腸道菌群及其代謝物在慢加急性肝衰竭發生發展中的作用

摘要：慢加急性肝衰竭（ACLF）病情兇險，發病迅速，短期病死率高。腸道菌群及其代謝物與ACLF發生發展和發病機制之間密切相關。ACLF進展過程中，腸道完整性破壞，腸道微生態及其代謝物失調，介導免疫紊亂，進而加重全身炎癥性反應。本文旨在闡明腸道菌群及其代謝物在ACLF發展過程中的作用和相關治療策略。

關鍵詞：胃腸道微生物組；代謝；慢加急性肝功能衰竭

基金項目：國家中醫藥管理局高水平中醫藥重點學科建設項目（zyyzdxk-2023005）；首都衛生發展科研專項（首發2024-1-2173）；第七批全國老中醫藥專家學術經驗繼承工作；北京中醫藥科技發展資金項目（BJZYYB-2023-06）；北京市自然科學基金面上項目（7232272）

Effect of intestinal flora and metabolites on the development and progression of acute-on-chronic liver failure

SHI Ke，ZHANG Qun，WANG Xianbo，FENG Ying

Center of Integrative Medicine，Beijing Ditan Hospital，Capital Medical University，Beijing 100015，China

Corresponding author：WANG Xianbo，wangxianbo638@163.com （ORCID：0000-0002-3593-5741）

Abstract：Acute-on-chronic liver failure （ACLF） is a dangerous disease with severe conditions，rapid progression，and high short-term mortality. Intestinal flora and metabolites are closely associated with the development，progression，and pathogenesis of ACLF. During the development of ACLF，the destruction of intestinal integrity and the dysregulation of intestinal microecology and its metabolites mediate immune disturbance and thus aggravate systemic inflammatory response. This article elaborates on the role of intestinal flora and metabolites in the development and progression of ACLF and related therapeutic strategies.

Key words：Gastrointestinal Microbiome；Metabolism；Acute-On-Chronic Liver Failure

Research funding：Construction Project of High-level Key Disciplines of Traditional Chinese Medicine of National Administration of Traditional Chinese Medicine （zyyzdxk-202300）；Capital’s Funds for Health mprovement and Research （CFH2024-1-2173）；Seventh Batch of National Traditional Chinese Medicine Experts Academic Experience Inheritance Program；Beijing Traditional Chinese Medicine Technology Development Fund Project （BJZYYB-2023-06）；Beijing Municipal Natural Science Foundation （7232272）

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是在慢性肝病基礎上，多種急性打擊導致的肝功能急性嚴重受損，短期內可出現多器官功能衰竭［1］。ACLF患者病情兇險，預后較差，短期病死率高達30%～70%［2］。研究表明，腸道菌群在ACLF的發生和發展中發揮重要作用［3］。ACLF的發展影響腸道微生物，反之，腸道菌群失調加速ACLF進展。雖然腸道來源的內毒素在肝損傷中發揮關鍵作用，但腸道微生物代謝物的變化也是ACLF發病的潛在機制［4］。了解腸道菌群及其代謝物在ACLF發展過程中的作用，有助于尋找新的生物標志物和治療靶點，為治療ACLF提供新的線索。

1 腸道菌群與ACLF的相互作用

1.1 腸道菌群 人類胃腸道中含有超過100萬億種微生物，這些微生物構成了人體內的“腸道菌群”。腸道微生物群是由細菌、古細菌、真菌和病毒組成的生態系統，與宿主有著復雜的相互關系，在代謝、免疫以及疾病調節方面發揮著重要作用［5］。在正常生理狀態下，腸道微生物群在成年期保持穩定的組成和功能，可調節宿主免疫、營養吸收和毒素代謝，并受肝臟分泌的膽汁酸、免疫球蛋白A、抗菌分子等調節，維持腸道屏障的完整性［6］。當發生疾病時，改變的腸道微生物可能會影響宿主與腸道微生物群之間的穩態［7］。腸道菌群失調的特征因疾病類型而異。擬桿菌門、厚壁菌門、放線菌門和變形菌門是最主要的4個微生物門，約占腸道微生物組總種群的98%［8］。

1.2 腸道菌群與腸-肝軸 腸-肝軸是指腸道及其微生物群與肝臟之間的雙向關系［9］，胃腸道和肝臟通過門靜脈循環在解剖和功能上相互作用。肝臟作為腸道微生物穿過腸上皮屏障進入門靜脈循環的第一個器官，可受到腸道菌群及其變化的影響［10］。腸道微生態失調導致腸屏障完整性受損，緊密連接功能失調，病原體相關分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP），如脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、肽聚糖和鞭毛蛋白，穿過腸道屏障轉運，大量腸道細菌和內毒素通過門靜脈系統進入肝臟，激活Kupffer細胞，釋放一系列炎癥細胞因子，如白細胞介素-1β （IL-1β）、IL-6、IL-22、干擾素-γ （IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α （TNF-α）、調節性T淋巴細胞 （Treg）功能失調［11］。當肝衰竭時，免疫蛋白合成減少，免疫細胞吞噬能力下降，造成腸道功能受損。易位的PAMP在到達肝臟的途中進一步加重了全身性炎癥，炎癥因子水平上調，通過 Toll 樣受體（TLR）和 Nod 樣受體（nod-like receptor，NLR）激活核因子κB（NF-κB），導致炎癥細胞因子和趨化因子的產生，增強肝免疫細胞的活化，進一步激活先天免疫系統。在門靜脈高壓和腸上皮通透性增加情況下，腸道微生物群易位，是誘導肝臟炎癥風暴和ACLF重要驅動因素［12］。腸道菌群失調會隨著ACLF嚴重程度而加劇，加重循環功能障礙和肝細胞死亡，導致多器官衰竭，這也是腸道菌群與肝臟相互作用的結果。

1.3 ACLF患者腸道菌群變化 ACLF患者腸道菌群的豐富度和多樣性比健康人群顯著下降，在疾病過程中，腸道微生物特征不斷變化，主要為鏈球菌、克雷伯菌、變形桿菌等產脂多糖菌的相對豐度升高，而瘤胃球菌、毛螺菌和羅氏菌等產丁酸菌的豐度顯著減少［13］。一項前瞻性研究發現，變形菌門在預后不良的患者中豐度增加，并且腸道微生物失調與ACLF、肝外器官衰竭和死亡率具有顯著獨立的相關性。腸桿菌科、巴斯德菌科和鏈球菌科是導致 ACLF 患者病情惡化和預后不良重要原因，而毛螺菌科和梭狀芽孢桿菌科與不良結局減少有關［14］。細菌易位和腸道菌群失調與ACLF發展密切相關，隨著疾病進展，LPS和細菌DNA水平升高，導致樹突狀細胞活性受損、IFN-γ和TNF-α表達增加，產生IL-17的輔助性T淋巴細胞耗竭［15］。另外，腸道微生物群組成的改變導致代謝變化，改變宿主的生理機能。腸道微生物相關代謝物，如色氨酸衍生物、次級膽汁酸、短鏈脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA）等可以推動和拮抗其同源受體以減少或加劇炎癥［16］。這些研究結果為了解和干預ACLF的發展提供了潛在的生物標志物和治療靶點。

2 腸道微生物相關代謝物對ACLF的影響

腸道微生物相關代謝物與宿主細胞上的受體的相互作用，這些受體可以激活或抑制信號通路，對宿主的健康產生影響。參與這些相互作用的細菌代謝產物種類繁多，目前最受關注的4類參與宿主-微生物組相互作用的代謝物包括SCFA、色氨酸、多胺及膽汁酸，以下進行重點介紹。

2.1 SCFA 腸道菌群對膳食纖維的降解可以產生大量的SCFA，主要集中在人類結腸，其中乙酸、丙酸和丁酸是SCFA的主要組成部分，異戊酸、戊酸、正己酸和異丁酸則以較低的濃度存在［17］。SCFA具有多種生理作用，如調節能量穩態、糖/脂代謝、炎癥及免疫［18］。SCFA可以調控多種免疫細胞的分化，如丁酸鹽誘導腸道內Tregs的分化，丙酸鹽可促進外周Treg的形成［19］。在健康情況下，結腸細胞通過線粒體的β-氧化，將丁酸鹽作為能量底物，從而消耗氧氣，有助于維持管腔內的厭氧狀態。丁酸鹽還與過氧化物酶體增殖物激活受體γ （PPARγ）結合，從而抑制誘導型一氧化氮合酶（iNOS），減少一氧化氮（NO）的產生并最終減少硝酸鹽的產生。丁酸鹽還可以刺激Treg等免疫細胞以減少炎癥［20］，調節occludin和claudin水平，降低腸道通透性，促進上皮屏障功能［21］。通過調節轉錄活性，丁酸降低暴露于炎性微生物分子的巨噬細胞的炎癥反應，并通過M2抗炎表型誘導其極化［22］。ACLF患者中丁酸鹽含量降低，低丁酸含量與PPARγ活性降低、糖酵解增加和耗氧量降低有關。同時iNOS高表達產生更多的NO，并最終增加特定病原體的硝酸鹽可用性，這些機制的失調共同發揮著促炎作用［23］。

2.2 色氨酸 色氨酸是一種由β碳連接到吲哚基3位的必需芳香族氨基酸，作為犬尿氨酸的前體，腸道菌群代謝物色氨酸在肝衰竭的免疫調節中發揮重要作用。色氨酸的降解代謝有3種主要途徑：犬尿氨酸途徑、血清素途徑和吲哚類化合物生成［24］。犬尿氨酸途徑不僅產生犬尿氨酸，還產生多種額外的代謝物，這些代謝物具有促炎和抗炎作用。色氨酸降解增加是炎癥性疾病中常見的代謝現象，可能會直接影響全身免疫力。犬尿氨酸參與炎癥性疾病的發病機制，如膿毒癥、急性胰腺炎、代謝綜合征等［25］。全身性炎癥參與了ACLF的發病機制，由于白蛋白分子的結構改變以及結合位點的競爭，在ACLF患者中，血漿中的游離色氨酸增加。通過犬尿氨酸途徑激活色氨酸降解，產生代謝物，導致多器官損傷和免疫抑制［26］。多組學研究表明，抗生素介導的腸道菌群通過調節宿主代謝免疫反應，增強了腸道菌群色氨酸代謝的犬尿氨酸產生，可以通過內源性芳香烴受體信號通路改善DGal/LPS誘導的急性肝衰竭小鼠［27］。Clària等［28］研究也發現犬尿氨酸途徑激活參與ACLF的發病機制。因此，色氨酸通過犬尿氨酸途徑降解為色氨酸-犬尿氨酸衍生物在肝硬化和ACLF中具有重要意義。

2.3 多胺 多胺是含有2個或更多氨基的有機小分子化合物，幾乎存在于所有細胞生物中，并在基因調控、細胞增殖和分化等多種生理過程中發揮重要作用。除了在細胞分布濃度較高外，多胺還分布在胃腸道中，主要來源于微生物群、飲食和胃腸道分泌物［29］。研究表明，在ACLF患者中，免疫系統被激活，葡萄糖和氨基酸參與炎癥反應所需蛋白質的合成。腐胺前體鳥氨酸和多胺合成副產物5'-脫氧-5'- （甲硫基）腺苷的含量增加，表明多胺合成增加。多胺亞精胺是一種具有抗炎作用的強效的自噬誘導劑，其在ACLF中水平降低，這與亞精胺向N 8 -乙酰基亞精胺的轉化增加有關，N 8 -乙酰基亞精胺和腐胺可產生4-乙酰氨基丁酸。4-乙酰氨基丁酸是4-氨基丁酸（也稱為GABA）的直接前體，也是GABA能神經元的主要介質。GABA 能系統激活與肝性腦病有關［30］。多胺亞精胺的水平導致自噬缺陷進而促進炎癥的產生，推動了全身炎癥反應及器官衰竭。通過增加微生物群中多胺的產生，在飲食中補充益生菌可以延長小鼠的壽命，從而減少炎癥因子的表達，改善腸道屏障功能［31］。在另一項研究中，發現與正常小鼠相比，生態失調小鼠的結腸中精胺積累增加，與多胺生物合成和轉運蛋白的微生物群的豐度增加有關［32］。同樣，在野生型小鼠的飲用水中提供精胺顯著地改變了腸道微生物群以及附著于結腸上皮的微生物群的分布。這些研究都表明了精胺在維持宿主微生物群組成中的作用。

2.4 膽汁酸 膽汁酸是在肝臟中由膽固醇合成的分子，釋放到腸道后被微生物群進一步代謝。膽汁酸具有維持腸道完整性、塑造腸道微生物群和調節肝臟代謝的重要信號功能，是與腸道微生物群相互作用的重要代謝物［33］。肝臟來源的主要膽汁酸經過微生物代謝（解綴合然后脫氧基化）形成次級膽汁酸，如石膽酸和去氧膽酸。膽汁酸信號是維持黏液層和腸道屏障功能完整性的關鍵。膽汁酸信號可以通過G蛋白偶聯膽汁酸受體5和法尼醇X受體（farnesoid X receptor，FXR）調節上皮細胞增殖、基因表達、葡萄糖、脂質和能量代謝［34］。由于膽汁酸和微生物群相互影響，推測肝衰竭時分泌到腸道中減少的膽汁酸會導致嚴重的菌群失調和病原體產生。隨著病情進展，微生物群的改變促進腸道炎癥、腸屏障損傷和肝臟炎癥，進一步抑制膽汁酸分泌。膽汁流量減少導致的腸FXR信號傳導下降通過減少黏膜厚度和抗菌蛋白質合成而破壞腸屏障功能［35］。在動物實驗中，FXR激動劑奧比膽酸抑制內源性膽汁酸合成，增加厚壁菌門的相對豐度［36］。在肝硬化大鼠中，使用FXR激動劑或口服膽汁酸補充劑可減輕、減少腸內細菌過度生長，改善大鼠的腸道屏障功能障礙［37］。因此，腸道微生物與膽汁酸代謝之間存在相互作用的關系，腸道通透性和細菌易位的增加可以使微生物相關代謝物運輸到肝臟。損害膽汁酸代謝，導致腸道功能障礙和全身性炎癥，反過來又進一步導致腸道生態失調，進而加劇肝損傷。

3 相關治療現狀

維持腸道菌群穩態和腸道屏障功能對ACLF及其并發癥具有重要意義。益生菌、益生元、合生元、后生元以及糞菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）涉及腸道微生物的調節及機制調控，說明腸道菌群及其代謝產物在ACLF患者治療和預后中的潛在作用。但目前主要是作為生物標志物進行研究，具體的臨床治療應用尚未明確，仍在持續探索中。

3.1 益生菌、益生元、合生元及后生元 益生菌是對人體健康有益的微生物，對腸道菌群和腸道屏障功能的免疫調節和抗炎發揮作用。一項納入9項評估益生菌效果的隨機對照試驗的薈萃分析表明，益生菌可以改善肝性腦病，降低住院頻率、感染率和疾病進展，尚需大規模研究來判斷益生菌治療對患者癥狀的有效性和安全性［38］。動物研究發現，益生菌干酪乳桿菌通過調節TLR-MAPK-PPAR-γ 信號通路和腸道微生物群減少 LPS/GalN 誘導的促炎細胞因子和肝臟炎癥［39］。另一項研究表明，L. helveticus R0052通過降低肝臟和腸道中TLR，調節TNF-α、NF-κB、clodin2和黏蛋白3基因的轉錄發揮抗炎和保護腸道完整性［40］。目前研究認為口服益生菌有一定的缺點，如胃腸道中存在一定量的酸性液體可能影響益生菌的作用。因此，研究者使用微膠囊來封裝益生菌。微膠囊由多糖、蛋白質和脂肪組成，可以保護益生菌。最近研究發現，海藻酸-果膠封裝的LI01可以通過減少炎癥和恢復腸道屏障功能，改善肝損傷，進而顯著提高存活率［41］。

益生元是不能被消化的食物成分，可幫助益生菌生長和繁殖，不能直接調節腸道菌群。部分益生元食品，如果膠，已被證實可以通過恢復Bacteroides的水平來預防大鼠的肝損傷，可能是一種有前景的治療劑［42］。一項肝衰竭神經炎癥作用機制的研究顯示，乳果糖可通過調節腸道菌群，抑制全身炎癥反應及小膠質細胞的活化，降低腦內氨水平，達到抑制肝衰竭肝性腦病患者神經炎癥反應［43］。

合生元屬于益生菌和益生元的組合。對腸道菌群和腸道屏障功能具有免疫調節和抗炎的作用。既往研究評估了合生元對肝性腦病患者的影響，20例患者服用合生元（4種不產脲酶的細菌與果膠、菊糖、β-葡聚糖和抗性淀粉的混合物），20例患者服用可發酵纖維，15例患者服用安慰劑，療程1個月。結果顯示，合生元組在停止治療后2周內，乳酸桿菌種類增加，血氨濃度降低，內毒素血癥減輕。單獨使用可發酵纖維的患者也有癥狀的改善，血氨水平降低，糞便中雙歧桿菌增加，病原菌減少［44］。

后生元是一種新興的生物活性物質，為益生菌經加工處理后的益菌成分統稱，包括菌體與代謝產物，如SCFA、胞外多糖、酚類、酶類和維生素等。后生元通過增加抗炎細胞因子的分泌，增加緊密連接蛋白和腸黏蛋白水平，發揮免疫調節和腸屏障功能的保護作用［45］。近期研究表明，以燕麥為基礎的后生元制劑可以激活AMPK/SREBP-1c通路，減輕高蔗糖誘導的肝損傷、脂肪酸代謝和炎癥，重塑腸道微生物組成［46］。植物乳桿菌來源的后生元可通過保護肝細胞免受氧化損傷來改善肝損傷，從而調節腸道微生物群，改善脂質代謝［47］。

3.2 FMT FMT是將健康人糞便中的腸道菌群移植到患者腸道內，改善腸道微生物群，實現腸道及腸外疾病的治療。與益生菌相比，FMT對腸黏膜屏障功能的改變影響更強。研究表明，在接受來自健康供者的糞便微生態移植后，患者的代謝和肝病變有所改善。另有研究顯示，經口糞便移植可富集腸道Lachinospiraceae和丁酸鹽（Lachinospiraceae的發酵代謝產物）。丁酸鹽誘導的線粒體自噬和Nrf2抗氧化反應通過激活AMPK-ULK1-P62信號轉導，抑制肝細胞鐵死亡［48］。范琳達等 ［49］研究顯示，FMT聯合益生菌可增強FMT治療肝損傷效果，改善肝臟炎癥，增加腸道內產丁酸鹽細菌數量。一項開放標簽的隨機對照研究表明，FMT聯合替諾福韋在改善HBV-ACLF的臨床結果方面優于單獨使用替諾福韋［50］。Sharma等［51］研究發現，經FMT治療的ACLF患者28、90天生存率顯著高于對照組（100% vs 60%，P=0.01；53.84% vs 25%，P=0.02），肝性腦病痊愈率為100%，且安全性良好。然而，也有關于FMT相關的細菌易位發生菌血癥引起死亡的報道。因此，需要進一步明確微生物組特征，以制訂更加安全有效的干預治療方案。

4 總結與展望

腸道菌群與肝臟疾病存在密切聯系，腸道菌群及其代謝物在ACLF發病機制中發揮重要作用。進一步驗證已發現對預后有影響的菌群及其代謝物，將有助于深入理解ACLF患者腸道微生態的動態變化及其對疾病進展和預后的影響。從治療的角度而言，腸道微生物相關代謝物是一個可操作的因素，可以使用靶向特定途徑的分子，或者利用調控代謝物的微生物作為益生菌。然而，微生物群與宿主相互作用的復雜性需要進一步研究，以確定治療靶點和干預措施。雖然臨床和實驗研究證實了益生菌治療潛力，但缺乏大樣本臨床試驗和安全性評估。因此，未來需要積極開展前瞻性對照研究，對腸道菌群靶向治療的劑量和持續時間進行評估。更好地了解腸道微生物及其代謝物和ACLF的相互作用，可以為將來靶向治療開辟新的途徑。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：時克、張群負責資料查找，撰寫論文；馮穎負責修改論文；王憲波指導修改文章并最終定稿。

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收稿日期：2024-06-30；錄用日期：2024-08-14

本文編輯：王亞南

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