Journal of Hepatology｜TGM2介導(dǎo)的組蛋白血清素化通過MYC信號通路促進(jìn)肝細(xì)胞癌進(jìn)展

肝細(xì)胞癌（HCC）是一種侵襲性強(qiáng)、進(jìn)展快且對現(xiàn)有治療耐藥的惡性腫瘤，患者長期生存率較低。因此，深入研究HCC進(jìn)展的分子機(jī)制并尋找新的靶向治療方法至關(guān)重要。5-羥色胺是一種由色氨酸產(chǎn)生的神經(jīng)遞質(zhì)，研究表明，血小板分泌的5-羥色胺在肝癌細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)、血管生成、增殖和轉(zhuǎn)移中起重要作用，但其具體分子機(jī)制尚不明確。

此外，轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2（TGM2）在腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和耐藥性中發(fā)揮重要作用，而TGM2介導(dǎo)的新型組蛋白修飾H3Q5ser在肝癌進(jìn)展中的作用仍有待揭示。

2025年1月7日，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院肝臟外科中心陳孝平院士、張必翔教授和張學(xué)武研究員等在 Journal of Hepatology 在線發(fā)表題為“TGM2-mediated histone serotonylation promotes HCC progression via MYC signalling pathway”的研究論文，研究發(fā)現(xiàn)，TGM2可作為預(yù)測肝癌患者預(yù)后的生物標(biāo)志物，靶向其轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶活性可能是抑制肝癌進(jìn)展的有效策略。通過對比肝癌患者與健康人的血清5-羥色胺濃度，發(fā)現(xiàn)5-羥色胺在肝癌組織中蓄積。臨床病理分析顯示，TGM2表達(dá)與較高的AFP水平、較差的腫瘤分化和晚期BCLC分期呈正相關(guān)，表明TGM2高表達(dá)預(yù)示較差預(yù)后。通過建立TGM2基因敲除和核特異性過表達(dá)的小鼠及肝癌細(xì)胞模型，結(jié)合體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，證實(shí)TGM2，尤其是核定位的TGM2，促進(jìn)肝癌的發(fā)生和發(fā)展。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，TGM2通過其轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶活性介導(dǎo)H3Q5Ser修飾，推動肝癌進(jìn)展。

機(jī)制上，H3Q5ser修飾富集于MYC靶基因啟動子區(qū)域，轉(zhuǎn)錄中介因子1β（TIF1-β，又稱TRIM28）介導(dǎo)MYC轉(zhuǎn)錄因子對TGM2的募集，進(jìn)而通過H3Q5ser修飾促進(jìn)MYC靶基因轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)MYC信號通路的激活。最后，靶向TGM2轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶活性的抑制劑GK921顯著抑制肝癌的進(jìn)展，并在臨床前模型中顯示出與索拉非尼治療的協(xié)同作用，且TGM2抑制劑未引起明顯的骨髓抑制或組織損傷。

本研究揭示了核定位的TGM2通過介導(dǎo)H3Q5ser修飾在肝癌進(jìn)展中的關(guān)鍵作用。TRIM28介導(dǎo)MYC招募TGM2，增強(qiáng)MYC靶基因啟動子的H3Q5ser修飾，從而激活MYC信號通路。此外，抑制TGM2的轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶活性可有效抑制肝癌進(jìn)展，并在臨床前模型中與索拉非尼協(xié)同作用。因此，靶向TGM2有望為肝癌治療提供新的策略。

摘譯自 DONG R，WANG T，DONG W，et al. TGM2-mediated histone serotonylation promotes HCC progression via MYC signalling pathway［J］. J Hepatol，2025. DOI：10.1016/j.jhep.2024.12.038. ［Epub ahead of print］

（同濟(jì)醫(yī)院肝臟外科中心 張學(xué)武 報(bào)道）