Gut｜肝臟免疫微環境失衡驅動肝癌惡性進展的全新機制

肝細胞癌（HCC）是全球癌癥相關死亡的第三大病因，其高復發轉移特性嚴重影響患者預后。近年來，免疫檢查點阻斷劑（ICB）如納武利尤單抗（抗PD-1）和阿替利珠單抗（抗PD-L1）革新了晚期HCC治療，但大部分患者對免疫治療存在原發性耐藥，無法獲得顯著生存獲益。研究表明，免疫抑制性腫瘤微環境，特別是以髓源性抑制細胞（MDSC）為核心的機制，是導致 ICB 治療響應低下的關鍵。MDSC 分為單核型（M-MDSC）和多形核（PMN-MDSC）兩類，其中PMN-MDSC在HCC免疫微環境中占主導地位。MDSC通過上調免疫檢查點表達和分泌抑制性細胞因子等方式削弱T細胞的抗腫瘤功能。盡管靶向MDSC是治療HCC的有前景策略，但其與腫瘤細胞間的動態互作網絡及調控機制仍需深入研究。

2025 年 2 月 27 日，華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院夏麗敏教授在 Gut 在線發表題為“E-twenty-six-specific sequence variant 5 （ETV5） facilitates hepatocellular carcinoma progression and metastasis through enhancing polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cell （PMN-MDSC）-mediated immunosuppression”的研究論著。該研究深入揭示肝癌細胞與MDSC的雙向調控機制：（1）肝癌細胞通過轉錄因子ETV5直接激活S100A9的轉錄和分泌；（2）腫瘤源性S100A9通過配體-受體作用誘導S100A9 + MDSC在腫瘤微環境中的異常募集和活化；（3）S100A9 + MDSC內的ETV5轉錄激活PD-L1和S100A9的表達；（4）活化的S100A9 + MDSC通過分泌S100A9激活肝癌細胞ERK/NF-κB信號通路，進而正反饋上調ETV5表達，形成“ETV5-S100A9-ERK/NF-κB”自我維持環路。基于上述機制，研究團隊開發了靶向S100A9的單克隆抗體。利用人源化小鼠模型證明S100A9中和阻斷抗體聯合PD-L1單抗可產生協同治療效應。聯合治療有效逆轉了S100A9 + MDSC介導的免疫抑制微環境，并促進CD8 + T淋巴細胞浸潤與活化，顯著抑制肝癌生長和轉移。

本研究首次揭示HCC細胞與S100A9 + MDSCs之間的正反饋環路動態重塑HCC免疫抑制微環境的分子機制，為HCC免疫治療提供了新型生物標志物，其靶向干預策略為開發基于微環境調控的聯合免疫治療方案提供了重要理論依據，具有顯著的轉化醫學價值。

摘譯自 ZHANG Z，HUANG W，HU D，et al. E-twenty-six-specific sequence variant 5 （ETV5） facilitates hepatocellular carcinoma progression and metastasis through enhancing polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cell （PMN-MDSC）-mediated immunosuppression［J］. Gut，2025. DOI：10.1136/gutjnl-2024-333944. ［Epub ahead of print］

（華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院消化內科 張澤睿 報道）