蘆可替尼治療血小板減少骨髓纖維化的有效性和安全性

［摘要］目的評估蘆可替尼治療血小板計數≤50×109/L的骨髓纖維化病人的安全性和有效性。方法蘆可替尼治療骨髓纖維化病人80例，根據血小板計數分為血小板計數≤50×109/L組16例和血小板計數gt;50×109/L組64例，比較兩組病人治療后癥狀改善、脾臟縮小及不良反應發生情況。結果兩組病人體質癥狀改善情況和脾臟反應率差異無統計學意義（Pgt;0.05）；血小板計數≤50×109/L組病人感染、乏力、消化道出血等不良反應的發生率較血小板計數gt;50×109/L組更高（P=0.003～0.032）；兩組治療后血小板計數較治療前升高（Z=-2.900、-4.227，Plt;0.05）。結論應用蘆可替尼治療血小板計數≤50×109/L的病人不良反應較多，但是血小板計數較治療前增加，血小板計數≤50×109/L不是應用蘆可替尼的絕對禁忌。

［關鍵詞］蘆可替尼；原發性骨髓纖維化；骨髓增殖性疾病；藥物療法［中圖分類號］R551.3

［文獻標志碼］A［文章編號］20965532（2025）01002905" " doi：10.11712/jms.20965532.2025.61.024[HT]

［開放科學（資源服務）標識碼（OSID）］

［網絡出版］https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20250325.1126.001;2025032516：49：25

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of ruxolitinib in the treatment of patients with myelofibrosis and aplatelet count of ≤50×109/L."Methods A total of 80 patients with myelofibrosis who were treated with ruxolitinib were divided into platelet count ≤50×109/L group with 16 patients and platelet count gt;50×109/L group with 64 patients according to the platelet count. The two groups were compared in terms of the improvement in symptoms， spleen shrinkage， and adverse reactions.Results There were no significant differences between the two groups in the improvement of body constitution and symptoms and spleen response rate（Pgt;0.05）. Compared with the platelet count gt;50×109/L group， the platelet count ≤50×109/L group showed significantly higher incidence rates of infection，fatigue， and gastrointestinal bleeding （P=0.003-0.032）， with a significant increase in platelet count after treatment （Z=-2.900，-4.227，Plt;0.05）."Conclusion Ruxolitinib may cause a series of adverse reactions in the treatment of patients with a platelet count of ≤50×109/L， but there is an increase in platelet count after treatment. Platelet count ≤50×109/L is not an absolute contraindication for ruxolitinib treatment.

骨髓纖維化是一種慢性骨髓增生性腫瘤，其特征表現是骨髓纖維化、無效造血、脾臟大、體質癥狀和生存期縮短等，包括真性紅細胞增多癥繼發的骨髓纖維化（PostPV MF）、原發性血小板增多癥繼發的骨髓纖維化（PostET MF）和原發性骨髓纖維化（PMF）。骨髓纖維化病人初治時1/3病人血小板計數lt;50×109/L，隨著疾病進展，血小板減少發生率增加[1]。對于此類病人治療選擇往往有限，藥物治療效果欠佳，其治療或者考慮脾切除和脾區照射，但是脾切除術往往與死亡率增加和急變期轉化的風險相關[2]，而脾區照射會導致嚴重和長期的細胞減少[3]；再或者考慮成分輸血，但這往往僅限于血小板計數lt;20×109/L或伴有出血的病人。異基因造血干細胞移植為唯一有可能治愈骨髓纖維化的方法，但由于其并發癥和死亡發生率較高，通常僅限應用于極少數高風險的病人。骨髓纖維化發病機制與酪氨酸激酶信號轉錄激活（JAKSTAT）通路的異常激活有關。蘆可替尼是目前治療骨髓纖維化最常用的JAK抑制劑，可以通過非特異性抑制炎癥細胞因子，提高病人的生存質量和延長病人的總體生存期。本文研究蘆可替尼治療血小板計數≤50×109/L的骨髓纖維化病人的安全性和有效性。現報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2017年9月6日—2022年6月30日在我院接受蘆可替尼治療的骨髓纖維化成人病人80例（血小板計數（19～886）×109/L），男性51例，女性29例，中位年齡63（54～69）歲。原發性和繼發性骨髓纖維化的診斷及治療均符合WHO及骨髓增殖性腫瘤研究和治療國際工作組（IWGMRT）制定的標準[45]。依據血小板計數進行分組，其中血小板計數≤50×109/L病人（A組）16例，血小板計數gt;50×109/L病人（B組）64例；根據動態國際預后積分系統（DIPSS）進行危險分層，分為低危、中危1。兩組病人的一般臨床特征見表1。

1.2蘆可替尼治療方法

蘆可替尼的起始劑量根據病人的血小板計數確定，血小板計數gt;200×109/L的病人，蘆可替尼起始劑量每次20 mg、每天2次；血小板計數（101～200）×109/L的病人，蘆可替尼起始劑量為每次15 mg、每天2次；血小板計數（51～100）×109/L的病人，蘆可替尼起始劑量為每次5 mg、每天2次；血小板計數≤50×109/L的病人從每次5 mg的劑量開始，每天2次，如果病人出現中性粒細胞絕對值lt;0.5×109/L、≥2級活動性出血等嚴重不良反應則中斷藥物治療，待病人不良反應緩解后再恢復使用[6]。

1.3有效性和安全性觀察

使用骨髓增殖性腫瘤癥狀評估表（MPN10）評估病人應用蘆可替尼治療前后的體質癥狀；應用超聲測量病人脾臟的長徑，記錄隨訪結束時病人脾臟肋下長度縮小情況及縮小比例≥50%病人所占比例。病人用藥期間的不良反應按照美國國立癌癥研究所發布的不良反應常用術語標準（CTCAE）5.0版進行評估。

1.4統計學方法

應用SPSS 24.0軟件進行統計學處理。符合正態分布的計量資料用[AKx-D]±s表示，數據間比較采用t檢驗；不服從正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，數據間比較使用MannWhitney U非參數檢驗或秩和檢驗。計數資料使用例數和百分比表示，數據間比較采用χ2檢驗或者Fisher確切概率法。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組體質癥狀改善情況比較

血小板計數≤50×109/L組病人治療前MPN10總癥狀評分與治療后比較差異有統計學意義（t=5.146，Plt;0.001），其中14例（87.50%）總評分降低；血小板計數gt;50×109/L組病人治療前后差異有統計學意義（t=12.052，Plt;0.001），其中55例（84.62%）MPN10總評分降低；兩組MPN10總評分治療前后差值差異無顯著性（Pgt;0.05）。見表2。

血小板計數≤50×109/L組病人體質癥狀開始改善的平均時間為（6.69±1.85）周，血小板計數gt;50×109/L組病人體質癥狀開始改善的平均時間為（7.28±2.29）周，兩組比較差異無統計學意義（P=0.339）。所有病人中最先改善的癥狀是腹部不適43例（53.75%），其次為早飽21例（26.25%）；改善最明顯的癥狀是腹部不適38例（47.50%），其次是活動力不佳18例（22.50%）。

2.2兩組脾臟反應比較

血小板計數≤50×109/L組病人治療后的脾臟肋下長度較治療前縮短，差異有統計學意義（t=7.820，Plt;0.001）；血小板計數gt;50×109/L組病人治療后脾臟肋下長度較前縮短，差異有統計學意義（t=12.723，Plt;0.001）。兩組病人的脾臟反應率差異無統計學意義（P=0.855）。其中血小板計數≤50×109/L組脾臟反應率為25.00%，血小板計數gt;50×109/L組病人脾臟反應率為31.25%。見表3。

2.3兩組治療前后血常規變化比較

血小板計數≤50×109/L組和血小板計數gt;50×109/L組治療前后白細胞計數、中性粒細胞計數差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；兩組治療前后白細胞計數差值差異無統計學意義（Pgt;0.05），中性粒細胞治療前后差值差異無統計學意義（Pgt;0.05）。見表4、5。血小板計數≤50×109/L組、血小板計數gt;50×109/L組治療后血紅蛋白、血小板計數均較治療前下降，差異有統計學意義（Z=-4.227～-2.330，Plt;0.01）；兩組血紅蛋白治療前后差值差異無統計學意義（Pgt;0.05），血小板治療前后差值差異有統計學意義（Z=6.152，Plt;0.01）。見表6、7。

2.4兩組生存情況比較

至隨訪截止，80例骨髓纖維化病人中有60例（75.00%）存活。14例（17.50%）失訪，失訪的病人中3例血小板計數≤50×109/L，11例血小板計數gt;50×109/L。6例（7.50％）病人死亡，其中血小板計數≤50×109/L組死亡1例，系因消化道出血于用藥7月后死亡；血小板計數gt;50×109/L組中5例死亡，這5例病人分別在用藥的第5、10、10、16、20月死亡，直接死亡原因分別為急性心肌梗死1例、脛骨惡性腫瘤1例、脾臟破裂1例、因疾病進展轉為急性白血病死亡2例。

本研究病人中位隨訪時間為19（13～31）個月，中位生存時間為37個月，兩組病人總體３年總生存率（OS）為51.0%，血小板計數≤50×109/L組以及血小板計數gt;50×109/L組病人的３年OS分別為44.4％、52.9％，兩組生存曲線差異無顯著性（Pgt;0.05）（圖1、2）。

2.5兩組不良反應比較

隨訪期間，按照CTCAE 5.0版進行不良反應評估，血小板計數≤50×109/L組16例病人中有15例（93.75%）發生不良反應。其中嚴重的血液學不良反應主要為貧血10例（62.50%），4例因貧血蘆可替尼減量，1例病人因嚴重貧血停用蘆可替尼；非血液學不良反應主要有乏力12例（75.00%），腹脹9例（56.25%），感染9例（56.25%），消化道出血4例（25.00%），肝功能異常4例（25.00%），頭暈、帶狀皰疹、血脂升高各1例（6.25%），其中感染包括呼吸道感染、胃腸炎、結膜炎等。血小板計數gt;50×109/L組64例病人中59例（92.19%）出現不良反應。其中30例病人發生3～4級貧血（46.88%），14例因貧血蘆可替尼減量，2例因貧血停用蘆可替尼；非血液學不良反應主要有腹脹22例（34.38%）、肝功能異常21例（32.81%）、乏力20例（31.25%）、感染16例（25.00%）、頭暈9例（14.06%）、帶狀皰疹7例（10.94%）、血脂異常6例（9.38%）、消化道出血1例（1.56%），感染主要包括呼吸道感染、膽系感染、腸道感染、泌尿道感染等。與血小板計數gt;50×109/L組相比，血小板計數≤50×109/L組病人消化道出血（P=0.005）、感染（P=0.032）、乏力（P=0.003）的發生率更高，頭暈、腹脹等不良反應差異無統計學意義（Pgt;0.05）。

3討論

骨髓纖維化是一種起源于多能造血干細胞的慢性費城染色體陰性骨髓增生性腫瘤，病理特征為骨髓纖維化、髓外造血和過度活躍的JAKSTAT通路，臨床特征為脾大、血細胞減少和全身癥狀，包括發熱、盜汗和體質量減輕等，這些癥狀大大降低了病人的生活質量[5，79]。隨著疾病進展，血小板減少發生率增加，血小板減少是DIPSS的獨立預后危險因子，也是無白血病生存獨立預測因子[1012]，與白血病轉化相關，骨髓纖維化的血小板減少可由多種因素引起。疾病導致的骨髓廣泛纖維化，可以引起巨核細胞成熟缺陷，導致血小板生成減少[1314]。髓外造血導致的脾大也可導致血小板減少，脾臟功能亢進最終導致血小板破壞和合成減少[15]。本研究排除了急性髓系白血病轉化病人，兩組的骨髓纖維化等級具有可比性。

骨髓纖維化病人[STBX]JAK2 V617F突變的發現導致了JAK抑制劑的開發。基于兩項隨機Ⅲ期研究（COMFORTⅠ和COMFORTⅡ試驗）[1617]，蘆可替尼被批準用于治療中高危骨髓纖維化病人。另有研究表明，蘆可替尼通過抑制JAKSTAT通路發揮作用的同時影響血小板生成素受體合成[18]，骨髓纖維化病人在接受蘆可替尼治療時可能出現治療相關的血小板減少癥，發生率為40.43%[19]。2010年一項關于蘆可替尼安全性和有效性的研究顯示，血小板減少為蘆可替尼的劑量限制性毒性（DLT）[20]。JAK抑制劑蘆可替尼治療骨髓纖維化病人研究（JUMP）是一項Ⅲb期擴大研究，經過修訂納入血小板計數≥50×109/L的病人，結果表明蘆可替尼對低血小板（（50～100）×109/L）組病人的療效與血小板計數gt;100×109/L組病人一致[21]。但是上述研究將血小板計數lt;50×109/L的病人排除在臨床研究之外。本研究將血小板計數lt;50×109/L的病人納入研究范圍。

蘆可替尼藥物相關最常見不良事件是血小板減少和貧血，主要發生在治療的前8～12周，是藥物劑量調整最常見的原因。本研究病人隨訪期間，血小板計數≤50×109/L的病人中有12例因血小板減少調整藥物劑量，4例因貧血減量，4例停藥（其中1例因為血小板減少停藥，停藥后因疾病進展未再應用蘆可替尼；另外3例分別因為嚴重貧血、嚴重肺部感染及疾病進展為急性白血病停藥）。

研究表明，較高的蘆可替尼劑量與較高的脾臟反應率相關[22]。但本研究結果顯示，血小板計數≤50×109/L組與血小板計數gt;50×109/L組相比脾臟反應率無明顯差異，可能與以下幾個因素有關：①由于疾病自身特點，血小板計數≤50×109/L組病人藥物敏感性高；②蘆可替尼治療的起始劑量每次5 mg、每日2次，后續根據血小板計數調整劑量。在不良反應方面，血小板計數≤50×109/L組病人用藥期間感染的發生率相對較高，1例病人因嚴重肺部感染中斷治療；消化道出血的發生率也高于血小板計數gt;50×109/L組，1例病人因食管胃底靜脈曲張破裂出血最終導致死亡。血小板計數≤50×109/L組病人治療后血小板較治療前升高，可能與蘆可替尼治療縮小脾臟、減少血小板破壞有關，也可能因為蘆可替尼在低劑量時只發揮治療作用，不影響血小板生成素受體合成。

傳統觀點認為，病人血小板≤50×109/L時蘆可替尼治療要中斷，但是目前這類病人治療藥物選擇有限，羥基脲等藥物治療效果欠佳。本研究發現，蘆可替尼治療血小板計數≤50×109/L與血小板計數gt;50×109/L病人療效差異無顯著性，均可以同等縮小脾臟、改善癥狀、增加血小板計數。因此我們認為，血小板計數≤50×109/L不應該作為蘆可替尼治療的絕對禁忌，可以在病人知情同意前提下，認真評估病人用藥的風險與收益，試驗性應用蘆可替尼。該治療需要有經驗的醫師在密切監測病人實驗室檢測指標及臨床特征的條件下進行，或者配合其他治療策略，如與沙利度胺、泊馬度胺、康力龍和潑尼松等聯合治療。今后研究還需要更多的指標、更精確的數據和更長期隨訪，以期為血小板≤50×109/L的骨髓纖維化病人提供更多的治療選擇。

［參考文獻］

[1]MASAROVA L， MESA R A， HERNNDEZBOLUDA J C， et al. Severe thrombocytopenia in myelofibrosis is more prevalent than previously reported[J]. Leukemia Research， 2020，91：106338.

[2]SANTOS F P， TAM C S， KANTARJIAN H， et al. Splenectomy in patients with myeloproliferative neoplasms： efficacy， complications and impact on survival and transformation[J]. Leukemia amp; Lymphoma， 2014，55（1）：121127.

[3]TREMBLAY D， SCHWARTZ M， BAKST R， et al. Modern management of splenomegaly in patients with myelofibrosis[J]. Annals of Hematology， 2020，99（7）：14411451.

[4]BARBUI T， THIELE J， GISSLINGER H， et al. The 2016 revision of WHO classification of myeloproliferative neoplasms： clinical and molecular advances[J]. Blood Reviews， 2016，30（6）：453459.

[5]BAROSI G， MESA R A， THIELE J， et al. Proposed criteria for the diagnosis of postpolycythemia vera and postessential thrombocythemia myelofibrosis： a consensus statement from the international working group for myelofibrosis research and treatment[J]. Leukemia， 2008，22（2）：437438.

[6]TALPAZ M， PAQUETTE R， AFRIN L， et al. Interim analysis of safety and efficacy of ruxolitinib in patients with myelofibrosis and low platelet counts[J]. Journal of Hematology amp; Oncology， 2013，6（1）：81.

[7]TEFFERI A. Primary myelofibrosis： 2021 update on diagnosis， riskstratification and management[J]. American Journal of Hematology， 2021，96（1）：145162.

[8]LE BOUSSEKERDILS M C. Primary myelofibrosis and the “bad seeds in bad soil” concept[J]. Fibrogenesis amp; Tissue Repair， 2012，5（Suppl 1）：S20.

[9]ZAHR A A， SALAMA M E， CARREAU N， et al. Bone marrow fibrosis in myelofibrosis： pathogenesis， prognosis and targeted strategies[J]. Haematologica， 2016，101（6）：660671.

[10]GANGAT N， CARAMAZZA D， VAIDYA R， et al. DIPSS plus： a refined Dynamic International Prognostic Scoring System for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype， platelet count， and transfusion status[J]. Journal of Clinical Oncology： Official Journal of the American Society of Clinical Oncology， 2011，29（4）：392397.

[11]TAM C S， KANTARJIAN H， CORTES J， et al. Dynamic model for predicting death within 12 months in patients with primary or postpolycythemia vera/essential thrombocythemia myelofibrosis[J]. Journal of Clinical Oncology： Official Journal of the American Society of Clinical Oncology， 2009，27（33）：55875593.

[12]TEFFERI A， PARDANANI A， GANGAT N， et al. Leukemia risk models in primary myelofibrosis： an international working group study[J]. Blood， 2011，118（21）：3833.

[13]MUGHAL T I， VADDI K， SARLIS N J， et al. Myelofibrosisassociated complications： pathogenesis， clinical manifestations， and effects on outcomes[J]. International Journal of General Medicine， 2014，7：89101.

[14]BORUCHOV A M. Thrombocytopenia in myelodysplastic syndromes and myelofibrosis[J]. Seminars in Hematology， 2009，46：S37S43.

[15]SMOCK K J， PERKINS S L. Thrombocytopenia： an update[J]. International Journal of Laboratory Hematology， 2014，36（3）：269278.

[16]VERSTOVSEK S， MESA R A， GOTLIB J， et al. A doubleblind， placebocontrolled trial of ruxolitinib for myelofibrosis[J]. The New England Journal of Medicine， 2012，366（9）：799807.

[17]HARRISON C， KILADJIAN J J， ALALI H K， et al. JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis[J]. The New England Journal of Medicine， 2012，366（9）：787798.

[18]LEVINE R L， PARDANANI A， TEFFERI A， et al. Role of JAK2 in the pathogenesis and therapy of myeloproliferative disorders[J]. Nature Reviews Cancer， 2007，7（9）：673683.

[19]羅潔，譚雅嫻，黃繼賢，等. 蘆可替尼治療骨髓纖維化階段性療效及安全性評估[J]. 實用醫學雜志， 2021，37（9）：11871192.

[20]VERSTOVSEK S， KANTARJIAN H， MESA R A， et al. Safety and efficacy of INCB018424， a JAK1 and JAK2 inhibitor， in myelofibrosis[J]. The New England Journal of Medicine， 2010，363（12）：11171127.

[21]ALALI H K， GRIESSHAMMER M， LE COUTRE P， et al. Safety and efficacy of ruxolitinib in an openlabel， multicenter， singlearm phase 3b expandedaccess study in patients with myelofibrosis： a snapshot of 1144 patients in the JUMP trial[J]. Haematologica， 2016，101（9）：10651073.

[22]PALANDRI F， PALUMBO G A， BONIFACIO M， et al. Baseline factors associated with response to ruxolitinib： an independent study on 408 patients with myelofibrosis[J]. Oncotarget， 2017，8（45）：7907379086.

（本文編輯黃建鄉）

［收稿日期］20230123;［修訂日期］20231217

［基金項目］第三屆三生TCP中青年科研基金資助項目

［第一作者］張奇（1996），女，碩士研究生。

［通信作者］趙春亭（1963），男，博士，主任醫師，博士生導師。Email：ctzhao006@medmail.com.cn。