尼可地爾聯合不同劑量替羅非班治療老年急性ST段抬高型心肌梗死患者的臨床觀察

關鍵詞尼可地爾；替羅非班；劑量；急性ST段抬高型心肌梗死；老年患者；出血風險；經皮冠狀動脈介入治療；心功能

在世界范圍內，缺血性心臟病是常見的心血管疾病死亡原因之一，且其發病率逐年升高[1]。盡管經皮冠狀動脈介入治療（percutaneouscoronaryintervention，PCI）的出現和藥物治療方案的優化，使得缺血性心臟病患者的預后得到明顯改善，但其死亡率仍然很高。我國正步入老齡化社會，老年急性ST段抬高型心肌梗死（STsegmentelevationmyocardialinfarction，STEMI）患者的治療負擔正逐步加大。STEMI是缺血性心臟病中最嚴重和最危急的一種亞型，STEMI患者的總體住院死亡率為4%～12%，而接受PCI的STEMI患者的1年死亡率約為10%[2―3]。STEMI患者梗死相關動脈的血栓負荷較重，容易引起“無復流”“慢血流”等情況的發生，使心肌延遲再灌注甚至無灌注，嚴重影響患者心功能的恢復和院內預后[4]。

替羅非班作為血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（plateletglycoproteinⅡb/Ⅲacomplex，GPⅡb/Ⅲa）受體拮抗劑，具有顯著的抗血小板凝聚作用，可以有效改善PCI再灌注治療后STEMI患者的預后[5]。但是對于老年患者，常規劑量替羅非班導致的出血等不良事件的發生率較高[6]；半劑量替羅非班的應用雖然可以減少患者的出血風險，但是其改善微循環的作用可能不及常規劑量替羅非班[7]。尼可地爾作為一種改善微循環的常規藥物，在抗血小板凝集的同時，還具有一定的擴張冠狀動脈的作用[8]。目前已有研究發現尼可地爾聯合替羅非班治療老年急性STEMI有助于減少心肌損傷對患者的影響，但也提出聯合用藥時替羅非班的劑量不同可能會影響患者預后，以及不良反應的發生率[9]。有鑒于此，本研究通過回顧性分析，旨在探討尼可地爾聯合不同劑量替羅非班在老年急性STEMI患者中的應用效果及安全性，以期指導臨床合理用藥。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 納排標準

本研究的納入標準為：（1）年齡≥60歲；（2）急性STEMI的診斷依據《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[10]；（3）患者自癥狀出現起6h內接受了PCI；（4）院內接受尼可地爾和不同劑量（常規劑量和半劑量）的替羅非班治療。

本研究的排除標準為：（1）肝腎功能不全（轉氨酶或肌酐等指標超出正常值上限）者；（2）入院時出現心源性休克等血流動力學不穩定者；（3）入院時出現心室顫動、心室撲動等惡性心律失常者；（4）舒張壓高于110mmHg（1mmHg＝0.133kPa）或收縮壓高于180mmHg者；（5）既往有出血性腦卒中、消化道大出血、肝硬化門靜脈高壓者；（6）既往有惡性腫瘤病史者；（7）院內病歷資料不全者。

1.1.2 研究對象

采用回顧性分析法，按照上述納排標準選取2022年6月1日至2024年6月1日我院收治的患者162例，按照替羅非班的用藥情況分為常規劑量組（n＝104）和半劑量組（n＝58），使用Logistic回歸模型計算傾向評分，以1∶1最近鄰匹配算法對兩組患者進行匹配，使兩組在基線特征上具有可比性，收集所有入選患者院內病歷。本研究方案經我院醫學倫理委員會審批通過（審批編號：HS2022-013）。

1.2 治療方法

兩組患者的治療方案均符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[10]，包括：（1）一般治療：低鹽低脂飲食、監測出入量、吸氧、心電監測等。（2）藥物治療：入院時患者均接受PCI。PCI24h后，患者口服阿司匹林腸溶片（意大利BayerHealthCareManufacturingS.r.l.，國藥準字HJ20160685，規格100mg），首次劑量為300mg，以后每次100mg，每天1次；硫酸氫氯吡格雷片（法國SanofiWinthropIndustrie，國藥準字HJ20171237，規格75mg），首次劑量為300mg，以后每次75mg，每天1次；瑞舒伐他汀鈣片（波多黎各IPRPharmaceuticals，INCORPORATED，國藥準字HJ20160545，規格10mg），每次10mg，每天睡前1次；單硝酸異山梨酯片（魯南貝特制藥有限公司，國藥準字H10940039，規格20mg），每次20mg，每天2～3次；氯沙坦鉀片（浙江華海藥業股份有限公司，國藥準字H20070264，規格50mg），初始劑量為25～50mg，每天1次，后續劑量根據患者個體情況調整，最大不超過每天100mg。

除上述一般治療和藥物治療外，患者還接受以下藥物治療：（1）尼可地爾片（西安漢豐藥業有限責任公司，國藥準字H61022860，規格5mg）于入院后24h內開始口服，每次5mg，每天3次。（2）鹽酸替羅非班注射用濃溶液（魯南貝特制藥有限公司，國藥準字H20090328，規格50mL∶12.5mg）于血管再通后使用：常規劑量組患者于冠脈內注射10μg/kg，隨后以0.1μg/（kg·min）靜脈泵注，維持48h；半劑量組患者于冠脈內注射5μg/kg，隨后以0.05μg/（kg·min）靜脈泵注，維持48h。

1.3 檢測指標

1.3.1 PCI相關指標

觀察兩組患者PCI相關指標，包括心肌梗死溶栓治療臨床試驗（thrombolysisinmyocardialinfarction，TIMI）3級、梗死相關動脈（infarctrelatedartery，IRA）無復流、PCI術后2h心電圖ST段抬高總和回落百分比＞50%的患者比例。TIMI將血流分為4個等級：0級——血管閉塞，無灌注，且遠端沒有前向血流；1級——血流滲透但無灌注，血管閉塞處可通過部分造影劑，遠端血管不能充盈；2級——部分灌注，造影劑能完全充盈冠脈遠端，但充盈速度與被清除速度慢于正常冠脈；3級——造影劑能迅速、完全充盈冠脈遠端，并快速被清除[11]。

1.3.2 心功能指標

檢測兩組患者治療前后心功能相關指標，包括肌鈣蛋白I、N端腦利鈉肽前體（N-terminalpro-brainnatriureticpeptide，NT-proBNP）含量和左室射血分數（leftventricularejectionfraction，LVEF）等。

1.3.3 出血事件

統計兩組患者治療期間牙齦出血、鼻出血、黏膜出血、消化道出血等出血事件的發生情況，并計算出血事件發生率：出血事件發生率＝發生出血事件的患者例數/患者總例數×100%。

1.3.4 其他不良事件

統計兩組患者治療期間全因死亡、非致死性再梗死、低血壓、室顫、急性心力衰竭等其他不良事件的發生情況，并計算其他不良事件發生率：其他不良事件發生率＝發生其他不良事件的患者例數/患者總例數×100%。

1.4 統計學方法

應用SPSS22.0軟件進行統計分析。正態分布的連續性變量用x±s表示，組間差異用t檢驗評估；不符合正態分布的連續性變量以M（P25，P75）表示，組間差異用Kruskal-WallisH檢驗評估。治療前后符合正態分布和方差齊性的相關變量采用單因素協方差分析，否則采用廣義估計方程評估。計數資料以例數或百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 兩組患者基線指標的比較

常規劑量組患者包括男性64例（61.54%）、女性40例（38.46%），平均年齡為（68.35±5.43）歲；半劑量組患者包括男性36例（62.07%）、女性22例（37.93%），平均年齡為（67.91±4.62）歲，兩組比較的差異無統計學意義（P＞0.05）。除此之外，兩組患者的血壓、心率、谷丙轉氨酶、肌酐等基線指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），詳見表1。

2.2 兩組患者PCI相關指標的比較

兩組患者PCI術中TIMI3級、IRA無復流以及PCI術后2h心電圖ST段抬高總和回落百分比＞50%的患者比例比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。結果見表2。

2.3 兩組患者治療前后心功能指標的比較

治療前，兩組患者各項心功能指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。與治療前相比，兩組患者治療后的肌鈣蛋白I、NT-proBNP含量均顯著降低，LVEF均顯著升高（P＜0.05）；治療后上述指標的組間比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。結果見表3。

2.4 兩組患者治療期間出血事件的比較

治療期間，兩組患者牙齦出血、鼻出血、消化道出血的發生率和出血事件總發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），但是常規劑量組患者的黏膜出血發生率顯著高于半劑量組（P＜0.05）。結果見表4。

3 討論

急性STEMI是心血管疾病中病情危急的一種亞型疾病，其因粥樣硬化斑塊破裂、血小板大量聚集、急性血栓形成，導致心肌壞死而發病，具有高發病率和高死亡率的特點[12]。及時開通閉塞血管、恢復心肌血流供應、減少心肌梗死面積為STEMI首選的治療方案[13]。但是，即使及時進行了血運重建，缺血區部分心肌由于微循環阻塞或者局部炎癥反應等，仍會出現“慢血流”甚至“無復流”現象[14]。替羅非班是一種GPⅡb//Ⅲa受體拮抗劑，對閉塞血管急性開通后的血液復流具有改善作用[15]。尼可地爾是一種鉀離子通道開放劑，對改善患者的左心室功能以及斑塊穩定性具有重要的臨床價值[16]。在改善微循環、恢復血流方面，上述兩藥均具有獨特的優勢[17]。老年急性STEMI患者使用常規劑量替羅非班的出血風險較高[6]，所以，減少替羅非班一半劑量，加用同樣以改善微循環著稱的尼可地爾，可為老年急性STEMI患者提供一個新的治療思路。

目前，在PCI圍術期進行抗血小板治療已經成為共識，其可以預防支架內血栓形成，并預防PCI術后心血管不良事件的發生[18]。對于急性STEMI患者，其血栓負荷較重，PCI術中和術后的強化抗血小板治療對其尤為重要；而且，急性STEMI患者的“無復流”或“慢血流”現象的機制較為復雜，可能與中性粒細胞聚集、遠端血栓栓塞和微循環障礙等有關[19]。替羅非班雖已被證實可以降低PCI術后心血管不良事件的發生風險，但是其半衰期較短，且存在出血風險，所以是否需要應用常規劑量仍存在一定的爭議[20]。本研究發現，尼可地爾聯合半劑量替羅非班可以達到常規劑量替羅非班的術中血流改善效果，卻不增加患者的出血風險。此外，本研究還發現，尼可地爾聯合半劑量替羅非班在改善患者心功能方面與常規劑量替羅非班的效果相當。有研究發現，PCI術后應用尼可地爾治療STEMI的效果確切，可以改善患者術后心功能指標，降低炎癥因子水平[21]。同時，尼可地爾對患者心臟傳導系統的影響較小，不會增加惡性心律失常的發生風險，甚至可能對鈣拮抗劑和硝酸鹽聯合治療效果不佳的患者更為有效，其可能是STEMI患者血運重建治療的最佳補充[22]。另有研究表明，PCI圍術期采用尼可地爾聯合替羅非班治療可有效減輕急性STEMI患者心肌再灌注損傷，降低炎癥反應程度，明顯改善患者心功能，且可降低主要不良心血管事件發生率，使患者遠期預后良好[23]。本研究提示，PCI術中開通冠脈閉塞段后，術后在使用尼可地爾治療的基礎上，于冠脈內注射替羅非班5μg/kg，繼以替羅非班0.05μg/（kg·min）靜脈泵注并維持48h可能是老年急性STEMI患者較佳的治療方案。

本研究具有一定的局限性：樣本量較小，且是一項回顧性研究，不可避免地存在選擇偏倚性，混雜因素也難以控制，后續需要進行大樣本的前瞻性研究來驗證本研究結果。

綜上所述，尼可地爾聯合半劑量替羅非班治療老年急性STEMI患者的臨床效果與尼可地爾聯合常規劑量替羅非班方案相當，但前者的黏膜出血風險小于后者。因此，臨床在治療老年急性STEMI患者時應根據個體情況選擇合適的治療方案，對具有黏膜出血風險的患者宜選擇半劑量替羅非班聯合尼可地爾使用。