肝硬化患者糞菌移植治療指南

關(guān)鍵詞：肝硬化；糞菌移植；診療準(zhǔn)則

基金項目：2025年度浙江省重大研發(fā)項目（領(lǐng)雁）（2025C02135）；寧波市重點研發(fā)項目（2023Z208）

Guidelines for fecal microbiota transplantation therapy in patients with liver cirrhosis

Viral Hepatitis Group of Professional Committee of Liver Disease （combined traditional Chinese and western medicine） of Chinese Research Hospital Association，Zhejiang Provincial Key Laboratory for Accurate Diagnosis and Treatment of Chronic Liver Diseases

Corresponding author：CHEN Yongping，13505777281@163.com （ORCID：0000-0002-4471-3083）

Key words：Liver Cirrhosis；Fecal Microbiota Transplantation；Practice Guideline Research funding：The 2025 Zhejiang Provincial Major Research and Development Project （Leading Goose） （2025C02135）；Key Technology Ramp;D Project of Ningbo City （2023Z208）

糞菌移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）是指通過將健康供體的糞便菌群移植到患者腸道內(nèi)，直接重建具有正常功能的腸道微生態(tài)系統(tǒng)，達到治療疾病目的的一種方法［1］。該療法最早被用于炎癥性腸病和帕金森病的治療，并顯示出良好的效果［2-5］。但是近年研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MT對改善慢性肝病的癥狀，糾正腸道菌群紊亂安全有效［6］，尤其在治療肝硬化、肝性腦病方面療效顯著［7］。這表明FMT可通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)系統(tǒng)來影響“腸肝軸”及全身各個系統(tǒng)、器官。也證實了FMT重要的治療價值得到了醫(yī)學(xué)界專家的廣泛認(rèn)可，預(yù)示著FMT在臨床上具有廣泛的應(yīng)用前景。

肝硬化是一種慢性進行性肝病，失代償患者可出現(xiàn)腹腔積液、肝功能衰竭、消化道大出血、肝性腦病和肝細(xì)胞癌等嚴(yán)重并發(fā)癥。我國肝硬化患者高達700萬例，每年近50萬例死于肝硬化并發(fā)癥，是我國常見肝臟疾病和主要死亡病因之一［8］。目前，肝硬化的治療以對癥治療、改善肝功能和防治并發(fā)癥為主，但總體預(yù)后不佳［9］。

預(yù)計未來10年，因肝硬化導(dǎo)致的病死率和失代償性肝硬化的病例數(shù)將繼續(xù)上升，這要求我們要加強對肝硬化的綜合防治［8］。研究證實，肝硬化患者存在嚴(yán)重的腸道微生態(tài)系統(tǒng)紊亂［10-11］，糾正紊亂的腸道微生態(tài)系統(tǒng)可以明顯改善肝臟功能［11］。2017年的一項隨機臨床試驗發(fā)現(xiàn)，并發(fā)肝性腦病的肝硬化患者接受FMT后，其腸道微生態(tài)失衡減輕，認(rèn)知能力提高，住院次數(shù)減少［7］。2019年的一項研究進一步證實，肝硬化患者FMT后隨訪1年，其安全性和有效性依然顯著［12］。有研究報道，即使單次FMT，也可顯著降低肝硬化患者血氨濃度，且Child-Pugh評分和終末期肝病模型（MELD）評分均得到顯著改善［13］。近年來，F(xiàn)MT在治療肝硬化方面的基礎(chǔ)和臨床研究均已經(jīng)取得了顯著進展，但是在供體選擇、最佳劑量、給藥方案和療效評價等方面存在標(biāo)準(zhǔn)不一的情況［1］。

為了規(guī)范FMT治療肝硬化的臨床應(yīng)用，確保治療效果和受體安全，中國研究型醫(yī)院學(xué)會肝病（中西醫(yī)結(jié)合）專業(yè)委員會病毒性肝炎學(xué)組組織全國部分專家制定了本指南。指南是根據(jù)現(xiàn)有文獻和專家意見形成。以“糞菌移植” “肝硬化”為關(guān)鍵詞搜索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普資訊、中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)、中國科技論文在線及 PubMed、ScienceDirect 等數(shù)據(jù)庫于 2015 年 1 月—2024年12月期間發(fā)表的文獻，共檢索得到177篇文獻。根據(jù)文獻相關(guān)性和可信度進行初篩，剔除明顯不符合要求的文獻，再對初篩后的文獻進行詳細(xì)閱讀和分析，最終確定符合本指南要求的文獻62篇并進行引用。本指南的制定依據(jù)確定適用人群、干預(yù)措施、對照和結(jié)局（PICO）原則，以臨床問題為向?qū)В匝C醫(yī)學(xué)為準(zhǔn)繩，明確FMT治療肝硬化的適應(yīng)證和優(yōu)勢，集中國內(nèi)有影響力的臨床、藥學(xué)、循證醫(yī)學(xué)等多學(xué)科專家，經(jīng)過反復(fù)討論形成。對有爭議的觀點進行投票表決，形成結(jié)論性意見。

本指南旨在幫助臨床醫(yī)師在運用FMT治療肝硬化實踐中做出合理決策，但并非強制性標(biāo)準(zhǔn)，也不可能解決FMT治療肝硬化的所有問題。臨床醫(yī)師在面對具體患者時，應(yīng)在充分了解有關(guān)肝硬化的最佳臨床研究證據(jù)、仔細(xì)考量患者的病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的專業(yè)知識、臨床經(jīng)驗和可利用的醫(yī)療資源及FMT的適應(yīng)證，制訂合理的診療方案。

本指南中的證據(jù)等級分為高質(zhì)量（A級）、中質(zhì)量（B級）、低質(zhì)量（C級），推薦強度分為強推薦、弱推薦兩個級別。見表1。

1 FMT的歷史、現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢

FMT的歷史可以追溯到中國東晉時期，葛洪在《肘后備急方》中記載了用糞便治療食物中毒的方法。1580年，在李時珍所著的《本草綱目》一書中，記載了李時珍使用發(fā)酵糞便或糞便水有效治療20多種疾病的醫(yī)學(xué)案例。直到1958年，美國醫(yī)師Eiseman首次將健康人的糞便制成糞水灌入患者腸道內(nèi)，用以治療頑固性結(jié)腸炎，并取得了滿意療效［1，14］。最初，糞便微生物群是從新鮮糞便中制備的，并在內(nèi)窺鏡或非內(nèi)窺鏡引導(dǎo)下直接輸注胃腸道［10，15-16］。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)工程技術(shù)的進步和冷凍保存制劑的使用，F(xiàn)MT技術(shù)也在不斷改進，例如腸鏡下將細(xì)軟的套管直接置入患者結(jié)腸回盲部，可用于多次輸注冷凍保存的菌液，減少患者腸鏡檢查的次數(shù)和痛苦，使FMT得以在臨床廣泛應(yīng)用［15］。近年來，凍干菌群口服膠囊的成功制備可以不用借助內(nèi)鏡而進行FMT，使其更加簡便易行［17-18］，尤其是3D打印膠囊的研制，可以克服普通膠囊易受消化液侵蝕和菌群釋放不均衡的弊端，進一步提高FMT的療效［19］。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)將 FMT 用于腸道和非腸道疾病，顯示了FMT的重要價值。近年來，世界范圍內(nèi)對腸道菌群相關(guān)性疾病的研究越來越深入，利用FMT治療多種難治性疾病的數(shù)據(jù)也越來越多。全球注冊的相關(guān)臨床試驗超過200項，治療的疾病種類超過20種。相信隨著相關(guān)領(lǐng)域基礎(chǔ)研究的不斷深入，F(xiàn)MT將成為治療肝硬化的一種安全、有效、簡便的方法［14，20］。

2 FMT治療肝硬化的機理

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)通過FMT治療疾病的設(shè)想在于當(dāng)患者腸道菌群出現(xiàn)紊亂時，移植健康人的腸道菌群以覆蓋致病菌，恢復(fù)腸道菌群穩(wěn)態(tài)［21］。

腸道微生物群的生長、繁殖發(fā)生量和質(zhì)的改變，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)、腸壁通透性增加、內(nèi)毒素經(jīng)門靜脈進入肝臟，激活肝臟中各種炎性細(xì)胞因子及其信號通路。此外，肝臟合成的初級膽汁酸與牛磺酸或甘氨酸結(jié)合分泌入膽道并隨膽汁進入腸道中，在腸道微生物群作用下形成次級膽汁酸，以促進維生素和膳食脂肪的吸收，增加膽汁的分泌和排出，刺激肝細(xì)胞再生和肝功能恢復(fù)。因此，腸道和肝臟通過門靜脈緊密連接，構(gòu)成腸-肝軸的基礎(chǔ)、并彼此相互影響［22］。

腸道微生物群的改變是全身免疫激活的來源。目前已明確腸道微生態(tài)紊亂與肝硬化互為因果，腸道微生態(tài)紊亂可加速肝硬化進程。基于對腸道菌群紊亂、腸-肝軸和肝硬化三者關(guān)系認(rèn)識的深入，F(xiàn)MT用于肝硬化治療的研究越來越多［23］。

FMT治療肝硬化的機制涉及多個環(huán)節(jié)、多個因素的共同作用。目前，微生物（病原菌）相關(guān)分子模式被認(rèn)為是腸道微生物直接作用于肝臟的最重要機制［24］。腸道菌群移位或腸道細(xì)菌產(chǎn)生的脂多糖、鞭毛蛋白、細(xì)菌DNA等經(jīng)門靜脈進入肝臟，通過Toll樣受體或NOD樣受體激活免疫系統(tǒng)，刺激肝臟單核細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子（TNF）、IL-1、IL-6等促炎因子，導(dǎo)致肝實質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生活性氧，激活非實質(zhì)細(xì)胞（如星狀細(xì)胞等），促進肝損傷和纖維化進展。腸道菌群紊亂還可重塑肝臟炎癥微環(huán)境、破壞腸壁屏障功能、增加腸壁通透性，從而促進肝臟疾病進展［25］。

3 開展FMT的資質(zhì)要求

3.1 醫(yī)療機構(gòu)資質(zhì) 開展FMT的醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)具備合法的醫(yī)療機構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證，并與其業(yè)務(wù)和技術(shù)能力相適應(yīng)，必須有合法的倫理審查機構(gòu)和衛(wèi)生健康行政部門核準(zhǔn)登記的相關(guān)診療科目，在有一定規(guī)模的肝病、感染、消化等科室開展。

建議：FMT應(yīng)在有資質(zhì)的三級甲等醫(yī)院相應(yīng)科室開展（B級證據(jù)，弱推薦）。

3.2 設(shè)施和設(shè)備要求 應(yīng)具備FMT專用病房，床位5張以上，并配備低溫儲存設(shè)施、菌液加熱與保溫裝置。需要有二級生物安全防護實驗室及相關(guān)實驗設(shè)備，保證菌液的制作、存儲與轉(zhuǎn)運，并配備專業(yè)技術(shù)人員。應(yīng)具備腸道菌群與代謝、艱難梭狀芽孢桿菌（CDI）、耐藥菌檢測和人類單基因遺傳測序的相關(guān)科室。

3.3 人員資質(zhì)和培訓(xùn) 開展 FMT 治療的醫(yī)師應(yīng)具有《醫(yī)師執(zhí)業(yè)證書》，具有初級及以上專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格，并經(jīng)過藥物臨床試驗規(guī)范（GCP）培訓(xùn)取得證書。醫(yī)師需要接受至少4個月的系統(tǒng)培訓(xùn)，并在醫(yī)師指導(dǎo)下參與20例以上FMT患者的全過程管理，經(jīng)考核合格后取得資格證書。

4 供體的篩選與管理

4.1 標(biāo)準(zhǔn)供體的篩選 非親屬標(biāo)準(zhǔn)供體與親屬供體均可為患者提供糞菌。在有條件的情況下，應(yīng)優(yōu)先使用標(biāo)準(zhǔn)供體。但標(biāo)準(zhǔn)化供體入選后，應(yīng)重視對其進行管理。

（1）生理管理：主要通過體格檢查和實驗室檢測完成。年齡18～30歲，BMI 18.5～23.9 kg/m 2 ；內(nèi)外科體檢均未發(fā)現(xiàn)異常；血液檢測血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)和C反應(yīng)蛋白正常，甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒及人類免疫缺陷、COVID-19、人類皰疹、巨細(xì)胞病毒，梅毒、線蟲、阿米巴等病原檢測陰性；糞便檢測常規(guī)正常、隱血試驗陰性，CDI、彎曲菌、沙門菌、志賀菌、產(chǎn)志賀毒素大腸桿菌及蟲卵、囊泡、寄生蟲、孢子、諾如病毒、輪狀病毒等病原檢測陰性，多重耐藥基因（碳青霉烯類耐藥的腸桿菌科、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶菌和耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌等耐藥菌）檢測陰性；單基因遺傳性疾病陰性（A級證據(jù)，強推薦）。

（2）心理管理：主要通過訪談與量表完成，心理科醫(yī)師或心理咨詢師訪談?wù)J為供體目前心理狀態(tài)良好；抑郁自評量表、焦慮自評量表、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)等評分正常（B級證據(jù)，弱推薦）。

（3）個人及家族史管理：主要依賴訪談與問卷完成，近2周內(nèi)未出現(xiàn)胃腸道不適，近3個月內(nèi)未使用抗生素、抑酸劑、免疫抑制劑、化療藥物等，無慢性疼痛癥狀，無消化系統(tǒng)手術(shù)史，無傳染病史及傳染病接觸史，無過敏性疾病、自身免疫疾病、代謝性疾病、心腦血管疾病和精神疾病史，無惡性腫瘤病史，未接受過生長激素、胰島素、凝血因子等靜脈注射；作息規(guī)律、飲食健康，家庭和睦，無吸煙、飲酒等不良生活習(xí)慣，無吸毒、藥物成癮等，近6個月未接種過疫苗或參加藥物試驗、未接受紋身或出現(xiàn)皮膚破損，未去過疫區(qū)和熱帶地區(qū)；無胃腸疾病家族史，無惡性腫瘤家族史，無傳染病家族史；非孕期及月經(jīng)期（A級證據(jù)，強推薦）。

（4）供體穩(wěn)定性管理：通過生化檢查及糞便微生物組測序完成。每2個月復(fù)查以上項目，仍然符合上述要求；每次捐贈的糞便均留樣進行16S rDNA測序，保證菌群組成及多樣性穩(wěn)定（B級證據(jù)，弱推薦）。

（5）供體的持續(xù)性：通過建立檔案與隨訪系統(tǒng)完成。

供體應(yīng)長期保證每周至少2次，每次不少于50 g捐贈糞便（B級證據(jù)，弱推薦）。

（6）供體的限食耐受性：通過限食試驗完成，對相應(yīng)供體需在捐贈糞便前5 d限制供體不能耐受的食物（如牛奶、雞蛋等），若該供體不可耐受，則不可作為本次移植的捐贈者（C級證據(jù)，弱推薦）。

建議：（1）從生理、心理、個人及家族史、穩(wěn)定性、持續(xù)性、限食耐受性等6個維度建立供體篩選標(biāo)準(zhǔn)。（2）應(yīng)優(yōu)先選擇年齡小于30歲的個體，最好是18～24歲、BMI在18.5～23.9 kg/m 2 內(nèi)的健康成年人和青少年（A 級證據(jù)，強推薦）。

4.2 供體的管理 （1）供體的管理由FMT中心專職供體管理人員負(fù)責(zé)（C級證據(jù)，弱推薦）。（2）在開始篩選過程之前，候選捐贈者應(yīng)簽署書面知情同意書，每次捐獻糞便時均需填寫問卷表，以評估健康狀況的變化（B級證據(jù)，弱推薦）。（3）重復(fù)捐獻糞便者，每8～12周需要重新體檢（A級證據(jù)，強推薦）。（4）對每位供體建立檔案與隨訪信息。供體管理人員需與供體定期保持溝通交流，并建立良好的信任關(guān)系，對供體的生活方式和飲食結(jié)構(gòu)進行必要的管理和干預(yù)，及時糾正不良的生活方式和飲食結(jié)構(gòu)，并根據(jù)隨訪結(jié)果及時剔除不合格供體（C級證據(jù)，弱推薦）。（5）供體至少每周捐獻糞便2次，每次≥50 g，如捐獻糞便lt;50 g，提示存在胃腸功能異常可能（B級證據(jù)，弱推薦）。

5 糞菌懸液的制備

供體糞便應(yīng)使用特定一次性容器現(xiàn)場收集，登記供體信息，并進行糞便鑒定、稱重、評估和處理。處理全過程保持在厭氧環(huán)境中。菌液制備后放置?80 ℃冰箱內(nèi)保存，有效期為6個月。在菌液使用當(dāng)天，需放置37 ℃水浴箱解凍，解凍后的菌液必須在6 h內(nèi)使用完畢。目前臨床上多采用基于智能糞菌分離設(shè)備的方法進行菌液制備，可以清除雜質(zhì)，減少FMT相關(guān)不良事件（乳糜瀉、發(fā)熱、外周血白細(xì)胞水平的變化、脾臟次生淋巴樣濾泡生發(fā)中心的增殖），并實現(xiàn)精確劑量的菌群富集，且不會降低FMT的有效性［26］。

具體制備流程包括糞便采集、分離、漂洗，菌數(shù)計量、凍存。

5.1 糞便采集 不同指南推薦用于制備菌液的最佳糞便量有所不同，英國指南為50 g［27］，歐洲指南為30 g［28］，也有指南建議至少使用25 g［29］。研究表明，當(dāng)糞便少于50 g時，F(xiàn)MT療效較低［30］，且術(shù)后復(fù)發(fā)率高出4倍［27］。

建議：采集至少50 g糞便用于FMT（A級證據(jù)，強推薦）。

5.2 糞菌分離 將采集好糞便的采樣桶安裝在自動糞便分離系統(tǒng)中，連接好各管路。按照1 g糞便加入5 mL生理鹽水的比例制備糞便懸液，按操作說明書進行操作，取得糞菌懸液。

5.3 糞菌漂洗 將裝有糞菌懸液的離心管進行離心（轉(zhuǎn)速3 000～5 000 r/min，離心半徑10～15 cm，時間3 min），完成后去除上清液，重復(fù)以上步驟3次。

5.4 菌數(shù)計量 洗滌結(jié)束，去除上清液后所獲沉淀物即為洗滌菌群，經(jīng)非接觸式、非損傷式的光學(xué)定量后，以10 cm 3 （約1.0×10 13 個細(xì)菌）沉淀菌群為1個基本單位計量（U），按1 U菌群加入2 mL生理鹽水的比例溫和制備糞菌懸液，供立即使用、凍干或凍存。

5.5 糞菌凍存 向糞菌懸浮液中加入滅菌甘油，制備含10%甘油的糞菌液［31-32］，避光保存。保質(zhì)期為?80 ℃超低溫冰箱保存1年，使用液氮低溫保存10年［29］。

建議：（1）使用自動凈化系統(tǒng)的微過濾器制備洗滌菌群（B及證據(jù)，弱推薦）。（2）使用新鮮糞便制備的糞菌進行FMT，冷凍糞便制備的糞菌FMT也可達到新鮮糞便的類似效果（A級證據(jù)，強推薦）。（3）供體糞便樣本至少保存2年用于安全證據(jù)溯源，篩選供體的資料和實驗室記錄應(yīng)該至少保存10年（C級證據(jù)，強推薦）。

6 凍干糞菌群膠囊制備

由于新鮮的糞便制備菌液在操作、存儲和運輸?shù)确矫婷媾R一些挑戰(zhàn)，且為了克服內(nèi)鏡FMT過程復(fù)雜、患者痛苦的弊端，腸菌膠囊移植（capsule fecal microbiota transplantation，cFMT）技術(shù)應(yīng)運興起［33-35］。對于沒有吞咽困難的患者，cFMT 更為便捷、容易普及且為患者接受，且安全耐受性良好［36］。

凍干糞菌群膠囊制備流程包括凍干菌群配制、凍干，膠囊制作、包裝、保存。

6.1 凍干菌群配制 菌群洗滌后去除上清液，準(zhǔn)備無菌載體溶液10 mL加入4 g腸菌伴侶（腸菌保護劑）搖勻溶解，然后加入1U菌群搖勻。

6.2 菌群凍干 將加入腸菌伴侶的菌液倒入冷凍干燥機的托盤中，?80 ℃低溫冷凍干燥，冷凍保存lt;3個月。

6.3 膠囊制作 將完成凍存的粉狀物，倒入膠囊板中制出膠囊。

6.4 膠囊包裝 采用瓶裝或袋裝，保持包裝內(nèi)干燥、密封性。

6.5 膠囊保存 4 ℃醫(yī)用冷藏箱內(nèi)保存，保質(zhì)期lt;6個月。

7 菌群制品標(biāo)記和運輸

糞菌樣本標(biāo)記內(nèi)容至少包括供體編號、劑量、捐贈時間、制備日期、操作者姓名、制備場地、保存溫度、保質(zhì)期等信息。以上信息通過數(shù)據(jù)化平臺備份（至少保存10年），用于溯源供受體與臨床治療、科研數(shù)據(jù)管理。此外，菌群制品制備完成之后，取少量原始糞便樣本或洗滌后的糞菌懸液（約1 mL）留樣并妥善儲存至少2年，以供回顧性質(zhì)量評估和安全性溯源［37］。凍存糞菌在運輸中應(yīng)使用干冰保存。

8 FMT的適應(yīng)證與禁忌證

8.1 適應(yīng)證 已經(jīng)有小樣本研究顯示FMT在非酒精性脂肪性肝病［38］、慢性乙型肝炎 ［39］、酒精性肝損傷 ［40］及肝性腦病［41］等各類慢病中的臨床獲益。因此，只要是肝纖維化、肝硬化患者尤其是失代償期肝硬化均屬于FMT治療的適應(yīng)證（A級證據(jù)，強烈推薦）。

8.2 禁忌證 （1）嚴(yán)重免疫抑制者（中性粒細(xì)胞lt;1.5×10 9 個/L，淋巴細(xì)胞lt;0.5×10 9 個/L）（B 級證據(jù)，強推薦）；（2）活動性腸壁損傷者，如腸黏膜嚴(yán)重破壞（C級證據(jù)，強推薦）、未能明確病因的腸黏膜損傷（C級證據(jù)，弱推薦）、暴發(fā)性結(jié)腸炎、中毒性巨結(jié)腸或腸梗阻（C級證據(jù)，強推薦）、腸內(nèi)營養(yǎng)者（C級證據(jù)，強推薦）；（3）合并嚴(yán)重系統(tǒng)性感染者，如全身性炎性反應(yīng)綜合征或腸外器官感染，必須使用廣譜抗生素干預(yù)者（B級證據(jù)，強推薦）；（4）合并嚴(yán)重營養(yǎng)不良（BMIlt;15 kg/m 2 ），嚴(yán)重低蛋白血癥者（白蛋白lt;25 g/L）或大便失禁者（C級證據(jù)，弱推薦）；（5）近期接受高風(fēng)險免疫抑制及細(xì)胞毒性藥物治療者，例如利妥昔單抗、阿霉素或中高劑量類固醇激素（20 mg/d潑尼松或更高劑量）持續(xù)應(yīng)用4周以上（B級證據(jù)，強推薦）；（6）懷孕或哺乳期女性（A級證據(jù)，強推薦）。

9 FMT途徑與操作過程

糞菌液FMT的給藥方式分為上消化道給藥和下消化道給藥。上消化道給藥方式有經(jīng)胃鏡、鼻胃管、鼻空腸管或胃造口管，下消化道給藥方式有經(jīng)結(jié)腸鏡、乙狀結(jié)腸鏡或肛門灌腸。條件允許的情況下，首選經(jīng)結(jié)腸鏡輸送至右側(cè)結(jié)腸的給藥方式，有效率高達94.8%，高于上消化道途徑［42］，且安全性和其他給藥方式相仿 ［28］。肛門保留灌腸被認(rèn)為成功率低于結(jié)腸鏡［43］。但保留灌腸操作簡單，且有證據(jù)表明重復(fù)灌腸可提高有效率［44］。上消化道一次給藥劑量較下消化道少，因為大劑量的菌液輸注會有反流或誤吸的風(fēng)險。近年來，耐酸或耐堿腸溶膠囊材料的開發(fā)，使口服糞菌膠囊（菌液或凍干菌粉）的FMT方式得以實現(xiàn)，且簡便易行。

建議：（1）對于存在腸梗阻和腸道嚴(yán)重炎癥等下消化道給藥禁忌證的患者，可以考慮經(jīng)上消化道途徑給藥（A級證據(jù)，強推薦）。（2）經(jīng)上消化道途徑FMT，糞便懸浮液的體積不超過50～100 mL（A級證據(jù)，強推薦）。（3）對于存在吞咽困難的患者，不推薦使用上消化道途徑（包括cFMT）的FMT（A級證據(jù)，強推薦）。

9.1 結(jié)腸鏡輔助下糞菌移植術(shù)前準(zhǔn)備 （1）術(shù)前告知患者操作目的、收益和風(fēng)險，以及供體來源和糞菌制備方法，簽署知情同意書。（2）操作前備齊需要的器械包括腸鏡、經(jīng)內(nèi)鏡腸道置管術(shù)專用套管（transendoscopic enteral tubing，TET），普通鈦夾4～6枚，醫(yī)用液狀石蠟8～10 mL，一次性干紗布3塊、 “三明治”敷料1份。（3）操作前患者準(zhǔn)備，首先在使用 FMT前至少 24 h停止使用廣譜抗生素［45-47］，常規(guī)選用經(jīng)腸道給予萬古霉素（0.5 g/次、2次/d）作為主要的 FMT 前的抗生素預(yù)處理（A 級證據(jù)，強推薦）；特殊患者如腸易激綜合征，可使用利福昔明，真菌感染則使用抗真菌藥物等腸道去污方案（B級證據(jù)，弱推薦）；復(fù)雜腸道感染，應(yīng)根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果選擇敏感抗生素（B級證據(jù)，弱推薦）；如合并病毒感染，應(yīng)給予抗病毒治療方案（C級證據(jù)，弱推薦）。移植前24 h常規(guī)給予口服聚乙二醇（通常為2 L）清潔腸道或灌腸行腸道準(zhǔn)備。不能耐受者，可術(shù)前1～2 d無渣飲食，口服乳果糖和/或術(shù)前多次灌腸［27，48］。腸灌洗有嘔吐和誤吸的風(fēng)險，對于有吸入性高風(fēng)險的患者，如吞咽困難、腸梗阻或臥床不起的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎采用腸灌洗［49］（A級證據(jù)，強推薦）。推薦選擇無痛內(nèi)鏡，腸道病變不重者也可以不選擇麻醉。

建議：（1）接受FMT治療者在使用FMT前至少24 h停止使用抗生素（C級證據(jù)，弱推薦）。（2）首選無痛內(nèi)鏡，腸道病變不重者也可以不選擇麻醉（C 級證據(jù)，弱推薦）。（3）在進行 FMT 前至少 24 h 進行常規(guī)腸道準(zhǔn)備。不能耐受者，可術(shù)前1～2 d無渣飲食，口服乳果糖和/或術(shù)前多次灌腸（C級證據(jù)，弱推薦）。

9.2 結(jié)腸鏡輔助下的FMT （1）通過注射器針頭沿TET管延長管端注入4～5 mL液狀石蠟潤滑，將導(dǎo)絲全部送入TET延長管內(nèi)。（2）常規(guī)結(jié)腸鏡完成結(jié)腸檢查和評估，內(nèi)鏡停留于回盲部或升結(jié)腸［27-28］。（3）取3～5 mL液狀石蠟注入鉗道孔，以確保 TET 管在鉗道內(nèi)高度潤滑通暢。（4）將TET管插入內(nèi)鏡鉗道內(nèi)，直視下一邊送入TET管，一邊退出腸鏡，確保TET管前端留在回盲部，直至完全退出腸鏡，沿肛管軸向控制TET管。（5）再次進入腸鏡至回盲部，直視下使用鈦夾將固定線固定于腸壁，第一站用鈦夾2枚，第二站和第三站酌情決定是否使用鈦夾。（6）輕微旋轉(zhuǎn)退鏡，并向肛門內(nèi)插入或者外拔TET管，輔助暴露固定線環(huán)的最佳位置，退鏡中不影響活檢、簡單的息肉切除等操作。（7）完全退鏡結(jié)束，雙手脫離TET軟管和延長管，暴露導(dǎo)絲，一手在肛門部輕持TET管，另一手輕輕拔出導(dǎo)絲。若遇到阻力，可能與手指夾持TET管太緊或者腸內(nèi)盤曲管道增加阻力有關(guān)，如果是后者，稍稍外拔TET管以減少導(dǎo)絲曲度即可。（8）連接單向閥門于TET遠端，用膠布固定TET管于肛門口左側(cè)皮膚，距離肛門口2 cm為宜，遠端用膠布固定于左側(cè)臀部，注意臀部區(qū)域的TET軟管不要繃得過緊。（9）菌液輸注：歐洲共識中建議，將收集供體糞便到菌液移植入受者體內(nèi)或進行儲存所需的時間控制在6 h內(nèi)。利用智能分離純化系統(tǒng)可以最大限度地保存功能菌群（例如腸道厭氧共生菌）及其合成重要抗炎代謝物的能力，可以實現(xiàn)從糞便采集-菌液制備-漂洗-注入患者體內(nèi)（或凍存）總時長控制在1～2 h［2，50-52］。全程不涉及對接觸糞便的器具進行清洗、消毒等處理，避免交叉污染。凍存菌液在使用前需 37 ℃水浴復(fù)溫。因為通過下消化道途徑移植低于37 ℃的糞菌懸液可能會增加不良事件風(fēng)險，如腹瀉或腹部痙攣。推薦患者取右側(cè)臥位，經(jīng)肛門TET管端口緩慢注入適宜溫度的菌液，推薦治療劑量為50～150 mL，保證每次移植的活菌量需≥2.5×10 12 U（C級證據(jù)，弱推薦），注入流率為25～50 mL/min。輸入過程中偶有患者輕微腹痛，不必特殊處理，結(jié)束后囑患者右側(cè)臥位、保持10°頭低腳高體位不少于30 min［53］，然后轉(zhuǎn)為仰臥位。如果留置 TET 管供重復(fù)給菌液，可等候 TET 管自然脫落排出。此期間盡量避免進食粗纖維飲食，也可采用完全流質(zhì)飲食。需要拔TET管時可直接緩慢增加力量，或重復(fù)2～3次用力即可順利拔出。

強烈推薦選擇夾持皺襞以增強固定的牢固性，盡量避免鈦夾與腸壁斜面相交夾持，同時，鈦夾固定區(qū)應(yīng)避開重度糜爛、潰瘍或假息肉；如果使用大鈦夾固定，在第一站使用2枚即可。

建議：（1）通過下消化道進行FMT的療效高于上消化道途徑，且不良事件的總體風(fēng)險低于上消化道途徑（B級證據(jù)，弱推薦）。（2）首選在結(jié)腸鏡下將糞菌懸液輸入右結(jié)腸（回腸末端或盲腸）（A級證據(jù)，強推薦）。（3）縮短從采集糞便到菌群輸注的時間有利于實現(xiàn)功能菌群活性最大化（C 級證據(jù)，強推薦）。（4）凍存菌液在使用前需37 ℃水浴復(fù)溫（B級證據(jù)，強推薦）。

9.3 口服凍干菌群膠囊FMT 凍干菌群膠囊可在室溫下保存［54-55］。據(jù)報道，凍干菌群膠囊治療CDI感染的成功率為78%～96%［56-57］，且單次膠囊FMT治療和單次經(jīng)結(jié)腸鏡的FMT治療對CDI感染的清除率相當(dāng)［57］。膠囊FMT可以在沒有醫(yī)師幫助的情況下使用，不僅便捷，而且節(jié)約醫(yī)療成本。在安全性方面，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。

凍干菌群膠囊使用方法：（1）治療前2 h，將凍干菌群膠囊取出轉(zhuǎn)運至室溫下保存，恢復(fù)至室溫后囑患者口服。（2）連續(xù)7 d空腹接受凍干菌群膠囊治療，2次/d。

建議：對于有反流或誤吸風(fēng)險較高的患者，應(yīng)避免使用口服凍干菌群膠囊（A級證據(jù)，弱推薦）。

9.4 FMT療程和治療周期 目前，移植次數(shù)和移植周期無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)根據(jù)患者的病情恢復(fù)情況決定其療程和重復(fù)治療周期。在大部分 FMT研究中，均使用單次移植。對初始FMT無反應(yīng)的患者進行重復(fù)FMT可獲得較高的有效率。無論是第1次治療失敗或者復(fù)發(fā)的患者，第2次FMT的有效率也很高。因此，對部分FMT無效的肝硬化患者，可在24～72 h內(nèi)重復(fù)治療。

建議：（1）結(jié)腸鏡輔助下的FMT，每天輸注菌液1次，連續(xù)治療6 d作為1個標(biāo)準(zhǔn)治療療程。除不宜或不能耐受腸鏡或鼻腸管者，標(biāo)準(zhǔn)治療均以菌液為主；如有改善，后續(xù)則連續(xù)6 d的膠囊治療作為鞏固治療，每個療程間隔4周（C級證據(jù)，強推薦）。（2）不易或不愿接受結(jié)腸鏡輔助下FMT的患者，可口服凍干菌群膠囊，6粒/次、3次/d，持續(xù)2周（C級證據(jù)，強推薦）。（3）如有以下情況，應(yīng)再增加1個標(biāo)準(zhǔn)療程：①并發(fā)疾病或者使用的藥物明顯影響腸道菌群；②病程每增加5年；③年齡≥65歲（C級證據(jù)，弱推薦）。

9.5 FMT不良反應(yīng)的處理 FMT主要的不良反應(yīng)為消化道癥狀，如惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、腹瀉，多伴有發(fā)熱，極少部分可有肺部感染等。除2019年報道2例發(fā)生嚴(yán)重的多重耐藥菌感染，其中1例病死外，并未見嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，大部分癥狀均為自限性。對于不良反應(yīng)：（1）建立不良反應(yīng)上報制度（C級證據(jù)，弱推薦）。（2）癥狀輕（以頭暈、惡心、胃腸道不適等為主訴）的患者，觀察即可（C級證據(jù)，強推薦）。（3）中度癥狀對癥處理，不能緩解予以暫停FMT治療（C級證據(jù)，弱推薦）。（4）癥狀嚴(yán)重者，如出現(xiàn)發(fā)熱、明顯腹痛、腹瀉者，暫停或終止FMT治療并對癥處理；體溫≥39 ℃者需排除腸源性感染（C級證據(jù)，弱推薦）。（5）懷疑腸源性感染癥狀時，立即終止FMT治療，檢測供體和受體糞便致病菌，留取血培養(yǎng)檢查，給予抗感染、補液等治療（C級證據(jù)，強推薦）。（6）極重度癥狀，如并發(fā)生命體征異常者，立即終止FMT治療，同時針對性治療（C級證據(jù)，強推薦）。

9.6 FMT監(jiān)測 （1）一般指標(biāo)檢測包括臨床、炎癥標(biāo)志物及免疫和血生化指標(biāo)，腸壁屏障及菌群分析，營養(yǎng)吸收狀況評估。①臨床指標(biāo)觀察：生命體征、腹部癥狀（腹痛、腹脹、腹瀉等），大便情況（次數(shù)、性狀）、腸道蠕動頻率等。如有發(fā)熱（體溫gt;38.5 ℃）應(yīng)進行采樣血培養(yǎng)，根據(jù)臨床結(jié)果及臨床經(jīng)驗決定抗菌藥物的選擇及使用。②炎癥標(biāo)志物：如C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素等炎癥相關(guān)指標(biāo)的變化，可反映腸道炎癥狀態(tài)的改善情況。③腸壁屏障及菌群分析：通過檢測血清二胺氧化酶和D-乳酸水平、內(nèi)毒素水平以評估腸壁功能；通過檢測腸道菌群的組成和多樣性變化來評估移植效果。④營養(yǎng)吸收指標(biāo)：對一些與營養(yǎng)吸收相關(guān)的指標(biāo)進行監(jiān)測，如BMI、上臂肌圍、腓腸肌圍、人血白蛋白、血紅蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、氮平衡等，以了解腸道吸收功能的變化。⑤血生化指標(biāo)：血清 CHI3L1、血糖、血脂、肝腎功能、凝血功能等，包括Child-Pugh 評分，MELD 評分等。⑥免疫相關(guān)指標(biāo)：包括免疫細(xì)胞數(shù)量和活性等改變。（2）糞便雙歧桿菌與腸桿菌的數(shù)量比值（B/E 值）檢測［58］：慢性肝病患者糞便雙歧桿菌（bifidobacterium）數(shù)量顯著減少，而腸桿菌（enterobacterium）、腸球菌、酵母菌數(shù)量顯著增加，B/E值顯著降低。目前，越來越多的醫(yī)療機構(gòu)將B/E值作為腸道微生物定植抗力指標(biāo)。B/E值gt;1表示腸道定植抗力正常，B/E值≤1表示腸道定植抗力降低；此外還發(fā)現(xiàn)B/E值與酵母菌值不相關(guān)。若應(yīng)用廣譜抗生素后，B/E值判斷可能有誤，宜結(jié)合酵母菌值的檢測結(jié)果綜合判斷腸道定植抗力。（3）隨訪和不良事件監(jiān)測：目前，國際上普遍支持FMT操作后需要對患者進行動態(tài)隨訪，但是對隨訪周期和不良事件監(jiān)測時間尚未達成共識，主要依據(jù)臨床醫(yī)師的經(jīng)驗、患者的狀態(tài)以及客觀化驗檢查指標(biāo)決定。一般要求臨床醫(yī)師在治療操作后3～7 d內(nèi)進行一次隨訪，以確定患者臨床癥狀緩解和短期不良事件情況。有研究表明，61％的患者在治療第 1 周至第 4 周之間失敗［59］。因此，建議在FMT后約4周對患者進行隨訪。也有不同的研究者將FMT操作后8周、3個月或5個月的隨訪結(jié)果作為研究的結(jié)局［35，60-61］。如英國學(xué)者發(fā)表的指南中建議，所有FMT接受者應(yīng)進行至少8周的監(jiān)測，以充分確定療效和不良事件［27］。目前多數(shù)臨床醫(yī)師根據(jù)臨床經(jīng)驗，在FMT后4～8周內(nèi)進行第2次隨訪以明確病情的緩解或復(fù)發(fā)情況。而長期隨訪周期和不良事件監(jiān)測時間仍不確定。需要足夠的長期隨訪數(shù)據(jù)來預(yù)測潛在的FMT相關(guān)不良事件。

建議：（1）所有糞便微生物群移植受者都需要進行隨訪，以評估治療效果、舊病復(fù)發(fā)和可能發(fā)生的不良事件（A級證據(jù)，強推薦）。（2）FMT后的第1周對于確定臨床療效和評估短期不良事件很重要（B級證據(jù)，強推薦）。（3）對主要結(jié)果的評估應(yīng)至少在FMT后4周進行（B級證據(jù)，強推薦）。

執(zhí)筆專家：陳永平、王曉東（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝病中心，浙江省慢性肝病重癥化精準(zhǔn)診治與規(guī)模轉(zhuǎn)化重點實驗室）

共同執(zhí)筆專家（以姓氏筆畫排序）：丁惠國（北京佑安醫(yī)院消化科）、馬雄（上海仁濟醫(yī)院消化科）、王輝（上海瑞金醫(yī)院感染科）、盧潔（上海市第一人民醫(yī)院消化科）、鄔小萍（南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科）、許爛漫（寧波大學(xué)附屬人民醫(yī)院感染科）、張文宏（上海華山醫(yī)院感染科）、楊長青（上海同濟醫(yī)院消化科）、楊永平（中國人民解放軍第五醫(yī)學(xué)中心肝病科）、李用國（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科）、張發(fā)明（南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院微生態(tài)醫(yī)學(xué)科）、楊永峰（南京市第二醫(yī)院肝病科）、陳達之（杭州醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院消化科）、張明香（沈陽市第九人民醫(yī)院感染科）、張繼明（上海華山醫(yī)院感染科）、南月敏（河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院感染科）、徐小元（北京大學(xué)第一醫(yī)院感染科）、唐小平（廣州醫(yī)科大學(xué)）、黨雙鎖（西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院感染科）、高峰（臨沂市人民醫(yī)院感染科）、潘紅英（浙江省人民醫(yī)院感染科）

專家委員會（以姓氏筆畫排序）：丁向春（寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院感染科）、丁賢君（舟山市中醫(yī)院肝病科）、丁然（溫州市人民醫(yī)院感染科）、于紅（煙臺市傳染病醫(yī)院肝病科）、于巖巖（北京大學(xué)第一醫(yī)院感染科）、于海峰（煙臺市傳染病醫(yī)院肝病科）、王宇明（陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院感染科）、王偉洪（湖州市中心醫(yī)院感染科）、王艷（北京大學(xué)第一醫(yī)院感染科）、鄧敏（嘉興市第一醫(yī)院感染科）、鄧勤智（寧波市第二醫(yī)院感染科）、韋嘉（云南省第二人民醫(yī)院消化科）、葉偉（南京市第二醫(yī)院感染科）、盧明芹（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科）、申竑（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院肝病研究所）、石荔（西藏自治區(qū)人民醫(yī)院感染科）、葉超（中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科）、朱小區(qū)（溫州市中醫(yī)院肝病科）、任萬華（山東省立醫(yī)院感染科）、朱月永（福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科）、劉壽榮（杭州市西溪醫(yī)院感染科）、朱堅勝（浙江省臺州醫(yī)院感染科）、許秋然（杭州醫(yī)學(xué)院科教科）、孫慧伶（麗水市人民醫(yī)院感染科）、李世波（浙江省舟山醫(yī)院感染科）、李軍（江蘇省人民醫(yī)院感染科）、肖安（云南省第一人民醫(yī)院感染科）、陳華忠（浙江省臺州醫(yī)院感染科）、沈華江（紹興市立醫(yī)院感染科）、李亞萍（西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院感染科）、張麗（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化科）、邵拓（蘇州大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院）、楊松（北京地壇醫(yī)院感染科）、陳金軍（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院感染科）、李國軍（深圳市第三人民醫(yī)院感染科）、李樹臣（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染科）、余祖江（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科）、吳濤（海南省人民醫(yī)院感染科）、陳海君（金華市中心醫(yī)院感染科）、李莎莎（阜陽市第二醫(yī)院肝病科）、李家斌（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科）、張躍新（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科）、李智偉（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院感染科）、楊喆娟（浙江省舟山醫(yī)院感染科）、張繚云（山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院感染科）、李驥（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科）、金潔（杭州市第一人民醫(yī)院感染科）、羅新華（貴州省人民醫(yī)院感染科）、林潮雙（中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院感染科）、趙衛(wèi)峰（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科）、郜玉峰（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科）、施伎蟬（溫州市中心醫(yī)院感染科）、洪亮（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院感染科）、胡愛榮（寧波市第二醫(yī)院感染科）、趙彩彥（河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院感染科）、胡鵬（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染科）、趙蕊（沈陽市第六人民醫(yī)院肝病科）、胡耀仁（寧波市第二醫(yī)院感染科）、錢云松（寧波市第二醫(yī)院感染科）、徐葉進（金華市中心醫(yī)院感染科）、徐成（臨沂市人民醫(yī)院感染科）、耿嘉蔚（云南省第一人民醫(yī)院肝病科）、盛健（南京法邁特科技發(fā)展有限公司研發(fā)部）、梁惠卿（廈門市中醫(yī)院肝病科）、曾義嵐（成都市公共衛(wèi)生醫(yī)療中心肝病科）、溫志立（南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院感染科）、彭春仙（衢州市人民醫(yī)院感染科）、蔣賢高（溫州市中心醫(yī)院感染科）、韓梅芳（華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院感染科）、蘇菲菲（溫州市中心醫(yī)院感染科）、童照威（湖州市中心醫(yī)院感染科）、韓濤（天津市第三人民醫(yī)院消化科）、竇曉光（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院感染科）、廖柏明（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科）、潘陳為（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染科）利益沖突聲明：所有作者均聲明無利益沖突。

參考文獻詳見二維碼

收稿日期：2025-3-6；錄用日期：2025-3-14

本文編輯：林姣

引證本文：Viral Hepatitis Group of Professional Committee of Liver Disease （combined traditional Chinese and western medicine） of Chinese Research Hospital Association， Zhejiang Provincial Key Laboratory for Accurate Diagnosis and Treatment of Chronic Liver Diseases. Guidelines for fecal microbiota transplantation therapy in patients with liver cirrhosis[J]. J Clin Hepatol， 2025， 41（3）： 424-431.

中國研究型醫(yī)院學(xué)會肝病（中西醫(yī)結(jié)合）專業(yè)委員會病毒性肝炎學(xué)組， 浙江省慢性肝病重癥化精準(zhǔn)診治與規(guī)模轉(zhuǎn)化重點實驗室.肝硬化患者糞菌移植治療指南[J]. 臨床肝膽病雜志， 2025， 41（3）： 424-431.