外周炎癥與原發(fā)性高血壓相關(guān)性的孟德爾隨機(jī)化分析

［摘要］目的探討外周炎癥與原發(fā)性高血壓（HTN）在基因?qū)用嫔系囊蚬?lián)系。方法根據(jù)孟德爾隨機(jī)化（MR）研究假設(shè)，從數(shù)據(jù)庫(kù)中提取可以有效預(yù)測(cè)HTN、3種外周炎癥細(xì)胞計(jì)數(shù)和5種外周炎癥因子的工具變量。應(yīng)用MR分析HTN與上述8種外周炎癥指標(biāo)的相互關(guān)系。應(yīng)用敏感度分析探查工具變量的異質(zhì)性和水平多效性。結(jié)果外周白細(xì)胞介素1β（IL1β）水平升高與HTN風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)（OR=1.068，P＜0.05）。HTN亦顯著降低外周淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)水平（OR=0.976，P＜0.05）。除IL1β外的其他外周炎癥指標(biāo)不影響HTN發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（P＞0.05），HTN也不影響除外周淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)外的其他外周炎癥指標(biāo)（P＞0.05）。工具變量的異質(zhì)性和水平多效性不足以干擾本研究結(jié)果。結(jié)論IL1β在基因?qū)用鎱⑴cHTN的發(fā)生進(jìn)展，淋巴細(xì)胞與HTN誘發(fā)的諸多并發(fā)癥存在基因?qū)用骊P(guān)聯(lián)，這兩個(gè)炎癥指標(biāo)有望成為歐洲人群預(yù)防HTN發(fā)生和改善其預(yù)后的重要干預(yù)靶點(diǎn)。

［關(guān)鍵詞］原發(fā)性高血壓；炎癥；白細(xì)胞介素1β；淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；孟德爾隨機(jī)化分析［中圖分類號(hào)］R544.1;R392.12

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］A［文章編號(hào)］20965532（2025）01004905" " "doi：10.11712/jms.20965532.2025.61.020[HT]

［開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）］

［網(wǎng)絡(luò)出版］https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20250318.1511.005;2025031911：53：11

[Abstract]Objective To investigate the association between peripheral inflammation and essential hypertension （HTN） at the genetic level."Methods Based on the hypotheses of Mendelian randomization （MR） studies， instrumental variables that could effectively predict HTN， the counts of three peripheral inflammatory cells， and five peripheral inflammatory factors were extracted from related databases. MR was used to investigate the association between HTN and the above eight indicators for peripheral inflammation. The sensitivity analysis was used to assess the heterogeneity and horizontal pleiotropy of the instrumental variables. ""Results The increase in peripheral interleukin1β （IL1β） was significantly associated with an increased risk of HTN （OR=1.068，Plt;0.05）. HTN also significantly reduced the level of peripheral lymphocyte count （OR=0.976，Plt;0.05）. The peripheral inflammatory markers except IL1β did not affect the risk of HTN （Pgt;0.05）， and HTN did not affect the peripheral inflammatory markers except peripheral lymphocyte count （Pgt;0.05）. The heterogeneity and horizontal pleiotropy of instrumental variables did not interfere with the results of this study."Conclusion IL1β may be involved in the development and progression of HTN at the genetic level， and lymphocytes may be genetically associated with many HTNinduced complications. These two inflammatory markers are expected to become important targets for preventing the development of HTN and improving its prognosis in the European population.

原發(fā)性高血壓（HTN）起病隱匿，無特殊癥狀，病人知曉率和治療率均較低[12]。我國(guó)HTN發(fā)病率略高于10%，病人基數(shù)較大[12]。HTN是冠心病、腦卒中等嚴(yán)重老年疾病的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素[3]，如果不及時(shí)控制，可能對(duì)健康造成嚴(yán)重威脅。目前對(duì)HTN及其主要并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，不利于有效防控[4]。免疫炎癥反應(yīng)在HTN及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。多種免疫炎癥細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞）通過分泌炎性細(xì)胞因子調(diào)控炎癥信號(hào)通路來促進(jìn)HTN發(fā)生[5]。靶向干預(yù)若干炎癥因子可降低HTN病人外周器官損傷程度[6]。多種免疫炎癥細(xì)胞與HTN發(fā)生和發(fā)展存在潛在關(guān)聯(lián)。但上述結(jié)果均來自觀察性研究和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)，易受樣本代表性不足、混雜因素干擾、因果關(guān)系難以確定等的影響[7]。孟德爾隨機(jī)化（MR）是一種基于遺傳變異的流行病學(xué)研究方法，可用特定的基因突變替代所研究表型，從而實(shí)現(xiàn)基因?qū)用娴囊蚬茢郲8]，可顯著避免上述偏倚。本研究應(yīng)用兩樣本MR方法探討免疫炎癥細(xì)胞與HTN在基因?qū)用嫔系囊蚬P(guān)系，為揭示HTN及其主要并發(fā)癥發(fā)生與發(fā)展的炎癥機(jī)制提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源

本研究HTN數(shù)據(jù)來自FinnGen聯(lián)盟的一項(xiàng)總共包含358 088名歐洲受試者的全基因組關(guān)聯(lián)（GWAS）研究[9]。外周中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的數(shù)據(jù)源于國(guó)際血細(xì)胞協(xié)會(huì)的一項(xiàng)包含563 946名歐洲受試者的GWAS研究；以上血細(xì)胞數(shù)據(jù)來自IEU OpenGWAS project（https：//gwas.mrcieu.ac.uk）網(wǎng)站，其數(shù)據(jù)編碼分別為“ieub34”“ieub31”和“eub32”。外周C反應(yīng)蛋白（CRP）數(shù)據(jù)來自于一項(xiàng)基因組分析，包含204 402名歐洲受試者和58個(gè)慢性炎癥位點(diǎn)[10]。外周白細(xì)胞介素1α（IL1α）、IL1β、IL2和IL6的數(shù)據(jù)來自于一項(xiàng)包含3 301名歐洲受試者的人血漿蛋白質(zhì)組GWAS研究，該研究確定了1 927個(gè)與1 478種蛋白質(zhì)相關(guān)的遺傳關(guān)聯(lián)[11]。上述3種外周炎癥細(xì)胞和5種炎癥因子在既往觀察性研究中被證實(shí)與HTN存在潛在關(guān)系，因此被納入本研究[56，12]。所有數(shù)據(jù)來源及基本特征見表1。

1.2工具變量的提取

預(yù)測(cè)HTN、3種外周炎癥細(xì)胞計(jì)數(shù)（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)）和5種炎癥因子（CRP、IL1α、IL1β、IL2和IL6）的工具變量從相應(yīng)的匯總數(shù)據(jù)中提取，遵循MR的相關(guān)性、獨(dú)立性和排他性假設(shè)[8]。工具變量的提取標(biāo)準(zhǔn)如下：①工具變量與相應(yīng)暴露關(guān)聯(lián)的相關(guān)性P＜5×10-8，如工具變量數(shù)量不足，則可放寬到P＜5×10-6；②工具變量的F統(tǒng)計(jì)量＞10，以排除弱工具變量；③以r2=0.001和kb=10 000為參數(shù)去除連鎖不平衡；④手動(dòng)查詢phenoscanner數(shù)據(jù)庫(kù)，以排除與混雜因素高度相關(guān)的工具變量。預(yù)測(cè)各暴露的工具變量數(shù)量、工具變量的相關(guān)性P值和F統(tǒng)計(jì)量水平見表1。

1.3MR分析

先從暴露數(shù)據(jù)中提取工具變量，再?gòu)慕Y(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)中提取相同一批工具變量，統(tǒng)一等位基因方向，形成MR分析數(shù)據(jù)集。本研究應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型的逆方差加權(quán)法（IVW）和MREgger法行暴露與結(jié)局的因果推斷[8]。采用Cochran’s Q、MREgger intercept和MRPRESSO法[8] 3種方法進(jìn)行敏感度分析，Cochran’s Q法用于檢測(cè)工具變量的異質(zhì)性，MREgger intercept和MRPRESSO法用于檢測(cè)工具變量的水平多效性，3種方法均報(bào)告P值，P＜0.05提示工具變量具有異質(zhì)性或水平多效性。當(dāng)IVW、MREgger和MRPRESSO法的因果推斷結(jié)果不一致時(shí)，同時(shí)滿足如下標(biāo)準(zhǔn)則認(rèn)為結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：①IVW的P＜0.05；②3種方法的結(jié)果方向一致。MR分析所得陽性結(jié)果用森林圖表示。MR分析流程見圖1。

1.4統(tǒng)計(jì)分析

應(yīng)用R軟件的TwoSampleMR軟件包（version 0.5.7）進(jìn)行MR分析和敏感度分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1外周IL1β對(duì)HTN的影響

IVW提示外周IL1β水平升高與HTN風(fēng)險(xiǎn)增加有基因?qū)用娴娘@著關(guān)聯(lián)（OR=1.068，P＜0.05），而MREgger結(jié)果雖然無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但方向一致（OR=1.218，P＞0.05）。見表2和圖2A。MRPRESSO未發(fā)現(xiàn)水平多效性的影響（P=0.373），進(jìn)一步的因果推斷支持IVW結(jié)果（OR=1.068，P=0.040），見表3。Cochran’s Q和MREgger intercept方法未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性和水平多效性（P＞0.05），見表4。

2.2HTN對(duì)外周淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的影響

IVW分析顯示，HTN在基因?qū)用骘@著降低外周淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)水平（OR=0.976，P＜0.05），而MREgger得出的結(jié)果方向與IVW的一致（OR=0.993，P＞0.05）。見表2和圖2B。敏感性分析中，MRPRESSO法發(fā)現(xiàn)HTN與外周淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的相關(guān)性分析受到水平多效性的顯著影響（P＜0.001），在剔除異常工具變量后，校正后的因果推斷結(jié)果（OR=0.976，P＜0.05），仍與IVW結(jié)果一致。見表3。Cochran’s Q法檢驗(yàn)顯示存在異質(zhì)性影響（P＜0.001），但隨機(jī)效應(yīng)模型的IVW可以校正異質(zhì)性影響；而MREgger intercept方法則未發(fā)現(xiàn)顯著的水平多效性（P=0.461）。見表4。

2.3其他外周炎癥指標(biāo)與HTN的相互關(guān)系

IVW和MREgger法分析均顯示，除IL1β以外的其他外周炎癥指標(biāo)在基因?qū)用嫔蠈?duì)HTN的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無顯著影響（P＞0.05），而HTN也不顯著影響除外周淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)以外的其他外周炎癥指標(biāo)（P＞0.05）。見表2。在MRPRESSO敏感性分析中，部分結(jié)果存在水平多效性（P＜0.05），在剔除相關(guān)異常工具變量后，校正后的因果推斷結(jié)果與IVW和MREgger結(jié)果一致；而在未發(fā)現(xiàn)水平多效性（P＞0.05）的分析中，MRPRESSO提供了與IVW和MREgger一致的結(jié)果。見表3。Cochran’s Q檢驗(yàn)在部分結(jié)果中發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性（P＜0.05），但不足以影響隨機(jī)效應(yīng)模型的IVW結(jié)果，MREgger intercept檢驗(yàn)則未發(fā)現(xiàn)水平多效性（P＞0.05）。見表4。

3討論

HTN的高患病率和低知曉率使得其早期防控面臨巨大挑戰(zhàn)，而且HTN可導(dǎo)致心、腦、腎等多器官嚴(yán)重病變[1314]。本研究利用MR方法從基因?qū)用嫣接懲庵苎装Y與HTN的因果關(guān)系，旨在揭示炎癥因子在HTN發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制，為HTN防控提供新思路。

IL1β主要由活化的單核巨噬細(xì)胞分泌，具有刺激T細(xì)胞活化、促進(jìn)B細(xì)胞增殖和抗體分泌等免疫調(diào)節(jié)功能。DALEKOS等[15]研究發(fā)現(xiàn)，HTN病人外周IL1β水平明顯高于家族性高膽固醇血癥病人和健康對(duì)照組。NEMATI等[16]的研究結(jié)果顯示，高血壓病人的外周IL1β水平顯著升高，而氯沙坦、卡托普利和氨氯地平等藥物可劑量依賴性地降低IL1β水平。本研究結(jié)果顯示，外周IL1β水平每升高一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差可使HTN的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)在基因水平上增加5%～20%，與既往的觀察性研究和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)結(jié)果相一致。其可能機(jī)制為IL1β既可誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖、促進(jìn)血管重構(gòu)、增加外周阻力，又可引發(fā)內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致血管收縮因子和舒張因子失衡[1718]。IL1β還可激活腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)，升高血壓[19]。

WANG等[20]的研究顯示，高血壓病人的中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值顯著升高，且與早期動(dòng)脈粥樣硬化指標(biāo)呈正相關(guān)，提示淋巴細(xì)胞減少可能與動(dòng)脈硬化相關(guān)。DERYA等[21]的研究顯示，高血壓病人的中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值和心外膜脂肪組織厚度呈正相關(guān)，提示淋巴細(xì)胞減少可能參與心血管并發(fā)癥的發(fā)生，其可能機(jī)制為HTN導(dǎo)致慢性低度炎癥狀態(tài)，抑制淋巴細(xì)胞生成或促進(jìn)其凋亡，HTN引起的氧化應(yīng)激可損傷淋巴細(xì)胞，降低其數(shù)量和功能[22]。本研究結(jié)果表明，HTN可導(dǎo)致外周淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)小幅度降低（1%～5%），提示HTN有可能對(duì)淋巴細(xì)胞的多種免疫功能有潛在抑制作用，從而造成免疫炎癥調(diào)控紊亂，進(jìn)而促進(jìn)多種HTN并發(fā)癥發(fā)生，與上述研究結(jié)果相一致。淋巴細(xì)胞減少可能削弱機(jī)體的免疫防御，增加心血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。

本研究未證實(shí)其他外周炎癥指標(biāo)與HTN間存在基因?qū)用娴囊蚬P(guān)系，這可能是由于這些炎癥指標(biāo)與HTN間的關(guān)聯(lián)較弱，未能在基因水平上體現(xiàn)。但這并不能否定它們?cè)诒硇蛯用婵赡艽嬖谙嚓P(guān)性。SONG等[23]的研究顯示，超敏CRP可作為預(yù)測(cè)老年社區(qū)高血壓病人左心室肥厚的潛在指標(biāo)。提示其他炎癥因子可能在HTN引起的器官損害中發(fā)揮作用，但其因果關(guān)系可能更復(fù)雜，需要進(jìn)一步研究。

本研究采用MR方法從基因?qū)用鎸?duì)外周炎癥與HTN間的因果關(guān)系進(jìn)行雙向探討，這可有效避免既往觀察性研究中混雜因素和反向因果的影響，提高因果推斷的可靠性。此外，本研究選取既往研究中與HTN潛在相關(guān)的8種外周炎癥指標(biāo)，全面評(píng)估炎癥在HTN中的作用。

綜上所述，IL1β在基因?qū)用鎱⑴c了HTN的發(fā)生和發(fā)展，淋巴細(xì)胞與HTN的諸多并發(fā)癥存在基因?qū)用娴年P(guān)聯(lián)，這兩個(gè)炎癥指標(biāo)有潛力成為歐洲人群預(yù)防HTN發(fā)生和改善其預(yù)后的重要干預(yù)靶點(diǎn)。

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（本文編輯周曉彬）

［收稿日期］20240315;［修訂日期］20241021

［基金項(xiàng)目］河南省科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（212300410305）

［第一作者］魯召輝（1986），男，碩士，主治醫(yī)師。Email：luye95291@126.com。