Hepatology International｜非經(jīng)典Wnt信號通路激活的NFATC3促進(jìn)代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎中GDF15的表達(dá)

生長分化因子15（GDF15）作為TGF-β超家族成員，在肝纖維化中發(fā)揮重要作用。前期研究表明，GDF15表達(dá)水平可以預(yù)測代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）發(fā)病，其血漿水平升高與5～10年后MASH發(fā)病顯著相關(guān)。然而，GDF15在MASH中的表達(dá)調(diào)控機(jī)制尚未完全闡明。2025年1月21日，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院王皓、通信作者孔媛媛教授在 Hepatology International在線發(fā)表題為“Non-canonical Wnt signaling pathway activated NFATC3promotes GDF15 expression in MASH：prospective analyses of UK biobank proteomic data”的研究論文，基于英國生物銀行大規(guī)模前瞻性隊列，通過整合蛋白質(zhì)組學(xué)生物標(biāo)志物，系統(tǒng)分析GDF15表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及其與MASH發(fā)病的關(guān)聯(lián)，闡明了MASH進(jìn)程中GDF15上調(diào)機(jī)制，為開發(fā)MASH靶向干預(yù)策略提供理論依據(jù)。

本研究為一項巢式病例對照研究，共納入78例MASH患者及3個年齡、性別匹配的對照組（MASH 156例、病毒性肝炎78例、肝功能正常對照人群156例）。研究人員對人群基線狀態(tài)的GDF15相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子及其上游信號通路的表達(dá)水平進(jìn)行了前瞻性分析。研究發(fā)現(xiàn)，與對照人群相比，MASH患者血漿中GDF15的轉(zhuǎn)錄因子 — —活化T細(xì)胞核因子3（NFATC3）水平顯著升高。作為NFATC3上游調(diào)控通路的非經(jīng)典Wnt信號通路及其相關(guān)蛋白CTHRC1、FRZB、SFRP1和SFRP4在MASH組也顯著升高，提示非經(jīng)典Wnt信號通路/NFATC3/GDF-15信號級聯(lián)參與MASH的發(fā)病機(jī)制。基于4種生物標(biāo)志物（CTHRC1、FRZB、NFATC3和GDF15）構(gòu)建的MASH預(yù)測模型，可以在10年隨訪中預(yù)測MASH患者發(fā)病（時間依賴ROC曲線下面積可達(dá)0.9）。進(jìn)一步整合這4種蛋白標(biāo)志物與BMI的蛋白質(zhì)-臨床聯(lián)合模型，其10年預(yù)測效能可提升至0.93。

研究表明，GDF15對MASH的發(fā)病具有良好的預(yù)測能力，即使在MASH確診前10年，仍保持顯著預(yù)測準(zhǔn)確性。

在MASH患者中可能存在非經(jīng)典Wnt信號通路/NFATC3組成的級聯(lián)信號機(jī)制，通過上調(diào)GDF15表達(dá)水平參與MASH疾病進(jìn)程。FRZB、NFATC3及CTHRC1可作為兼具高準(zhǔn)確性和特異性的MASH預(yù)測生物標(biāo)志物，非經(jīng)典Wnt信號通路激活的NFATC3可能促進(jìn)MASH中GDF15的表達(dá)。基于這些生物標(biāo)志物構(gòu)建的預(yù)測模型可作為MASH預(yù)測工具，有效識別MASH高風(fēng)險患者。

摘 譯 自 WANG H，XU X，SHI L，et al. Non-canonical Wnt signaling pathway activated NFATC3 promotes GDF15expression in MASH：prospective analyses of UK biobank proteomic data［J］. Hepatol Int，2025. DOI：10.1007/s12072-024-10775-2. ［Epub ahead of print］

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院臨床流行病學(xué)與循證醫(yī)學(xué)研究室 王皓 報道）