睡眠相關(guān)主觀認(rèn)知下降的研究新進(jìn)展

【摘要】 主觀認(rèn)知下降（SCD）通常預(yù)示著未來認(rèn)知功能下降的風(fēng)險(xiǎn)，而睡眠障礙在SCD患者中較常見，并且通常在可檢測到的認(rèn)知變化之前就已表現(xiàn)出來。雖然目前關(guān)于睡眠與SCD之間關(guān)系以及睡眠相關(guān)認(rèn)知功能退化的基本機(jī)制尚不明確，但近年來的研究表明，睡眠與認(rèn)知功能下降之間存在緊密的聯(lián)系。睡眠不足或睡眠質(zhì)量的下降均可能引發(fā)認(rèn)知功能的衰退。因此，本文旨在全面綜述睡眠與SCD的研究進(jìn)展，深入探討二者之間的相互作用機(jī)制，以期為預(yù)防和延緩認(rèn)知下降提供新的思路和方法，為相關(guān)領(lǐng)域的研究和實(shí)踐提供有益的參考。

【關(guān)鍵詞】 主觀認(rèn)知下降；睡眠；睡眠障礙；睡眠片段化；慢波睡眠；阿爾茨海默病

【中圖分類號】 R 741 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0111

Advances in the Study of Sleep-related Subjective Cognitive Decline

WEN Yining1，2，3，4，HUANG Huichang1，2，3，5，ZHAO Mingming1，2，3*

1.Department of Sleep Medicine，the People's Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region/Guangxi Academy of Medical Sciences，Nanning 530000，China

2.Guangxi Research Center for Sleep Medicine in Clinical Medical Sciences，Nanning 530000，China

3.Guangxi Sleep Respiratory Disease Diagnosis and Treatment Center，Nanning 530000，China

4.Guangxi Medical University，Nanning 530021，China

5.Graduate School，Guilin Medical University，Guilin 541100，China

*Corresponding author：ZHAO Mingming，Associate chief physician；E-mail：topabigale@163.com

【Abstract】 Subjective cognitive decline（SCD）usually predicts the risk of future cognitive decline，and sleep disturbances are very common in patients with SCD and often precede detectable cognitive changes. Although there is a lack of clarity regarding the relationship between sleep and SCD and the underlying mechanisms of sleep-related cognitive deterioration，studies in recent years have shown a strong link between sleep and cognitive decline. Cognitive decline may be triggered by either sleep deprivation or decreased sleep quality. Therefore，the aim of this review is to provide a comprehensive overview of the research progress on sleep and subjective cognitive decline，and to explore in depth the mechanism of their interaction，with a view to providing new ideas and methods for preventing and delaying cognitive decline，and providing useful references for research and practice in related fields.

【Key words】 Subjective cognitive decline；Sleep；Sleep disorders；Sleep fragmentation；Slow wave sleep；Alzheimer's disease

認(rèn)知功能下降及睡眠障礙是老齡化過程中常見的生理退化現(xiàn)象。近年來，JESSEN等［1-2］學(xué)者提出了主觀認(rèn)知下降（subjective cognitive decline，SCD）的概念，即在客觀神經(jīng)心理測驗(yàn)結(jié)果仍處于正常范圍的狀態(tài)下，個(gè)體隨年齡增長而感知到的自身認(rèn)知功能減退。盡管這些個(gè)體的客觀認(rèn)知表現(xiàn)正常，但其與阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）患者可能存在類似的β淀粉樣蛋白（beta-amyloid protein，Aβ）改變，提示其處于AD的臨床前期［3-4］，預(yù)示著未來認(rèn)知功能可能進(jìn)一步下降，是預(yù)防和治療AD的關(guān)鍵切入點(diǎn)［5］。同時(shí)，研究證實(shí)，睡眠障礙會(huì)增加認(rèn)知功能下降的風(fēng)險(xiǎn)［6］。在一項(xiàng)涉及15個(gè)國家的國際研究顯示，無認(rèn)知障礙的老年人群中，SCD的患病率約為1/4［7］。在中國，老年人中睡眠障礙的患病率高達(dá)41.3%［8］。老齡化帶來的認(rèn)知與睡眠問題不僅影響患者及其照料者的生活質(zhì)量，還將帶來經(jīng)濟(jì)、精神心理和生理方面的負(fù)擔(dān)，是社會(huì)亟待解決的問題。因此，對認(rèn)知下降及其臨床前期以及睡眠障礙進(jìn)行早期識(shí)別、評估和管理，為廣大人群提供全方位、全周期的全面照顧［9］，是全科醫(yī)學(xué)需要關(guān)注的重要課題。然而，關(guān)于SCD與睡眠之間關(guān)聯(lián)的研究尚不詳盡。

本文旨在綜述睡眠與SCD的研究進(jìn)展，總結(jié)SCD人群的睡眠特點(diǎn)，探討睡眠在SCD中的可能作用機(jī)制，以期為預(yù)防和延緩認(rèn)知下降提供新的思路和方法，為認(rèn)知與睡眠領(lǐng)域的研究和實(shí)踐提供有益的參考。

1 文獻(xiàn)檢索策略

以“subjective cognitive decline”“subjective cognitive function decline”“self-perceived cognitive decline”“subjective memory complaint”“subjective cognitive complaint”“subjective memory decline”“subjective memory impairment”“subjective cognitive impairment”“sleep”“sleep duration”“sleep problem”“sleep disorder”“somnipathy”為英文檢索詞，以“主觀認(rèn)知下降”“主觀記憶下降”“主觀記憶障礙”“主觀認(rèn)知減退”“主觀認(rèn)知功能障礙”“記憶抱怨主訴”“主觀記憶損害”“主觀記憶減退”“記憶障礙主訴”“主觀認(rèn)知抱怨”“主觀記憶抱怨”“睡眠”為中文檢索詞，檢索PubMed、Web of Science、中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間設(shè)定為建庫至2024年3月。納入標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)內(nèi)容涉及SCD人群睡眠與認(rèn)知功能特點(diǎn)及其可能的影響機(jī)制；排除標(biāo)準(zhǔn)：與本文主題不契合、邏輯混亂、可信度低的文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)82篇。

2 睡眠對認(rèn)知的影響

人的一生是不斷經(jīng)歷睡眠與覺醒的循環(huán)過程，而睡眠的深度和質(zhì)量則受到一套復(fù)雜的睡眠-覺醒機(jī)制的精細(xì)調(diào)控。這套機(jī)制涉及周期性的睡眠階段，主要包括非快速眼動(dòng)期睡眠階段（non-rapid eye movement，NREM）和快速眼動(dòng)期睡眠階段（rapid eye movement，REM）。

睡眠-覺醒機(jī)制的核心在于平衡促進(jìn)睡眠和覺醒的神經(jīng)元活動(dòng)。當(dāng)清醒系統(tǒng)受到抑制，同時(shí)促進(jìn)睡眠的神經(jīng)元被激活時(shí)，人體便逐漸從清醒狀態(tài)過渡到NREM睡眠。這一轉(zhuǎn)變是由多種神經(jīng)遞質(zhì)和激素共同調(diào)節(jié)的，其中包括γ-氨基丁酸（GABA）和腺苷等關(guān)鍵物質(zhì)。在此過程中，下丘腦前視區(qū)、丘腦網(wǎng)狀核、基底神經(jīng)節(jié)核以及延髓面旁區(qū)等神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)協(xié)同作用，通過抑制覺醒神經(jīng)元和促進(jìn)行為靜止，調(diào)節(jié)NREM睡眠中的慢波振蕩、δ波、紡錘波等腦電波活動(dòng)，從而控制NREM睡眠的啟動(dòng)和維持，進(jìn)而影響其深度和時(shí)長。與此同時(shí)，REM睡眠則受到藍(lán)斑下核、背側(cè)被蓋核、背內(nèi)側(cè)被蓋核、前腦腹側(cè)腹?fàn)詈艘约八{(lán)斑前區(qū)和副交感神經(jīng)中樞等區(qū)域神經(jīng)元的相互作用所調(diào)控。這些區(qū)域通過乙酰膽堿能系統(tǒng)、多巴胺能系統(tǒng)和谷氨酸能系統(tǒng)等多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的共同調(diào)節(jié)，保證了NREM與REM之間的有序交替［10］。

NREM睡眠的深度階段對認(rèn)知功能的影響尤為關(guān)鍵，慢波睡眠是NREM睡眠的深睡階段，慢波睡眠期間，海馬體神經(jīng)元的反復(fù)激活，并與新皮層形成廣泛的連接，以及慢波睡眠中的振蕩活動(dòng)，促進(jìn)長期記憶及抽象思維的形成，加強(qiáng)記憶的整合和鞏固［11］。而在REM睡眠期間，大腦會(huì)對日間收集的信息進(jìn)行整理、分類和存儲(chǔ)，調(diào)節(jié)情緒活動(dòng)，形成更為復(fù)雜的思維模式和創(chuàng)造性的想法。當(dāng)出現(xiàn)睡眠不足或睡眠質(zhì)量下降，睡眠-覺醒周期將受到干擾，進(jìn)而對認(rèn)知功能產(chǎn)生不良影響。保持充足的睡眠和優(yōu)質(zhì)的睡眠質(zhì)量對于維護(hù)認(rèn)知功能頗為重要。

3 睡眠對SCD的影響

3.1 SCD與睡眠

隨著年齡增長，老年人群中SCD的問題逐漸顯現(xiàn)，他們普遍擔(dān)憂自身在記憶、命名、計(jì)算力和定向力等方面的能力有所下降［12］。SCD人群，尤其出現(xiàn)Aβ陽性的SCD人群未來進(jìn)展為AD的風(fēng)險(xiǎn)較高［5］。神經(jīng)影像學(xué)研究顯示，在SCD階段的患者，其額葉、顳葉和頂葉等區(qū)域的灰質(zhì)體積已出現(xiàn)減少的趨勢，同時(shí)，正電子發(fā)射斷層掃描（PET）顯示這些區(qū)域的Aβ沉積顯著增加，這與AD的病理改變相似［13］。此外，腦葡萄糖代謝異常及任務(wù)相關(guān)磁共振成像中腦區(qū)活動(dòng)的改變均提示SCD患者腦功能存在重組與代償?shù)倪^程。

自覺的認(rèn)知功能下降并非SCD個(gè)體唯一的臨床表現(xiàn)，睡眠障礙在該人群中十分常見。多項(xiàng)研究指出，SCD人群中，有相當(dāng)部分存在睡眠問題。一項(xiàng)來自阿姆斯特丹阿爾茨海默病中心的主觀認(rèn)知障礙隊(duì)列（SCIENCe）研究結(jié)果顯示，在308名SCD受試者中，64%的人報(bào)告了睡眠問題，53%的人睡眠質(zhì)量差［14］。相關(guān)研究顯示SCD老年人的整體睡眠狀況不佳，匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）總分較高［15］，夜間覺醒次數(shù)也相對較高［16-18］，常合并的睡眠問題包括入睡困難、睡眠維持障礙及晝夜節(jié)律紊亂等［19］，這些睡眠問題的嚴(yán)重程度與主觀認(rèn)知抱怨的評分呈正相關(guān)［20］。

睡眠質(zhì)量差［21］、日間過度嗜睡［22］、睡眠時(shí)間過短或過長［23］、安眠藥使用頻率增加［24］均與老年人SCD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。其中，失眠癥作為老年人中最常見的睡眠障礙，其特點(diǎn)是入睡困難、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、睡眠片段化（sleep fragmentation，SF）。患有失眠癥的SCD個(gè)體，尤其在失眠癥狀逐漸加重的過程中，更容易出現(xiàn)主觀記憶惡化的情況［25］。SCD可能與個(gè)體的主觀感受有關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)，老年人的SCD與主觀失眠的相關(guān)性更強(qiáng)，而與客觀睡眠參數(shù)相關(guān)性不顯著。與失眠相關(guān)的睡眠心理因素，如焦慮、抑郁、壓力感知等，可能在睡眠與SCD的關(guān)系中發(fā)揮著中介作用［15，26-29］，這些心理因素不僅與SCD人群中更差的睡眠習(xí)慣、更差的睡眠質(zhì)量、更長的入睡時(shí)間、更短的睡眠時(shí)間、睡眠效率降低、睡眠障礙增加以及日間功能下降有關(guān)［15］，還可能進(jìn)一步加重SCD的嚴(yán)重程度，導(dǎo)致個(gè)體出現(xiàn)更嚴(yán)重的主觀認(rèn)知功能下降及更高的焦慮抑郁水平［14］。

3.1.1 SF導(dǎo)致SCD：在人的衰老過程中，睡眠失穩(wěn)逐步出現(xiàn)，表現(xiàn)為入睡困難，夜間覺醒次數(shù)增加。這種SF的改變可能會(huì)損害老年人的主觀認(rèn)知水平。SF導(dǎo)致的入睡困難、睡眠質(zhì)量差、覺醒次數(shù)增多、睡眠維持困難與SCD存在相關(guān)性［18，30-32］，在主觀睡眠問題增加的同時(shí)，老年人對自身認(rèn)知能力的抱怨隨之增加［22，27］，主要包括情景記憶與執(zhí)行能力的下降。然而，隨著SF水平增高，SCD老年人的客觀認(rèn)知水平呈現(xiàn)下降趨勢，表現(xiàn)為反應(yīng)速度下降、注意力降低和工作記憶受損，有研究發(fā)現(xiàn)，與睡眠中斷最輕的人相比，睡眠中斷最嚴(yán)重的人，認(rèn)知表現(xiàn)不佳的概率高2倍以上［33］。但值得關(guān)注的是，隨著客觀認(rèn)知功能的下降，其主觀認(rèn)知抱怨和日常健忘問題的擔(dān)憂反而減少［30］。相關(guān)研究提示，抑郁可能在SF與認(rèn)知功能之間的關(guān)聯(lián)中起到中介作用［12，19］。

在常見的睡眠障礙中，阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）是一種以睡眠打鼾伴呼吸暫停和日間嗜睡為主要臨床表現(xiàn)的疾病，其多導(dǎo)睡眠圖（PSG）顯示出較高的呼吸暫停指數(shù)、較低的平均血氧飽和度以及較長的血氧飽和度低于90%的時(shí)間的特征，這幾個(gè)指標(biāo)提示的睡眠低氧與短暫睡眠呼吸中斷與OSA患者SF的形成機(jī)制有關(guān)，也與定向力、語言能力、注意力和計(jì)算力下降存在關(guān)聯(lián)［34-35］。在SCD人群中，OSA患病率普遍較高［36］，OSA的嚴(yán)重程度與SCD個(gè)體的客觀認(rèn)知水平存在相關(guān)性［34］，重度OSA患者在涉及語言學(xué)習(xí)、記憶、執(zhí)行功能以及視覺空間能力的任務(wù)上表現(xiàn)較差。盡管OSA相關(guān)SF發(fā)生機(jī)制與衰老相關(guān)SF不同，其同樣可出現(xiàn)客觀認(rèn)知水平與主觀感受不符的情況［30，34，37］。

SF對不同認(rèn)知狀態(tài)老年人的大腦影響存在差異。對于認(rèn)知健康老年人，SF強(qiáng)度與前額-海馬區(qū)代謝及執(zhí)行功能呈負(fù)相關(guān)，變異性與丘腦萎縮及前額葉淀粉樣蛋白積累趨勢性相關(guān)，提示SF可能導(dǎo)致大腦早期結(jié)構(gòu)與代謝變化。而SCD老年人的SF強(qiáng)度與左島葉代謝下降相關(guān)，與大腦結(jié)構(gòu)或淀粉樣蛋白沉積關(guān)聯(lián)不明顯。較認(rèn)知健康者，SCD患者大腦出現(xiàn)海馬萎縮、楔前葉及后扣帶回代謝減緩，并有淀粉樣蛋白沉積的改變，提示SCD狀態(tài)下SF對認(rèn)知功能的影響受神經(jīng)病理過程制約。因此在認(rèn)知健康階段，及時(shí)啟動(dòng)對SF的干預(yù)尤為關(guān)鍵［38］。

以上研究表明，SF影響老年人的主觀認(rèn)知水平，對于存在SF的患者，需關(guān)注其主觀認(rèn)知抱怨與客觀認(rèn)知功能的評估，對SF及原發(fā)病睡眠呼吸紊亂的治療對認(rèn)知功能下降的干預(yù)具有重要的意義。盡管現(xiàn)有研究已闡述了SF與客觀認(rèn)知能力損害之間的關(guān)系，但關(guān)于SF如何影響主觀認(rèn)知水平的研究尚顯不足。未來可通過進(jìn)一步關(guān)注SF對睡眠結(jié)構(gòu)與大腦代謝、大腦結(jié)構(gòu)的改變以對SF影響主觀認(rèn)知水平的機(jī)制做進(jìn)一步的研究。

3.1.2 SCD人群中的REM睡眠改變可能與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)：REM睡眠在記憶形成和鞏固中起著關(guān)鍵作用，尤其是與空間和情緒記憶的整合具有重要影響。這一階段的海馬神經(jīng)活動(dòng)被認(rèn)為與記憶的深度加工密切相關(guān)。REM期低頻腦電波活動(dòng)的增加可能將有記憶障礙的輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）老年人與沒有記憶障礙的SCD老年人進(jìn)行區(qū)分［39］。此外，多項(xiàng)研究表明，REM睡眠的異常與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展和SCD存在關(guān)聯(lián)。

在帕金森病［40］等神經(jīng)退行性疾病中，常伴有睡眠障礙和SCD。快速眼動(dòng)期睡眠行為障礙（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）是REM期肌肉弛緩喪失并出現(xiàn)與夢境相關(guān)的復(fù)雜運(yùn)動(dòng)，是神經(jīng)退行性疾病中常見的睡眠障礙之一，而研究指出，合并RBD的帕金森病患者更容易出現(xiàn)認(rèn)知功能下降和SCD。另一方面，有研究顯示80%～90%的RBD患者最終發(fā)展成神經(jīng)變性疾病［41-43］，包括帕金森病、阿爾茨海默病等。這提示了RBD可能作為帕金森病早期認(rèn)知功能下降的預(yù)測因子之一。

此外，不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）與發(fā)作性睡病（narcolepsy type 1，NT1）也與REM睡眠的改變以及神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［44-45］。研究發(fā)現(xiàn)，RLS患者中有54.7%合并SCD，且SCD是RLS發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一［46］。而NT1患者在主觀認(rèn)知方面表現(xiàn)出日間嗜睡、抑郁、注意力困難和主觀記憶下降的抱怨，但客觀認(rèn)知功能評估結(jié)果通常未顯示出實(shí)際的認(rèn)知功能下降，主觀記憶下降的抱怨可能更多地歸因于抑郁狀態(tài)［47］。

生物鐘基因PER2基因（PER2）與睡眠-覺醒周期改變和神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，PER2基因在SCD的認(rèn)知儲(chǔ)備和認(rèn)知功能中發(fā)揮著一定作用，同時(shí)，PER2 C111G的多態(tài)性與AD的進(jìn)展有關(guān)［48］。

REM睡眠的改變可能不僅是認(rèn)知功能下降的早期標(biāo)志，還可能在認(rèn)知相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展過程中起著重要作用，對睡眠問題的及時(shí)關(guān)注和干預(yù)可能有助于預(yù)防和延緩認(rèn)知功能下降的發(fā)展。

3.1.3 SCD人群中NREM睡眠的慢波睡眠與腦電波振蕩：NREM睡眠占據(jù)睡眠的大部分時(shí)間，其中慢波睡眠是NREM睡眠的深睡階段，通過海馬體與大腦皮質(zhì)之間的相互作用，促進(jìn)記憶的長期鞏固。慢波睡眠的減少、腦電波振蕩的改變以及相關(guān)突觸可塑性下降均與認(rèn)知功能下降有關(guān)［48-50］。

有研究指出，慢波活動(dòng)（slow wave activity，SWA）在AD患者中可能是影響認(rèn)知儲(chǔ)備的一個(gè)重要因素［51］。SWA減少和睡眠期間碎片化增加、語義聚類減少、陳述性記憶下降相關(guān)，這提示著睡眠在記憶保留中起著重要作用，而語義聚類可能存在具有調(diào)節(jié)SCD睡眠模式和記憶結(jié)果之間的關(guān)系的作用。還有研究發(fā)現(xiàn)，SCD個(gè)體的主觀認(rèn)知能力下降與NREM睡眠期間慢波δ、θ和睡眠紡錘波活動(dòng)以及紡錘體最大振幅的減少相關(guān)，其中總體認(rèn)知能力下降與紡錘波振幅降低相關(guān)，執(zhí)行功能受損與紡錘波頻率增加相關(guān)［52］，提示紡錘體特征（如振幅和頻率）或可作為評估衰老過程中認(rèn)知功能下降的早期睡眠生物標(biāo)志物。

OSA患者睡眠中同樣具有慢波睡眠的改變。研究發(fā)現(xiàn)，OSA與AD患者大腦中被發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)相同的淀粉樣蛋白沉淀斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)，且睡眠呼吸暫停的嚴(yán)重程度與淀粉樣沉淀斑塊的積累有關(guān)，而Aβ陽性的SCD患者慢波睡眠的總時(shí)間顯著低于Aβ陰性的SCD患者［53］。此外，OSA患者睡眠過程中出現(xiàn)的陣發(fā)性慢波事件（paroxysmal slow wave events，PSWE）［54］的增加以及NREM2期紡錘波密度減低［55］與OSA患者的認(rèn)知功能障礙相關(guān)。

綜上，NREM睡眠中慢波睡眠的減少、腦電波振蕩的改變與SCD存在關(guān)聯(lián)，并可能增加AD的風(fēng)險(xiǎn)。未來對SCD人群進(jìn)行更廣泛的客觀睡眠評估，可能幫助臨床發(fā)現(xiàn)在SCD人群中睡眠改變導(dǎo)致認(rèn)知功能變化的睡眠特征波，為認(rèn)知功能下降的早期預(yù)防及干預(yù)起到一定的指導(dǎo)作用。

3.2 睡眠與認(rèn)知功能相關(guān)基礎(chǔ)研究

在現(xiàn)階段的基礎(chǔ)研究中，盡管對于SCD的動(dòng)物模型尚存空白，但已有大量研究探討了睡眠障礙與認(rèn)知功能下降之間的關(guān)聯(lián)。這些研究揭示了SF、長期睡眠剝奪影響認(rèn)知功能的機(jī)制。

3.2.1 SF與認(rèn)知功能下降：SF可能通過神經(jīng)炎癥、神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、能量代謝失衡導(dǎo)致認(rèn)知功能的下降。有研究指出，慢性SF會(huì)增加小鼠海馬中病理性Tau蛋白磷酸化水平［56］，誘導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生，加強(qiáng)了多個(gè)腦區(qū)的葡萄糖代謝，其疾病模型的海馬RNA測序與壓力模型相似，涉及的生物通路與免疫系統(tǒng)功能障礙、炎癥、代謝失調(diào)和分子轉(zhuǎn)錄失調(diào)有關(guān)［57-58］。

3.2.2 睡眠剝奪與認(rèn)知功能下降：長期睡眠剝奪將通過激活免疫系統(tǒng)、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙［59］以及腦-腸軸［60］的調(diào)節(jié)導(dǎo)致認(rèn)知功能的下降。睡眠剝奪激活中樞和外周免疫炎癥細(xì)胞（如星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等），激活炎癥信號通路，增加編碼促炎癥細(xì)胞因子的mRNAs水平，同時(shí)導(dǎo)致自由基產(chǎn)生和清除失衡，引起氧化應(yīng)激［61］，損傷脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA的同時(shí)，增加炎癥因子的產(chǎn)生［59，62］。其次，睡眠剝奪還會(huì)影響大腦中Aβ的清除率［63］，可能與清醒期間與睡眠期間突觸處Aβ的產(chǎn)生增加［64］以及通過類淋巴系統(tǒng)清除Aβ的減少有關(guān)［65-66］。類淋巴系統(tǒng)在非快速眼動(dòng)期間更活躍地清除Aβ，然而睡眠剝奪干擾這一過程，導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞不能正確清理Aβ的沉積物，進(jìn)一步增加了大腦中淀粉樣蛋白的積累，引發(fā)更多的炎癥反應(yīng)。這導(dǎo)致更多的小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，加速AD病理的積累，進(jìn)而加速細(xì)胞老化和認(rèn)知功能下降。再者，睡眠剝奪受到腸-腦軸的調(diào)節(jié)［60］，通過影響腸道菌群代謝物的水平，經(jīng)免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)內(nèi)分泌和迷走神經(jīng)等途徑與大腦進(jìn)行雙向信息交流，影響認(rèn)知功能。此外，睡眠剝奪可能減少藍(lán)斑和海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的數(shù)量，同時(shí)降低藍(lán)斑去甲腎上腺素的輸出，導(dǎo)致突觸功能障礙，從而介導(dǎo)認(rèn)知功能的下降［67］。

還有研究發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪對認(rèn)知的不同影響與年齡相關(guān)［68］。海馬位置細(xì)胞（place cells）是位于海馬體內(nèi)的一種神經(jīng)細(xì)胞，其在動(dòng)物處于特定環(huán)境位置時(shí)會(huì)表現(xiàn)出特定的活動(dòng)模式。老年小鼠在睡眠剝奪后表現(xiàn)出海馬位置細(xì)胞重映射表征的增強(qiáng)和NREM睡眠階段的碎片化，但在睡眠恢復(fù)階段，NREM睡眠時(shí)間和睡眠紡錘波的數(shù)量均有所增加，其情景記憶得到鞏固，睡眠剝奪后海馬位置細(xì)胞重映射表征的增強(qiáng)可能表明老年小鼠在應(yīng)對睡眠剝奪時(shí)，通過強(qiáng)化環(huán)境表征來維持或恢復(fù)記憶功能。相比之下，年輕小鼠在清醒狀態(tài)中更依賴神經(jīng)活動(dòng)來鞏固記憶，睡眠剝奪后海馬位置細(xì)胞重映射減少，表明其可能更依賴睡眠狀態(tài)來完成記憶鞏固的過程。盡管睡眠紡錘波的數(shù)量增加，但未能顯著提高記憶水平，表明這種增加可能更多是對睡眠剝奪的應(yīng)激反應(yīng)，而非有效的記憶鞏固機(jī)制。

4 治療現(xiàn)狀

針對睡眠相關(guān)SCD的治療，除了包括原發(fā)睡眠障礙如OSA、RLS、NT1的治療，還應(yīng)積極處理導(dǎo)致認(rèn)知功能下降患者出現(xiàn)睡眠障礙的病因。起始治療應(yīng)優(yōu)先采用非藥物治療，通過干預(yù)生活方式，嚴(yán)格管理可引起或加重失眠及認(rèn)知功能下降的藥物［69］，延緩在衰老介導(dǎo)的睡眠改變下認(rèn)知功能的下降。臨床需積極倡導(dǎo)睡眠主動(dòng)健康，全面篩查、預(yù)測及動(dòng)態(tài)管理睡眠障礙，在認(rèn)知功能下降階段進(jìn)行早期的睡眠干預(yù)，深入貫徹健康中國下的主動(dòng)健康理念，逐步滿足居民對高質(zhì)量睡眠的需求［70］。

4.1 非藥物治療

非藥物治療包括認(rèn)知行為干預(yù)、物理治療、運(yùn)動(dòng)康復(fù)、晝夜節(jié)律干預(yù)以及持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）治療。認(rèn)知行為干預(yù)通常通過改變睡眠環(huán)境和睡眠習(xí)慣，提高睡眠衛(wèi)生意識(shí)，降低焦慮水平，增加深睡眠時(shí)長、改善睡眠效率、減少睡眠覺醒次數(shù)，改善處理速度和注意力，減輕記憶力下降等問題［71-72］。冥想與音樂治療可能會(huì)改變SCD患者Aβ水平、端粒酶長度與活性，影響認(rèn)知功能、睡眠、情緒和生活質(zhì)量［73］。聽覺刺激、經(jīng)顱電刺激可能通過增加慢波睡眠時(shí)間或提高慢波功率，有效改善認(rèn)知功能［74］。經(jīng)顱磁刺激可能通過調(diào)節(jié)突觸可塑性及大腦區(qū)域之間的連接強(qiáng)度，對慢性失眠、OSA、RLS和睡眠剝奪相關(guān)的認(rèn)知缺陷具有良好的療效［75］。光療法通過調(diào)控大腦中的褪黑素水平，可能具有優(yōu)化睡眠周期，提高睡眠質(zhì)量［76］、睡眠效率和工作記憶能力的作用［77］。CPAP是OSA有效的治療方法，通過保持氣道的通暢，提高血氧水平，減少日間嗜睡和睡眠質(zhì)量下降，改善記憶、注意力和執(zhí)行功能，減緩認(rèn)知能力的下降速度［54，78］。此外，增加運(yùn)動(dòng)頻率，特別是有氧運(yùn)動(dòng)，與改善睡眠質(zhì)量和減緩認(rèn)知下降趨勢密切相關(guān)［79］。

4.2 藥物治療

睡眠相關(guān)SCD的藥物治療主要包括鎮(zhèn)靜催眠藥物、抗抑郁藥物、褪黑素和食欲素受體拮抗劑。

鎮(zhèn)靜催眠藥物在緩解患者睡眠困難和改善睡眠質(zhì)量方面具有顯著療效。然而，這些藥物的應(yīng)用可能會(huì)伴隨一些不良反應(yīng)。例如苯二氮?類藥物雖然有效，但可能增加跌倒和譫妄的風(fēng)險(xiǎn)，非苯二氮?類藥物能夠改善患者的計(jì)算力和記憶力，但其長期使用可能導(dǎo)致藥物依賴性、耐受性和戒斷癥狀［80］。抗抑郁藥物也具有鎮(zhèn)靜作用，可以改善睡眠質(zhì)量，但也可能引發(fā)肌肉僵硬、反應(yīng)遲鈍等不良反應(yīng)。雙食欲素受體拮抗劑（dual orexin receptor antagonist，DORA）可以通過阻斷促進(jìn)覺醒的食欲素1型受體（orexin receptor 1，OX1R）和食欲素2型受體（orexin receptor 2，OX2R），優(yōu)化睡眠結(jié)構(gòu)，增加睡眠總時(shí)間［81］。褪黑素則通過調(diào)節(jié)生物鐘，縮短入睡時(shí)間，提升睡眠質(zhì)量［82］。在藥物治療過程中，應(yīng)充分考慮藥物的不良反應(yīng)和長期使用的潛在風(fēng)險(xiǎn)，確保患者的治療安全和有效性。

5 總結(jié)與展望

目前研究表明，SCD人群的睡眠特征呈現(xiàn)出SF、REM睡眠的改變及NREM睡眠中慢波減少、腦電波振蕩異常的特點(diǎn)，同時(shí)是SCD睡眠改變影響認(rèn)知功能的可能機(jī)制，根據(jù)現(xiàn)有認(rèn)知功能下降與睡眠的相關(guān)基礎(chǔ)研究，睡眠可能通過慢波睡眠改變、突觸功能障礙、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、能量代謝失衡、激活免疫系統(tǒng)、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙以及腦-腸軸的調(diào)節(jié)等機(jī)制影響認(rèn)知功能。

目前的研究仍存在一定的局限性：首先，針對睡眠與SCD的研究相對較少，且樣本量有限，這限制了研究結(jié)果的普遍性和可靠性。其次，大多數(shù)研究采用橫斷面設(shè)計(jì)，缺乏縱向分析和長期隨訪，無法準(zhǔn)確揭示睡眠與認(rèn)知功能下降的因果關(guān)系。此外，SCD的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)在不同研究中存在差異，這也對研究結(jié)果的比較和解釋帶來了一定的困難。

為了更深入地理解睡眠與SCD之間的關(guān)系，未來的研究需要在以下幾個(gè)方面取得進(jìn)展：（1）增加大樣本、多中心的縱向研究，以揭示睡眠與認(rèn)知功能下降的因果關(guān)系和長期變化趨勢；（2）統(tǒng)一SCD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，簡化評估工具，以提高篩查的便利性、研究結(jié)果的可比性和準(zhǔn)確性；（3）采用客觀的睡眠評估手段，如PSG監(jiān)測對睡眠進(jìn)行客觀分析，開發(fā)創(chuàng)新而有效的睡眠電生理生物標(biāo)志物，為睡眠相關(guān)認(rèn)知功能下降的早期預(yù)測與及早干預(yù)提供理論支持與指導(dǎo)。

作者貢獻(xiàn)：文依寧負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)框架、搜集和整理研究資料并撰寫論文；黃惠嫦負(fù)責(zé)論文修訂和文獻(xiàn)的整理；趙明明負(fù)責(zé)論文審校、文章的質(zhì)量控制及監(jiān)督管理，對文章整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。

文依寧https：//orcid.org/0009-0000-0761-8354

黃惠嫦https：//orcid.org/0009-0009-7865-4569

趙明明https：//orcid.org/0000-0002-0460-9820

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（收稿日期：2024-04-10；修回日期：2024-06-10）

（本文編輯：毛亞敏）