肝衰竭腸道屏障損傷與環鳥苷酸-腺苷酸合酶（cGAS）-干擾素基因刺激因子（STING）信號通路的關系

摘要：肝衰竭是常見的嚴重肝病綜合征，病死率高。腸道屏障作為一個整體，其功能和結構的完整性與肝衰竭發生發展密切相關。環鳥苷酸-腺苷酸合酶（cGAS）-干擾素基因刺激因子（STING）信號通路通過識別病原體入侵及宿主自身細胞損傷產生的DNA，誘導Ⅰ型干擾素的產生，參與先天免疫反應。大量研究表明，cGAS-STING通路的激活對腸道屏障的細胞結構、黏膜成分及共生菌群均能產生影響。本文概述了cGAS-STING信號通路與肝衰竭腸道屏障損傷之間的關系，希望為臨床肝衰竭的治療提供新思路。

關鍵詞：肝功能衰竭；胃腸道微生物組；信號通路

基金項目：“十三五”國家科技重大專項課題（2018ZX10725-505-001-010）；國家自然科學基金青年項目（82305067）

Association between intestinal barrier disruption in liver failure and the cGAS-STING signaling pathway

TANG Qiao 1，2 ，ZHOU Chao 1 ，ZHANG Ning 1 ，GONG Man 1

1. Department of Traditional Chinese Medicine Liver Disease，The Fifth Medical Center of Chinese PLA General Hospital，Beijing100039，China；2. School of Traditional Chinese Medicine，Southern Medical University，Guangzhou 510515，China

Corresponding author：GONG Man，gongman302@ 163.com （ORCID：0000-0003-2716-4331）

Abstract：Liver failure is a common severe syndrome of liver diseases with high mortality. The function and structural integrity of the intestinal barrier as an entity are closely associated with the development and progression of liver failure. The cGAS-STING signaling pathway can participate in innate immune response by recognizing DNA produced by pathogen invasion and host cell damage and inducing the production of type I interferon. Numerous studies have shown that activation of the cGAS-STING pathway can significantly impact the cellular structure，mucosal components，and commensal bacteria of the intestinal barrier. This article reviews the interplay between the cGAS-STING signaling pathway and intestinal barrier disruption in liver failure，in order to provide novel insights for the clinical management of liver failure.

Key words：Liver Failure；Gastrointestinal Microbiome；Signaling Pathway

Research funding：Major National Science and Technology Projects in the 13th Five-Year Plan （2018ZX10725-505-001-010）；Natural Science Foundation for the Youth of China （82305067）

肝衰竭是多種因素引起的嚴重肝損傷，導致合成、解毒、代謝和生物轉化功能嚴重障礙或失代償，出現以黃疸、凝血功能障礙、肝腎綜合征、肝性腦病、腹水等為主要表現的一組臨床綜合征［1-2］。疾病進展迅猛，短期病死率高，且臨床上尚缺乏特效內科治療手段。肝臟與腸道、腸道菌群之間通過“肝-腸軸”相互影響，腸道屏障結構與功能的破壞對肝衰竭患者的生存率與并發癥的發生都具有巨大的影響［3］。肝衰竭的發病機制與免疫損傷相關［4］，環鳥苷酸-腺苷酸合酶（cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate synthase，cGAS）-干擾素基因刺激因子（stimulator of interferon gene，STING）信號通路能夠監測由病原體入侵及自身細胞損傷產生的 DNA，調節Ⅰ型干擾素（IFN-Ⅰ）、IL-6及腫瘤壞死因子（TNF）α的產生，參與固有免疫［5］。cGAS-STING通路及腸道屏障完整性存在密切聯系，且兩者間相互作用可能與肝衰竭發生機制相關。

1 腸道屏障與肝衰竭

1.1 腸道屏障概述

宿主與腸道菌群的共同進化造就了具有高度特異性的腸道黏膜，在消化、吸收食物營養的同時，維持腸道內多種微生物的和平共棲，是宿主面對外來病原體及有害物質的第一道屏障［6］，其在保證營養物質順利代謝的同時，也限制了病原體的入侵或擴散。因此，腸黏膜的各種化學、物理及生物成分又被稱為腸道屏障。腸道屏障最外層是由黏液層、腸道共生菌群以及一些與防御功能相關的蛋白，如抗菌肽（antimicrobial peptide，AMP）及免疫球蛋白A（IgA）等組成；中間的一層包括腸上皮細胞；最里面一層則是由各種免疫細胞構成［7］，其組成結構見圖1。

1.1.1 腸道黏液層、IgA及AMP 腸黏膜上皮細胞分泌的黏液與腸道寄生菌產生的抑菌物質AMP共同構成化學屏障。黏液層是腸道宿主免疫的首道防線，黏蛋白（mucins，MUC）是黏液層的主要組成部分，為糖蛋白類，含有高達80%的碳水化合物，以密集的0-鏈低聚糖的形式排列存在，分為跨膜黏蛋白和凝膠形成黏蛋白，前者主要包括MUC1/3/4/12/13/15/17/20/21，由腸細胞合成分泌；后者代表種類則包括MUC2/5B/6等，由杯狀細胞負責合成及分泌［8］。

腸道上皮細胞分泌的各種AMP同樣是腸道屏障外層的重要組成部分，AMP的合成及分泌受多重因素影響調控，一些AMP需要通過細菌信號激活相關信號通路后刺激其分泌，另一些AMP受宿主免疫功能影響，不需要細菌激活即可分泌［9］。

1.1.2 腸道菌群 腸道微生態環境中既存在有益菌，也存在著潛在致病菌。正常情況下，它們之間相互制約，維持著動態平衡。物理、免疫以及微生物（包括細菌、真菌、病毒、古細菌等）組成的腸道屏障阻擋了腸道內致病菌向腸道外擴散與易位［3］。腸道共生菌可以通過與潛在致病菌競爭營養與生長空間產生定植抗性［10］，直接限制潛在致病菌的生長與易位。除此以外，腸道共生菌還能通過提供持續的低強度的免疫刺激，促進黏蛋白、IgA及AMP的產生，部分共生菌還能夠通過代謝產生短鏈脂肪酸，為腸細胞更新提供所必需的營養，有助于腸道屏障結構與功能的維持［11］。

1.1.3 腸上皮細胞及其連接結構 腸上皮細胞包括5種不同的類型：腸細胞、杯狀細胞、腸內分泌細胞、潘氏細胞及微皺褶細胞，它們一起構成腸道上皮細胞屏障［12］。

腸上皮細胞間存在緊密連接（tight junction，TJ），TJ是由完整的膜蛋白，包括閉鎖蛋白、胞質附著蛋白、連接黏附分子和閉鎖小帶蛋白-1（zonula occluden-1，ZO-1）組成的多蛋白復合物與肌動蛋白細胞骨架構成，緊密連接的破壞會導致腸屏障受損，腸道通透性增加，導致細菌易位的發生。除TJ以外，腸上皮細胞之間還通過黏著小帶、細胞橋粒、間隙連接等結構進行連接及信號傳遞［13］。

1.1.4 腸道免疫細胞

腸道正常免疫功能主要是依靠腸道內各種固有及適應性免疫細胞如巨噬細胞、DC及各種淋巴細胞包括B淋巴細胞、T淋巴細胞、非傳統T淋巴細胞、上皮內淋巴細胞維持［14］。

1.1.4.1 巨噬細胞 巨噬細胞是正常人群腸道固有層中最常見的白細胞［14］，可分為上皮下巨噬細胞、血管相關巨噬細胞及腸神經元相關巨噬細胞。功能主要包括吞噬和降解病原微生物及壞死細胞，促進腸道上皮細胞更新，還能夠促進IL-10的產生，防止炎癥反應的同時輔助維持腸道中FOXP3 + 調節性T淋巴細胞功能。腸神經元相關巨噬細胞能夠通過調節前列腺素E2旁分泌影響腸道收縮性［15］。

1.1.4.2 DC DC 主要分布于腸道固有層或腸道組織相關淋巴組織中，根據是否表達溶菌酶及CD11b可分為不同亞群，DC在感知病原體后，能夠通過調節IL-17及IL-22 的產生防止系統性炎癥反應，增強腸道免疫屏障［16］。還能夠對B淋巴細胞分泌的IgA進行調節［17］。

1.1.4.3 B淋巴細胞 腸道中的B淋巴細胞根據所處部位及功能不同分為兩個細胞系，位于腸道相關淋巴組織的B淋巴細胞能夠表達CD20；而位于固有層的B淋巴細胞則大多數不表達 CD20，是 CD19 + 漿細胞的前體，或CD19 +/? 漿細胞本身［18］。短鏈脂肪酸能夠通過補充乙酰輔酶A池，促進線粒體能量產生及糖酵解過程影響B淋巴細胞分化以及分泌型IgA（secretory IgA，sIgA）水平［19］。

1.1.4.4 T淋巴細胞 腸道固有層中還包含部分CD8 + T淋巴細胞及CD4 + T淋巴細胞，它們均由傳統T淋巴細胞分化而來，主要發揮記憶T淋巴細胞效應［14］。相關研究還指出，T淋巴細胞與上皮細胞的相互作用能夠對腸道屏障起到雙向調節作用，T淋巴細胞可通過影響TJ的組成及上皮細胞的形態改變腸道穩態免疫特性［20］。

除傳統T淋巴細胞外，近年來還鑒定出了一些具有獨特抗原識別系統的非傳統T淋巴細胞亞群，包括先天淋巴細胞（innate lymphoid cells，ILC）、不變NKT淋巴細胞等［21］。ILC分為 ILC1、ILC2及 ILC3 3個亞型，在腸道淋巴結中，腸道菌群可以通過調節成纖維網狀細胞分泌IL-15 影響 ILC1 數量［22］；相關研究發現，ILC2 分泌的IL-13能夠促進腸道杯狀細胞的分化［23］；ILC3能夠通過產生IL-22調節AMP的產生發揮抗菌作用［24］。

不變NKT淋巴細胞又被稱為黏膜相關不變T淋巴細胞，在抵抗特定種類致病菌如膿腫分枝桿菌、大腸桿菌等入侵的過程中發揮重要作用，但需要核黃素激活，因此對于不合成核黃素的細菌無法起到直接殺傷作用［25］。

1.1.4.5 上皮內淋巴細胞 腸道上皮組織中存在大量發揮免疫功能的淋巴細胞，這部分細胞稱為上皮內淋巴細胞［26］，，分為兩種亞型，分別為A型（包括CD8αβ + TCRαβ +及CD4 + TCRαβ + 上皮內淋巴細胞）和B型（CD8αα + TCRαβ +及CD8αα + TCRγδ + 上皮內淋巴細胞）［27］。A型上皮內淋巴細胞可以表達抗菌因子，如Defa1，Lypd8和Reg3g直接發揮抗菌作用［28］；分布于結腸的B型上皮內淋巴細胞可以通過產生促炎細胞因子，以防止致病菌、共生菌穿過固有層，轉移至腸系膜淋巴結［29］。

1.1.4.6 免疫物質 人體每日分泌3 g左右的sIgA進入腸道幫助保護腸道黏膜完整，病原體入侵后腸道sIgA水平迅速升高［30］。25%～75%的sIgA與共生菌結合，對于腸道菌群譜的塑造也起著重要的作用。

1.2 腸道屏障功能異常參與肝衰竭的發生

1.2.1 腸道菌群易位與肝衰竭 在肝衰竭患者中，由于微生態環境被破壞，腸道黏膜受損，腸道通透性增加，條件致病菌在腸道內快速繁殖，原本定植于腸道的菌群可以易位至身體其他部位，發生細菌易位［31］。腸道定植菌的易位與肝衰竭患者感染的發生有著密不可分的關系，可以導致自發性細菌性腹膜炎等并發癥，極大地降低肝衰竭患者生存率［32］，其與系統性炎癥反應、內毒素血癥的發生也高度相關。

除了細菌易位以外，肝衰竭患者普遍存在腸道菌群結構的改變。相關研究顯示，肝衰竭患者腸道潛在的致病菌豐度增加，而有益菌生長受到限制［33］。一項納入了181例住院患者的研究發現，潛在致病菌變形桿菌豐度增高是肝衰竭、肝外器官衰竭的獨立危險因素［34］。變形桿菌家族代表性成員包括導致肝衰竭患者發生感染的主要致病菌，如大腸桿菌、肺炎克雷伯菌等［35］。

1.2.2 其他方面的腸道屏障異常與肝衰竭的關系 肝衰竭時常伴隨腸道物理及化學屏障的改變，表現為相鄰腸細胞距離擴張，腸絨毛受損、變短，腸黏膜萎縮，炎癥細胞滲透固有肌層。腸道物理屏障破壞可導致AMP及sIgA分泌減少。

肝衰竭時腸道免疫屏障同樣也發生改變，終末期肝病常出現腸道固有層活躍T淋巴細胞、單核細胞及DC比例升高，同時伴B淋巴細胞、T淋巴細胞功能障礙及促炎細胞因子大量分泌［36］。

2 cGAS-STING 信號通路與肝衰竭

2.1 cGAS-STING信號通路概述 cGAS屬于核苷酸轉移酶家族，能夠對細菌或病毒入侵機體時產生代謝產物雙鏈DNA及細胞受損或壞死釋放的DNA進行監控，被激活后啟動宿主防御機制［37］，合成第二信使，從而激活位于內質網上的STING，轉移至高爾基體上。在這一過程中，STING募集并激活TANK結合激酶1，進一步促進干擾素調節因子3的磷酸化以及入核。誘導IFN-I的產生分泌。此外，cGAS-STING信號通路激活后還能進一步誘導NF-κB信號通路的活化，通過以上途徑，使促炎因子（如IL-6和TNF-α）的產生增加［38］，放大炎癥反應，甚至形成細胞因子風暴，導致細胞大量死亡，組織嚴重損傷。

2.2 cGAS-STING信號通路與肝衰竭的相關研究 抑制cGAS-STING 通路能夠通過介導自噬從而改善肝臟炎癥，是肝臟疾病治療的具有潛力的重要靶標［39］。目前研究表明，乙醇、藥物及膿毒血癥等因素導致的肝損傷中均能觀察到cGAS-STING通路的激活。

Luther等［40］發現乙醇導致肝損傷會導致cGAS-STING通路激活，患者肝組織cGAS-STING通路相關mRNA表達水平較正常人群顯著升高，且與疾病炎癥程度相關，進一步研究發現，敲除小鼠cGAS基因能夠抑制小鼠肝損傷；敲除肝縫隙連接相關基因 Cx32 能夠限制 2，3-cGAMP 合成，從而進一步阻斷 STING 通路下游信號傳導，達到減輕肝細胞損傷及炎癥的目的，為酒精性肝病的治療提供了新的思路。

除乙醇以外，藥物也是引發肝損傷的一大因素。張浩［41］通過HBV慢性復制結合對乙酰氨基酚誘導急性肝損傷的方式，構建了慢加急性肝衰竭小鼠模型。造模成功后檢測cGAS-STING通路相關蛋白及自噬標記蛋白，發現cGAS-STING通路蛋白及自噬標記蛋白的表達水平均顯著上升，后續通過流式細胞術分析巨噬細胞極化情況，發現肝衰竭小鼠巨噬細胞向M1促炎表型極化，提示cGAS-STING通路還可以通過介導自噬以及巨噬細胞極化對肝損傷的發病產生影響。

膿毒癥是導致肝損傷的另一大原因。Yu等［42］使用常春藤皂苷元成功抑制cGAS-STING通路及下游的NF-κB信號通路，發現抑制cGAS-STING通路對脂多糖誘導的膿毒癥相關肝損傷具有較好的治療效果。

以上研究表明，不同情況引起的肝損傷均可以導致cGAS-STING通路的激活，cGAS-STING信號通路在肝衰竭的發展中起到了重要的作用，作為新的分子靶標，可以為肝衰竭的治療提供新的策略。

3 cGAS-STING 信號通路與腸道屏障

3.1 cGAS-STING 信號通路與MUC 相關研究發現，與野生型小鼠相比，STING敲除小鼠MUC1、MUC2含量下降，負責分泌MUC1、MUC2的杯狀細胞數量也減少［43］。這一結果表明，抑制cGAS-STING通路會對腸道MUC的合成與分泌產生影響。

3.2 cGAS-STING 信號通路與腸道菌群 cGAS能夠通過對入侵病原體的監控調節下游IFN-Ⅰ的釋放，IFN-Ⅰ具有調節免疫、抗增殖以及抗病毒的作用，同時也對腸道菌群具有調節作用。當腸道發生致病菌如李斯特菌感染時，STING敲除小鼠的細菌載量及體質量減輕程度均高于野生型小鼠，提示cGAS-STING通路在致病菌感染時被激活，起到了監測腸道致病菌感染的重要作用［44］。Canesso等［43］發現，STING敲除小鼠表現出腸道黏膜保護功能減退，腸道微生物譜向著更易發生炎癥的方向轉變，有益菌如雙歧桿菌少，同時與野生型小鼠相比，更易發生傷寒沙門菌的感染。另一項關于非酒精性脂肪性肝病的研究也證實了STING敲除對小鼠腸道菌群的影響，STING敲除的小鼠，無論是否使用高脂飲食進行喂養，都會出現腸道益生菌如乳桿菌的相對豐度降低，同時其菌群多樣性及豐富度也顯著降低［45］。以上研究均提示，cGAS-STING信號通路的正常激活對正常腸道微生物譜的具有保護作用，STING的缺乏或被抑制會導致炎癥反應增強，導致腸道屏障受損。

3.3 cGAS-STING 信號通路與腸上皮細胞及TJ 研究報道，在多種疾病中，不受程序調控的上皮細胞死亡或損傷作為損傷相關的分子模式活化 cGAS-STING信號通路，使腸道屏障完整性受到破壞。相關研究發現，線粒體DNA能夠激活cGAS-STING信號通路，導致下游IFN及TNF-α產生增加，引起腸上皮細胞凋亡［46］。TNF-α是cGAS-STING信號通路以及NF-κB信號通路活化產生的重要促炎因子之一，TNF-α通過與腸上皮細胞上表達的TNF-α受體2結合，可使肌球輕鏈激酶表達上調，導致細胞骨架收縮和中斷，抑制ZO-1、occludin的表達，使得黏液層遭到破壞［47］。TJ結構發生改變，造成細菌易位。相關研究表明，膿毒癥導致的腸道屏障損傷患者其外周血單核細胞及腸道固有層均檢測到STING表達水平上升，且與患者腸道炎癥程度密切相關，提示膿毒癥腸道屏障損傷可能與STING信號通路激活導致腸上皮細胞凋亡相關，除此以外，該研究還發現，與模型組比較，STING敲除小鼠TJ蛋白表達水平上調，TJ結構也明顯改善，說明過度激活的cGAS-STING信號通路導致TJ受損、腸道通透性增加［48］，增加細菌易位的風險。

3.4 cGAS-STING信號通路與腸道免疫細胞 相關研究顯示，STING敲除小鼠體內巨噬細胞活化程度降低，使用STING通路激動劑活化骨髓來源的巨噬細胞、人單核細胞白血病細胞1中的cGAS-STING通路，可以激活巨噬細胞，促進其由M2型極化為促炎M1型，提示STING通路激活可以活化巨噬細胞，并促使其向促炎方向極化，加重腸道炎癥反應，對腸道屏障功能造成損害［49］。cGAS-STING通路對于腸道免疫功能的調控具有雙向性，正常情況下，菌群通過刺激漿細胞樣DC分泌IFN-Ⅰ，與傳統DC上的IFN-α/β受體結合后，刺激CD8 + T淋巴細胞的激活，以維持宿主的免疫耐受性，抵抗病原體入侵。當IFN信號通路表達異常（如傳統 DC表面 IFN-α/β受體被敲除），傳統DC無法被正常激活，宿主免疫功能失調，同樣也會對腸道屏障免疫功能造成損害［50］。

4 調節cGAS-STING信號通路改善腸道屏障治療肝衰竭的可能機制及展望

腸道屏障結構破壞，同時伴潛在致病菌的過度生長及易位是肝衰竭腸道屏障受損的主要特征，抑制cGAS-STING信號通路能夠對MUC的合成、分泌產生影響，同時保護TJ的完整性，能夠對腸道屏障結構起到保護作用，同時cGAS-STING信號通路的正常激活對正常腸道微生物譜具有保護作用，相關研究顯示，乳酸菌能夠促進STING通路下游IFN-Ⅰ的分泌，發揮免疫保護功能，防止免疫系統過度激活［51］。

通過總結既往研究發現，cGAS-STING信號通路與肝衰竭腸道物理屏障的MUC、TJ及腸道微生物屏障的改變關系密切，因此，未來可進一步研究調控cGAS-STING信號通路對肝衰竭患者腸道MUC的影響，還可通過不同方式檢測 cGAS-STING 信號通路與 TJ 蛋白如 claudins、ZO-1 等之間的關系，通過宏基因測序研究調控 cGAS-STING信號通路對肝衰竭腸道菌群的影響同樣有利于為肝衰竭治療提供新的思路及治療靶點。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：宮嫚負責課題設計，擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿；張寧、周超參與收集整理文獻材料，修改論文；唐巧負責撰寫論文。

參考文獻：

[1] Liver Failure and Artificial Liver Group， Chinese Society of Infectious Diseases， Chinese Medical Association of Severe Liver Disease and Artificial Liver Group， Chinese Society of Hepatology， Chinese Medi?cal Association. Guideline for diagnosis and treatment of liver failure（2018）[J]. J Clin Hepatol， 2019， 35（1）： 38-44. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2019.01.007.中華醫學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組， 中華醫學會肝病學分會重型肝病與人工肝學組. 肝衰竭診治指南（2018年版）[J]. 臨床肝膽病雜志， 2019， 35（1）： 38-44. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2019.01.007.

[2] CHEN MJ， LI X， TANG SH. Research progress in multi-dimensional evaluation of liver function in patients with liver failure[J]. Clin J Med Offic， 2023， 51（9）： 901-903， 907. DOI： 10.16680/j.1671-3826.2023.09.05.陳美娟， 李雪， 湯善宏. 多維度評估肝功能在肝衰竭患者預后中研究進展[J]. 臨床軍醫雜志， 2023， 51（9）： 901-903， 907. DOI： 10.16680/j.1671-3826.2023.09.05.

[3] CHOPYK DM， GRAKOUI A. Contribution of the intestinal microbiome and gut barrier to hepatic disorders[J]. Gastroenterology， 2020， 159（3）： 849-863. DOI： 10.1053/j.gastro.2020.04.077.

[4] QIANG R， LIU XZ， XU JC. The immune pathogenesis of acute-on-chronic liver failure and the danger hypothesis[J]. Front Immunol，2022， 13： 935160. DOI： 10.3389/fimmu.2022.935160.

[5] GAN Y， LI XY， HAN SZ， et al. The cGAS/STING pathway： A novel tar?get for cancer therapy[J]. Front Immunol， 2022， 12： 795401. DOI：10.3389/fimmu.2021.795401.

[6] ALLAIRE JM， CROWLEY SM， LAW HT， et al. The intestinal epithe?lium： Central coordinator of mucosal immunity[J]. Trends Immunol，2018， 39（9）： 677-696. DOI： 10.1016/j.it.2018.04.002.

[7] DI TOMMASO N， GASBARRINI A， PONZIANI FR. Intestinal barrier in human health and disease[J]. Int J Environ Res Public Health， 2021，18（23）： 12836. DOI： 10.3390/ijerph182312836.

[8] PAONE P， CANI PD. Mucus barrier， mucins and gut microbiota： The expected slimy partners？[J]. Gut， 2020， 69（12）： 2232-2243. DOI： 10.1136/gutjnl-2020-322260.

[9] HENDRIKX T， SCHNABL B. Antimicrobial proteins： Intestinal guards to protect against liver disease[J]. J Gastroenterol， 2019， 54（3）：209-217. DOI： 10.1007/s00535-018-1521-8.

[10] LITVAK Y， MON KKZ， NGUYEN H， et al. Commensal enterobacteria?ceae protect against Salmonella colonization through oxygen com?petition[J]. Cell Host Microbe， 2019， 25（1）： 128-139. e5. DOI： 10.1016/j.chom.2018.12.003.

[11] HIIPPALA K， JOUHTEN H， RONKAINEN A， et al. The potential of gut commensals in reinforcing intestinal barrier function and alleviating inflammation[J]. Nutrients， 2018， 10（8）： 988. DOI： 10.3390/nu10080988.

[12] VANCAMELBEKE M， VERMEIRE S. The intestinal barrier： A funda?mental role in health and disease[J]. Expert Rev Gastroenterol Hepa?tol， 2017， 11（9）： 821-834. DOI： 10.1080/17474124.2017.1343143.

[13] WEI Q， HUANG H. Insights into the role of cell-cell junctions in physi?ology and disease[J]. Int Rev Cell Mol Biol， 2013， 306： 187-221.DOI： 10.1016/B978-0-12-407694-5.00005-5.

[14] MOWAT AM， AGACE WW. Regional specialization within the intesti?nal immune system[J]. Nat Rev Immunol， 2014， 14（10）： 667-685.DOI： 10.1038/nri3738.

[15] DELFINI M， STAKENBORG N， VIOLA MF， et al. Macrophages in the gut： Masters in multitasking[J]. Immunity， 2022， 55（9）： 1530-1548.DOI： 10.1016/j.immuni.2022.08.005.

[16] MARTíNEZ-LóPEZ M， IBORRA S， CONDE-GARROSA R， et al. Mi?crobiota sensing by mincle-syk axis in dendritic cells regulates inter?leukin-17 and-22 production and promotes intestinal barrier integrity[J]. Immunity， 2019， 50（2）： 446-461. e9. DOI： 10.1016/j.immuni.2018.12.020.

[17] TEZUKA H， OHTEKI T. Regulation of IgA production by intestinal dendritic cells and related cells[J]. Front Immunol， 2019， 10： 1891.DOI： 10.3389/fimmu.2019.01891.

[18] SPENCER J， BEMARK M. Human intestinal B cells in inflammatory diseases[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol， 2023， 20（4）： 254-265.DOI： 10.1038/s41575-023-00755-6.

[19] MANN ER， LAM YK， UHLIG HH. Short-chain fatty acids： Linking diet， the microbiome and immunity[J]. Nat Rev Immunol， 2024， 24（8）： 577-595. DOI： 10.1038/s41577-024-01014-8.

[20] LE N， MAZAHERY C， NGUYEN K， et al. Regulation of intestinal epi?thelial barrier and immune function by activated T cells[J]. Cell Mol Gastroenterol Hepatol， 2021， 11（1）： 55-76. DOI： 10.1016/j.jcmgh.2020.07.004.

[21] YOO JS， OH SF. Unconventional immune cells in the gut mucosal barrier： Regulation by symbiotic microbiota[J]. Exp Mol Med， 2023，55（9）： 1905-1912. DOI： 10.1038/s12276-023-01088-9.

[22] GIL-CRUZ C， PEREZ-SHIBAYAMA C， ONDER L， et al. Fibroblastic reticular cells regulate intestinal inflammation via IL-15-mediated control of group 1 ILCs[J]. Nat Immunol， 2016， 17（12）： 1388-1396.DOI： 10.1038/ni.3566.

[23] HOU QH， HUANG JX， AYANSOLA H， et al. Intestinal stem cells and immune cell relationships： Potential therapeutic targets for inflammatory bowel diseases[J]. Front Immunol， 2021， 11： 623691. DOI： 10.3389/fimmu.2020.623691.

[24] SONNENBERG GF， MONTICELLI LA， ALENGHAT T， et al. Innate lymphoid cells promote anatomical containment of lymphoid-resident commensal bacteria[J]. Science， 2012， 336（6086）： 1321-1325. DOI：10.1126/science.1222551.

[25] LE BOURHIS L， MARTIN E， PéGUILLET I， et al. Antimicrobial activity of mucosal-associated invariant T cells[J]. Nat Immunol， 2010， 11（8）： 701-708. DOI： 10.1038/ni.1890.

[26] OLIVARES-VILLAGóMEZ D， VAN KAER L. Intestinal intraepithelial lymphocytes： Sentinels of the mucosal barrier[J]. Trends Immunol，2018， 39（4）： 264-275. DOI： 10.1016/j.it.2017.11.003.

[27] KAYAMA H， OKUMURA R， TAKEDA K. Interaction between the mi?crobiota， epithelia， and immune cells in the intestine[J]. Annu Rev Immunol， 2020， 38： 23-48. DOI： 10.1146/annurev-immunol-070119-115104.

[28] CHEN BR， NI X， SUN R， et al. Commensal bacteria-dependent CD8αβ + T cells in the intestinal epithelium produce antimicrobial peptides[J]. Front Immunol， 2018， 9： 1065. DOI： 10.3389/fimmu.2018.01065.

[29] HOYTEMA VAN KONIJNENBURG DP， REIS BS， PEDICORD VA，et al. Intestinal epithelial and intraepithelial T cell crosstalk mediates a dynamic response to infection[J]. Cell， 2017， 171（4）： 783-794.e13. DOI： 10.1016/j.cell.2017.08.046.

[30] WELLS JM， BRUMMER RJ， DERRIEN M， et al. Homeostasis of the gut barrier and potential biomarkers[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol， 2017， 312（3）： G171-G193. DOI： 10.1152/ajpgi.00048.2015.

[31] ZHANG B， DILIHUMAER ZYE， ZHANG SY， et al. Progress on patho?genesis and medical treatment of hepatitis B virus-related chronic and acute liver failure[J/CD]. Chin J Liver Dis （Electronic Version），2023， 15（1）： 28-33. DOI： 10.3969/j.issn.1674-7380.2023.01.005.張斌， 迪麗胡瑪爾·扎依爾， 張詩雨， 等. 乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭發病機制及治療進展[J/CD]. 中國肝臟病雜志（電子版）， 2023， 15（1）：28-33. DOI： 10.3969/j.issn.1674-7380.2023.01.005.

[32] BIGGINS SW， ANGELI P， GARCIA-TSAO G， et al. Diagnosis， evalua?tion， and management of ascites， spontaneous bacterial peritonitis and hepatorenal syndrome： 2021 practice guidance by the American association for the study of liver diseases[J]. Hepatology， 2021， 74（2）： 1014-1048. DOI： 10.1002/hep.31884.

[33] KIM SE， PARK JW， KIM HS， et al. The role of gut dysbiosis in acute-on-chronic liver failure[J]. Int J Mol Sci， 2021， 22（21）： 11680. DOI：10.3390/ijms222111680.

[34] BAJAJ JS， VARGAS HE， REDDY KR， et al. Association between in?testinal microbiota collected at hospital admission and outcomes of patients with cirrhosis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol， 2019， 17（4）：756-765. e3. DOI： 10.1016/j.cgh.2018.07.022.

[35] FERNáNDEZ J， ACEVEDO J， WIEST R， et al. Bacterial and fungal in?fections in acute-on-chronic liver failure： Prevalence， characteristics and impact on prognosis[J]. Gut， 2018， 67（10）： 1870-1880. DOI： 10.1136/gutjnl-2017-314240.

[36] PHILIPS CA， AUGUSTINE P. Gut barrier and microbiota in cirrhosis[J]. J Clin Exp Hepatol， 2022， 12（2）： 625-638. DOI： 10.1016/j.jceh.2021.08.027.

[37] FENG X， LIU DY， LI ZY， et al. Bioactive modulators targeting STING adaptor in cGAS-STING pathway[J]. Drug Discov Today， 2020， 25（1）： 230-237. DOI： 10.1016/j.drudis.2019.11.007.

[38] BAI JL， LIU F. The cGAS-cGAMP-STING pathway： A molecular link between immunity and metabolism[J]. Diabetes， 2019， 68（6）： 1099-1108. DOI： 10.2337/dbi18-0052.

[39] CHEN RH， DU JM， ZHU H， et al. The role of cGAS-STING signalling in liver diseases[J]. JHEP Rep， 2021， 3（5）： 100324. DOI： 10.1016/j.jhepr.2021.100324.

[40] LUTHER J， KHAN S， GALA MK， et al. Hepatic gap junctions amplify alcohol liver injury by propagating cGAS-mediated IRF3 activation[J]. Proc Natl Acad Sci USA， 2020， 117（21）： 11667-11673. DOI： 10.1073/pnas.1911870117.

[41] ZHANG H. The role of autophagy and macrophage polarization me?diated by STING pathway activation in the pathogenesis of HBV-re?lated acute liver failure and the establishment of clinical prognosis model[D]. Hefei： Anhui Medical University， 2023.張浩. STING通路活化介導自噬及巨噬細胞極化在HBV相關慢加急性肝衰竭發病機制的作用及臨床預后模型的建立[D]. 合肥： 安徽醫科大學， 2023.

[42] YU T， CHENG HR， LI XL， et al. Design and synthesis of hederagenin derivatives modulating STING/NF-κB signaling for the relief of acute liver injury in septic mice[J]. Eur J Med Chem， 2023， 245（Pt 1）：114911. DOI： 10.1016/j.ejmech.2022.114911.

[43] CANESSO MCC， LEMOS L， NEVES TC， et al. The cytosolic sensor STING is required for intestinal homeostasis and control of inflamma?tion[J]. Mucosal Immunol， 2018， 11（3）： 820-834. DOI： 10.1038/mi.2017.88.

[44] LOUIE A， BHANDULA V， PORTNOY DA. Secretion of c-di-AMP by Listeria monocytogenes leads to a STING-dependent antibacterial re?sponse during enterocolitis[J]. Infect Immun， 2020， 88（12）： e00407-20. DOI： 10.1128/IAI.00407-20.

[45] ZHANG Q， CHEN QY， YAN CS， et al. The absence of STING ame?liorates non-alcoholic fatty liver disease and reforms gut bacterial community[J]. Front Immunol， 2022， 13： 931176. DOI： 10.3389/fimmu.2022.931176.

[46] ZHANG XF， WU J， LIU QJ， et al. mtDNA-STING pathway promotes necroptosis-dependent enterocyte injury in intestinal ischemia reper?fusion[J]. Cell Death Dis， 2020， 11（12）： 1050. DOI： 10.1038/s41419-020-03239-6.

[47] AL-SADI R， GUO SH， YE DM， et al. TNF-α modulation of intestinal tight junction permeability is mediated by NIK/IKK-α axis activation of the canonical NF-κB pathway[J]. Am J Pathol， 2016， 186（5）：1151-1165. DOI： 10.1016/j.ajpath.2015.12.016.

[48] HU QY， REN HJ， LI GW， et al. STING-mediated intestinal barrier dys?function contributes to lethal sepsis[J]. EBioMedicine， 2019， 41：497-508. DOI： 10.1016/j.ebiom.2019.02.055.

[49] MARTIN GR， BLOMQUIST CM， HENARE KL， et al. Stimulator of in?terferon genes （STING） activation exacerbates experimental colitis in mice[J]. Sci Rep， 2019， 9（1）： 14281. DOI： 10.1038/s41598-019-50656-5.

[50] SCHAUPP L， MUTH S， ROGELL L， et al. Microbiota-induced type I interferons instruct a poised basal state of dendritic cells[J]. Cell，2020， 181（5）： 1080-1096. e19. DOI： 10.1016/j.cell.2020.04.022.

[51] GUTIERREZ-MERINO J， ISLA B， COMBES T， et al. Beneficial bacte?ria activate type-I interferon production via the intracellular cytosolic sensors STING and MAVS[J]. Gut Microbes， 2020， 11（4）： 771-788.DOI： 10.1080/19490976.2019.1707015.

收稿日期：2024-06-07；錄用日期：2024-07-17

本文編輯：王亞南

引證本文：TANG Q， ZHOU C， ZHANG N， et al. Association between intestinal barrier disruption in liver failure and the cGAS-STING signaling pathway[J]. J Clin Hepatol， 2025， 41（3）： 574-579.

唐巧， 周超， 張寧， 等. 肝衰竭腸道屏障損傷與環鳥苷酸-腺苷酸合酶（cGAS）-干擾素基因刺激因子（STING）信號通路的關系[J].