曲貝替定

海鞘隸屬被囊動物亞門海鞘綱，廣泛分布于全球各大海洋，從潮間帶到海洋深處都可見它們的蹤跡。海鞘是進化程度最高的無脊椎動物之一，它們體色多樣，體形微小似囊袋；身上長有用于支撐身體的脊索，脊索會在成年后逐漸退縮并消失。通過研究這些脊索，人們可以更好地了解脊椎動物的起源。

海鞘喜歡寄生在船體、貝類、巖石或大型蟹類上，以固著生存的方式繁衍生息。它們雌雄同體，但必須要異體受精，受精卵幾小時或幾天后就會發育成幼體，生命可長達數十年。更神奇的是，海鞘擁有開管式的血液循環系統，血液的流動方向每隔幾分鐘就會顛倒一次。獨特的生理結構和進化地位，使海鞘成為生物學和醫學研究的重要對象。實驗證明，海鞘中的環狀縮肽、新型吲哚咔唑類生物堿和脂肪酸衍生物等都具有優異的生物活性，尤其是海鞘素-743（ET-743），在抗腫瘤方面更是展現出了獨特的療效。

曲貝替定的研發之路

20世紀50年代，美國國家癌癥研究所進行了一系列的篩選項目，對植物以及海洋生物的生物活性進行篩選，紅樹海鞘提取物的生物活性篩選也是該項目的一部分。1969年，科學家首次發現紅樹海鞘的乙醇粗提物具有抗腫瘤活性。經過多年研究，1990年，美國伊利諾伊大學從紅樹海鞘中成功分離出了6種海鞘素，其中ET-743的提取率最高。科學家對它的化學結構進行了詳細分析和鑒定，這為其之后的藥物開發提供了關鍵信息。后續多項動物模型實驗顯示，ET-743具有廣泛的抗腫瘤活性，三期臨床研究更是驗證了其在軟組織肉瘤治療中的有效性。經過數年的研究與驗證，2007年，西班牙PharmaMar生物制藥公司研制的以ET-743為主要成分的藥物Yondelis （藥品中文名為曲貝替定）獲得歐洲藥品管理局的批準，用于治療軟組織肉瘤，成為首個來自海洋的新型抗軟組織腫瘤藥物。

曲貝替定的作用機制

與傳統化療藥物相比，曲貝替定對腫瘤細胞的作用機制更為特異和有效。它屬于抗癌藥物中的脫氧核糖核酸（DNA）結合劑，通過與DNA發生交叉鏈接，阻斷DNA復制和轉錄，從而抑制癌細胞的生長和分裂。

曲貝替定由3個亞單位構成，進入人體后，可沿DNA小溝與DNA序列結合，使DNA雙鏈螺旋朝大溝側彎（其中部分可向螺旋外側伸出，與蛋白質加合物的特定部位相互作用），導致DNA雙鏈斷裂，使癌細胞凋亡。凋亡是細胞按照一定規律和程序進行的死亡形式，與壞死不同，凋亡的細胞會裂解為許多凋亡小體，最終在巨噬細胞作用下被吞噬并酶解。

曲貝替定的另一大特性是可繞過DNA修復機制。轉錄偶聯修復是一種從細菌到人類都擁有的DNA修復機制，可以高效修復轉錄模板鏈上的損傷，保證轉錄的正常進行。但曲貝替定會破壞這一修復過程，它允許核苷酸切除修復系統的關鍵因子進行初始切割，但會阻斷核苷酸切除修復的后續作用，這種修復過程的中斷會導致DNA斷裂，最終殺死癌細胞。

曲貝替定還能作為腫瘤微環境調節劑，用以激活機體免疫系統的活性，使免疫系統能夠識別和攻擊腫瘤細胞，起到腫瘤免疫治療作用。這一功能使得曲貝替定在治療軟組織肉瘤時具有更強的綜合效應。

軟組織肉瘤是一種發生在脂肪、筋膜、肌肉、纖維、淋巴及血管的腫瘤，約75%的病變位于四肢，中老年人發病率較高，無性別差異，多為惡性。常見的軟組織肉瘤有滑膜肉瘤、脂肪肉瘤、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、外周神經鞘瘤、血管肉瘤等。軟組織肉瘤具有復雜性和多樣性，傳統的化療和手術治療效果有限且易復發。大量臨床實驗證明，曲貝替定對軟組織肉瘤有非常好的療效，可以顯著延長患者的生存期。具有獨特化學結構和多種藥理作用的曲貝替定為軟組織肉瘤患者的治療提供了新選擇，增強了他們戰勝病魔的信心。另外，在歐洲和北美洲部分地區，曲貝替定還被批準用于治療鉑類藥物敏感的復發性卵巢癌。

海鞘形態各異、色彩斑斕，它們的體形雖然微小，但其提取物卻成為人類的抗癌利器。相信隨著科學技術的不斷進步和醫學研究的深入，未來會有更多像曲貝替定這樣的天然藥物被發掘和應用，為人類健康事業做出更大貢獻。

【責任編輯】諶 燕