome

近年來前列腺癌（prostate cancer，PCa）在國內(nèi)的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，多數(shù)非局限性PCa患者在經(jīng)內(nèi)分泌治療以后會(huì)發(fā)展成為轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性PCa（metastatic castration-resistant prostate can-cer，mCRPC），預(yù)后極差[1]。阿比特龍作為一種新型雄激素生物合成抑制劑，常用于治療mCRPC患者，可有效改善mCRPC患者預(yù)后，但臨床上也常有患者在使用一段時(shí)間后出現(xiàn)阿比特龍耐藥[2-4]。對(duì)于阿比特龍耐藥的mCRPC患者，后續(xù)藥物的選擇是臨床較為棘手的問題[5]。恩扎盧胺是另外一種新型內(nèi)分泌藥物，可用于治療阿比特龍耐藥的患者，但目前其療效和安全性方面的研究報(bào)道較少[6-8]。本研究對(duì)31例阿比特龍耐藥的mCRPC患者經(jīng)恩扎盧胺治療后的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，探討其療效和安全性，旨在為該類mCRPC患者的恩扎盧胺臨床應(yīng)用提供數(shù)據(jù)參考。

1資料與方法

選取2020年12月—2022年4月就診于青島大學(xué)附屬醫(yī)院的mCRPC患者31例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)病理學(xué)檢查確診為PCa者；②經(jīng)影像學(xué)檢查確診有腫瘤其他器官轉(zhuǎn)移者；③符合mCPRC的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；④均為阿比特龍耐藥后又經(jīng)恩扎盧胺治療者，阿比特龍耐藥的判斷標(biāo)準(zhǔn)參考前列腺癌臨床試驗(yàn)工作組2（PCWG2）指南；⑤所有患者至少每個(gè)月或按醫(yī)生要求檢測(cè)1次血清前列腺特異性抗原（PSA），每6個(gè)月或按醫(yī)生要求進(jìn)行1次影像學(xué)檢查[6-9]。收集所有患者的基本臨床資料，包括確診為PCa時(shí)的年齡、血清PSA水平、格里森（Gleason）評(píng)分、腫瘤轉(zhuǎn)移部位以及開始恩扎盧胺治療時(shí)血清PSA水平等。

隨訪的開始時(shí)間為患者服用恩扎盧胺的時(shí)間，隨訪結(jié)束時(shí)間為2022年6月或恩扎盧胺治療失敗時(shí)。當(dāng)患者死亡或治療過程中出現(xiàn)PSA進(jìn)展或影像學(xué)進(jìn)展，或患者因藥物不良反應(yīng)或其他原因停止恩扎盧胺治療時(shí)為恩扎盧胺治療失敗。收集患者恩扎盧胺治療前阿比特龍反應(yīng)、阿比特龍抵抗情況，以及恩扎盧胺治療后患者的PSA基線水平、PSA反應(yīng)情況、PSA進(jìn)展時(shí)間、影像學(xué)進(jìn)展及不良反應(yīng)發(fā)生情況。同時(shí)收集記錄患者的PCa病程和生存狀況。PCa病程為第一次病理檢查診斷為PCa到隨訪結(jié)束時(shí)間；PSA基線水平指患者在恩扎盧胺開始治療前血清PSA水平；PSA反應(yīng)情況包括PSA有反應(yīng)、PSA穩(wěn)定和PSA無反應(yīng)，PSA有反應(yīng)指在恩扎盧胺治療3個(gè)月內(nèi)血清PSA水平下降≥基線30%，PSA穩(wěn)定指血清PSA水平下降lt;基線30%或者血清PSA水平上升lt;基線10%，PSA無反應(yīng)指在恩扎盧胺治療3個(gè)月內(nèi)血清PSA水平升高≥基線10%；PSA進(jìn)展為血清PSA水平升高≥基線25%，或升高≥治療中最低點(diǎn)的25%且血清PSA水平升高≥2 μg/L；影像學(xué)進(jìn)展為影像學(xué)檢查結(jié)果顯示有2處以上新的轉(zhuǎn)移灶，或者原有轉(zhuǎn)移灶體積增大超過了恩扎盧胺開始治療時(shí)的20%；阿比特龍反應(yīng)為阿比特龍治療后血清PSA水平下降≥阿比特龍開始治療時(shí)血清PSA水平的50%，阿比特龍抵抗為阿比特龍治療后血清PSA水平下降lt;阿比特龍開始治療時(shí)血清PSA水平的50%[9]。患者不良反應(yīng)包括疲乏、厭食等，依據(jù)不良事件通用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)5.0（CTCAE 5.0）對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)[6-8]。

采用GraphPad Prism 8和R 4.3.0軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，使用Mann-Whitney U檢驗(yàn)分析各組之間的差異；計(jì)數(shù)資料以例（率）表示，兩兩比較采用Fisher檢驗(yàn)；使用單因素及多因素Cox回歸分析對(duì)有無PSA進(jìn)展的兩組患者進(jìn)行差異分析。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1患者基本資料

31例患者的年齡為71.0（64.0，76.5）歲；確診時(shí)血清PSA水平為23.6（7.2，65.8）μg/L；PCa病程為3.6（3.1，5.1）年；阿比特龍治療時(shí)長為44.0（25.0，81.0）周；臨床確診時(shí)Gleason評(píng)分≥8分者20例，7分者10例，≤6分者1例；確診時(shí)有其他部位腫瘤轉(zhuǎn)移者22例（71.0%），其中，單純骨轉(zhuǎn)移者20例（64.5%），單純軟組織轉(zhuǎn)移者2例（6.5%），骨與軟組織均有轉(zhuǎn)移者9例（29.0%）；另外9例（29.0%）患者為阿比特龍治療期間發(fā)生腫瘤其他部位轉(zhuǎn)移；阿比特龍治療期間阿比特龍反應(yīng)者14例（45.2%），阿比特龍抵抗者17例（54.8%）。上述所有患者在接受恩扎盧胺治療前均出現(xiàn)PSA進(jìn)展和（或）影像學(xué)進(jìn)展。

2.2患者PSA反應(yīng)及PSA進(jìn)展情況

所有患者隨訪時(shí)間2.0～17.0個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為8.0（6.0，15.0）個(gè)月。至隨訪結(jié)束時(shí)，患者恩扎盧胺治療時(shí)長為29.0（22.0，58.0）周；PSA有反應(yīng)者12例（38.7%），其中血清PSA水平下降≥基線90%者4例（12.9%），基線50%≤血清PSA水平下降lt;基線90%者5例（16.1%），基線30%≤血清PSA水平下降lt;基線50%者3例（9.7%）；PSA穩(wěn)定者4例（12.9%），PSA無反應(yīng)者15例（48.4%）。PSA進(jìn)展者22例（71.0%），中位進(jìn)展時(shí)間4.0（3.0，12.5）周。

2.3患者影像學(xué)進(jìn)展情況

至隨訪結(jié)束時(shí)，影像學(xué)進(jìn)展者20例（64.5%），進(jìn)展時(shí)間3～16個(gè)月，中位進(jìn)展時(shí)間為34.0（20.0，44.0）周；其中，出現(xiàn)新發(fā)骨轉(zhuǎn)移者15例（48.4%），新發(fā)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者4例（12.9%），新發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶者3例（9.7%）。

2.4患者阿比特龍反應(yīng)對(duì)恩扎盧胺治療效果的預(yù)測(cè)價(jià)值

14例阿比特龍反應(yīng)的患者當(dāng)中PSA有反應(yīng)者6例（38.7%），其中血清PSA水平下降≥基線90%者1例（3.2%），基線50%≤血清PSA水平lt;基線90%者2例（6.5%），基線30%≤血清PSA水平lt;基線50%者3例（9.7%）；PSA穩(wěn)定或者無反應(yīng)者8例（25.8%）。17例阿比特龍抵抗患者中PSA有反應(yīng)者6例（38.7%），其中血清PSA水平下降≥基線90%者3例（9.7%），基線50%≤血清PSA水平lt;基線90%者3例（9.7%）；PSA穩(wěn)定或者無反應(yīng)者9例（29.0%）。

14例阿比特龍反應(yīng)的患者中，經(jīng)恩扎盧胺治療后，PSA進(jìn)展者8例（57.1%）；17例阿比特龍抵抗的患者中，經(jīng)恩扎盧胺治療后，PSA進(jìn)展者16例（94.1%），阿比特龍反應(yīng)與阿比特龍抵抗的患者中PSA進(jìn)展患者構(gòu)成比差異有顯著性（Plt;0.05）。

2.5患者不良反應(yīng)情況

隨訪期間，共有28例（90.3%）患者出現(xiàn)不良反應(yīng)。其中出現(xiàn)疲乏癥狀者27例（87.0%），Ⅲ級(jí)者2例；厭食者19例（61.3%），其中Ⅰ級(jí)者9例，Ⅱ級(jí)者5例，Ⅲ級(jí)者1例。2例（6.5%）患者因不良反應(yīng)不耐受而停止恩扎盧胺治療。7例（22.5%）患者出現(xiàn)腫瘤相關(guān)死亡事件。

2.6恩扎盧胺治療后發(fā)生PSA進(jìn)展的單因素和多因素Cox回歸分析

將恩扎盧胺治療后是否發(fā)生PSA進(jìn)展以及進(jìn)展時(shí)間作為因變量，將所有患者的臨床特征（包括確診時(shí)的年齡、血清PSA水平、Gleason評(píng)分以及藥物治療期間的阿比特龍反應(yīng)情況、PSA反應(yīng)情況、影像學(xué)進(jìn)展及不良反應(yīng)情況）作為自變量，進(jìn)行單因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示，與確診時(shí)血清PSA水平≤20 μg/L者相比，血清PSA水平＞20 μg/L者發(fā)生PSA進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)更高（HR=3.01，95%CI=1.09～8.30，Plt;0.05），見表1。將上述變量同時(shí)進(jìn)行多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示，確診時(shí)更高的血清PSA水平是患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=5.11，95%CI=1.36～19.18，Plt;0.05）。

3討論

隨著病情的進(jìn)展，大多數(shù)PCa患者最終會(huì)不可避免地發(fā)展為mCRPC，阿比特龍可有效抑制雄激素合成過程中的關(guān)鍵酶——17α-羥化酶/C17，20-裂解酶（CYP17），可顯著改善mCRPC者的預(yù)后[10-12]。然而隨著治療時(shí)間的延長，患者常出現(xiàn)阿比特龍耐藥情況，恩扎盧胺是阿比特龍耐藥mCRPC患者的臨床替換治療方案之一[13-16]。本研究通過回顧性分析探討恩扎盧胺治療阿比特龍耐藥的mCRPC患者的短期效果。

在SCHRADER等[17]一項(xiàng)關(guān)于恩扎盧胺應(yīng)用于阿比特龍治療失敗的mCRPC患者研究中，所有35例患者中有10例（28.6%）患者出現(xiàn)了血清PSA水平下降≥基線50%的情況，18例（51.4%）患者出現(xiàn)過至少1次血清PSA水平下降。國內(nèi)的一項(xiàng)研究納入了19例恩扎盧胺應(yīng)用于阿比特龍治療失敗的mCRPC患者，有4例（21.05%）患者的血清PSA水平下降≥基線50%，7例（36.84%）患者血清PSA水平下降lt;基線50%[18]。在本研究的31例患者中，恩扎盧胺治療后PSA有反應(yīng)者12例（38.7%），其中包括血清PSA水平下降≥基線90%者4例（12.9%），基線50%≤血清PSA下降水平lt;基線90%者5例（16.1%），基線30%≤血清PSA下降水平lt;基線50%者3例。以上研究結(jié)果均表明，恩扎盧胺對(duì)部分mCRPC患者有一定的療效。本研究中，恩扎盧胺治療后22例（71.0%）患者發(fā)生了PSA進(jìn)展，20例（64.5%）患者出現(xiàn)了影像學(xué)進(jìn)展，提示阿比特龍耐藥的mCRPC患者替換為恩扎盧胺治療后，仍面臨疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)[19]。

本研究結(jié)果顯示，在14例阿比特龍反應(yīng)的患者中，經(jīng)恩扎盧胺治療后，PSA進(jìn)展者8例（57.1%）；在17例阿比特龍抵抗的患者中，經(jīng)恩扎盧胺治療后，PSA進(jìn)展者16例（94.1%），阿比特龍反應(yīng)與阿比特龍抵抗的患者間PSA進(jìn)展存在顯著差異。說明在阿比特龍治療期間，阿比特龍反應(yīng)的患者可能在后續(xù)的恩扎盧胺治療中獲得更好的短期療效，而阿比特龍抵抗的患者則可能需要采取更密切的監(jiān)測(cè)和個(gè)體化的治療方案。同時(shí)也提示，患者阿比特龍治療期間的反應(yīng)情況可以作為預(yù)測(cè)恩扎盧胺療效的指標(biāo)，對(duì)預(yù)測(cè)PSA進(jìn)展有一定價(jià)值[20]。

在本研究中，單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，與確診時(shí)血清PSA水平≤20 μg/L的患者相比，血清PSA水平＞20 μg/L的患者發(fā)生PSA進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)更高，即確診為PCa時(shí)患者的血清PSA水平對(duì)恩扎盧胺治療后的PSA進(jìn)展具有顯著影響。為了對(duì)影響因素進(jìn)行更全面評(píng)估，本研究又同時(shí)進(jìn)行了多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示，確診為PCa時(shí)患者的血清PSA水平是恩扎盧胺治療后PSA進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，即確診為PCa時(shí)血清PSA水平＞20 μg/L的患者在服用恩扎盧胺治療后發(fā)生PSA進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)更高。本研究結(jié)果提示確診時(shí)的高血清PSA水平可能預(yù)示著更差的預(yù)后，且在恩扎盧胺治療中可能需要更積極的干預(yù)措施[21-22]。因此臨床醫(yī)生對(duì)阿比特龍耐藥mCRPC患者的后續(xù)治療方案進(jìn)行選擇時(shí)，應(yīng)特別關(guān)注高血清PSA水平患者的治療反應(yīng)和疾病進(jìn)展[23-25]。

本研究中，有28例（90.3%）患者出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，疲乏和厭食是最常見的不良反應(yīng)，其中2例因不良反應(yīng)停藥，與他人報(bào)道的類似研究結(jié)果一致[26-27]。DE BONO等[28]研究結(jié)果也顯示，在阿比特龍耐藥的mCRPC患者服用恩扎盧胺治療期間至少發(fā)生過一次不良事件的比例達(dá)到了93%。提示在臨床實(shí)踐中，需要密切監(jiān)測(cè)患者的不良反應(yīng)，并采取有效的管理措施，以提高患者的治療耐受性和依從性[29-30]。未來的研究可以進(jìn)一步探索不良反應(yīng)的預(yù)防和干預(yù)策略，以改善患者的治療體驗(yàn)[31-33]。

綜上所述，恩扎盧胺對(duì)于部分阿比特龍耐藥的mCRPC患者有一定的短期療效，可以暫時(shí)緩解疾病進(jìn)展，但多數(shù)患者仍面臨疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)；恩扎盧胺治療期間常見的不良反應(yīng)為疲乏和厭食，不良反應(yīng)的程度相對(duì)較輕，多數(shù)患者可以耐受。本研究為回顧性研究，可能存在選擇偏倚和信息偏倚；樣本量較小，且隨訪時(shí)間較短，也限制了結(jié)果的普遍性；此外，由于缺乏對(duì)照組，無法直接比較恩扎盧胺與其他治療方案的療效差異。未來需要通過多中心、前瞻性研究，進(jìn)一步深入探討恩扎盧胺對(duì)阿比特龍耐藥mCRPC患者的臨床療效及其安全性。

倫理批準(zhǔn)和知情同意：本研究涉及的所有試驗(yàn)均已通過青島大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)（文件號(hào)QYFYWZLL28066）。所有試驗(yàn)過程均遵照《人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則》的條例進(jìn)行。受試對(duì)象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書。

作者聲明：梅景昌、蘇曉楠、張桂銘參與了研究設(shè)計(jì)；梅景昌、姚榆、官豐菊、張桂銘參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯耿波）