“草船借箭”：細(xì)菌和噬菌體的攻防戰(zhàn)

“折戟沉沙鐵未銷，自將磨洗認(rèn)前朝。東風(fēng)不與周郎便，銅雀春深鎖二喬。”湖北赤壁，三國(guó)古戰(zhàn)場(chǎng)，因一場(chǎng)驚心動(dòng)魄的大戰(zhàn)而聞名，這一戰(zhàn)中孔明（諸葛亮）的智謀被人們稱道至今。

近日，華中農(nóng)業(yè)大學(xué)教授韓文元團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》發(fā)表最新研究，揭示了“孔明系統(tǒng)”細(xì)菌免疫防御機(jī)制。韓文元告訴筆者，團(tuán)隊(duì)將這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)的機(jī)理命名為“孔明系統(tǒng)”，因其與孔明的戰(zhàn)場(chǎng)謀劃如出一轍，巧合的是，命名之時(shí)他正好在湖北赤壁。

據(jù)介紹，這一細(xì)菌免疫防御機(jī)制“借用”了噬菌體自身成分激活免疫反應(yīng)的巧妙方式，開(kāi)啟了人們理解細(xì)菌與噬菌體間生存博弈的全新視角。

一眼就認(rèn)定“會(huì)是個(gè)有意思的發(fā)現(xiàn)”

2023年5月的一個(gè)清晨，華中農(nóng)業(yè)大學(xué)博士生曾志鋒像往常一樣，聚精會(huì)神地盯著生物信息學(xué)數(shù)據(jù)看。

屏幕上一簇特殊的基因組序列引起了他的注意。這組基因簇位于細(xì)菌“防御島”——細(xì)菌免疫系統(tǒng)基因聚集區(qū)附近，由3個(gè)基因構(gòu)成——腺苷脫氨酶、HAM1樣非典型嘌呤NTP焦磷酸酶和含SIR2樣結(jié)構(gòu)域的蛋白。

曾志鋒介紹，在真核生物中，上述3個(gè)基因的同源蛋白分別承擔(dān)著核苷酸代謝、疾病控制和延緩衰老等功能，但它們?cè)诩?xì)菌中竟以“成簇”的形式出現(xiàn)，且緊鄰防御系統(tǒng)，這讓他突然想到“它們或許能組成一套全新的抗噬菌體武器”。

長(zhǎng)期的研究讓團(tuán)隊(duì)成員練就了科研“慧眼”。曾志鋒當(dāng)時(shí)就有預(yù)感，如果把這個(gè)“特殊的基因簇”的機(jī)制解析清楚，一定會(huì)是個(gè)有意思的發(fā)現(xiàn)。

懷著興奮的心情，曾志鋒敲開(kāi)了導(dǎo)師韓文元辦公室的門。彼時(shí)，團(tuán)隊(duì)剛完成一項(xiàng)細(xì)菌免疫領(lǐng)域的重大突破，正需尋找新方向。曾志鋒向韓文元闡述了這個(gè)新穎的研究方向。韓文元給出肯定答復(fù)。

就這樣，一個(gè)新的科研項(xiàng)目啟動(dòng)了。

科研不是一件“苦大仇深的事情”

從2023年5月啟動(dòng)研究到2024年9月論文送審《科學(xué)》，僅用了一年多時(shí)間，秘訣何在？

韓文元認(rèn)為關(guān)鍵是興趣。他告訴筆者：“科研不是一件‘苦大仇深’的事情，而是充滿樂(lè)趣的，興趣是最大的動(dòng)力。

在團(tuán)隊(duì)成員的眼中，韓文元堪稱科研“勞模”，幾乎每天都能見(jiàn)到韓老師，他甚至大年初一下午就回到實(shí)驗(yàn)室繼續(xù)工作，只因?yàn)椤胺判牟幌隆薄?/p>

導(dǎo)師對(duì)科研的熱愛(ài)感染了團(tuán)隊(duì)成員。當(dāng)團(tuán)隊(duì)將基因簇合成后，他們選用近百種噬菌體對(duì)該系統(tǒng)的生理功能進(jìn)行測(cè)試。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，一些重要實(shí)驗(yàn)儀器需要預(yù)約，團(tuán)隊(duì)成員有時(shí)需要等到凌晨2：00，接到通知后再趕去測(cè)試樣品。

2023年10月的一個(gè)下午，團(tuán)隊(duì)迎來(lái)關(guān)鍵時(shí)刻。經(jīng)過(guò)數(shù)百次嘗試，他們發(fā)現(xiàn)非典型核苷酸dITP竟是激活KomB-KomC蛋白復(fù)合物的“鑰匙”。“那一刻，感覺(jué)‘東風(fēng)’來(lái)了，所有線索瞬間貫通。”曾志鋒說(shuō)。

這項(xiàng)突破讓團(tuán)隊(duì)備受鼓舞。大家齊心協(xié)力，經(jīng)過(guò)大量體內(nèi)實(shí)驗(yàn)和體外生化實(shí)驗(yàn)，最終驗(yàn)證了該系統(tǒng)在大腸桿菌內(nèi)確實(shí)能夠產(chǎn)生激活KomBC的“第二信使”dITP。

古人智慧賦予科研“有趣的靈魂”

“這個(gè)系統(tǒng)像孔明先生，用的是‘草船借箭’的計(jì)謀。”談及命名，曾志鋒頗為滿意。

2024年9月，論文發(fā)表前夕，《科學(xué)》審稿人提議，為這一新發(fā)現(xiàn)賦予一個(gè)“更有特色的名字”。彼時(shí)，韓文元正從長(zhǎng)沙返回武漢，途經(jīng)赤壁古戰(zhàn)場(chǎng)。

窗外，風(fēng)拂過(guò)長(zhǎng)江江面，三國(guó)烽煙仿佛昨日——諸葛亮以草船智取曹軍十萬(wàn)箭矢，以敵之資，破敵之謀。這與韓文元和團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的免疫機(jī)制不謀而合：當(dāng)噬菌體（病毒）入侵時(shí)，其攜帶的脫氧核苷酸激酶（DNK）竟被細(xì)菌“征用”，協(xié)同KomA將普通核苷酸dAMP轉(zhuǎn)化為信號(hào)分子dITP。后者激活KomB-KomC復(fù)合體，降解細(xì)胞內(nèi)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），通過(guò)“能源枯竭”戰(zhàn)術(shù)殺死被感染細(xì)胞，從而阻斷噬菌體傳播。

“噬菌體帶著‘箭’（DNK）來(lái)攻城，細(xì)菌卻借‘箭’阻止其傳播，這不是‘草船借箭’嗎？”曾志鋒說(shuō)。

受這一特征啟發(fā)，研究團(tuán)隊(duì)以“草船借箭”故事中足智多謀的軍事家孔明為其命名，寓意該系統(tǒng)像孔明一樣，巧妙利用噬菌體的成分完成免疫信號(hào)通路。

更妙的是，噬菌體沒(méi)有“坐以待斃”。以T5噬菌體為例，它可以“料敵先機(jī)”從而躲過(guò)攻擊，其分泌的Dmp酶可精準(zhǔn)降解dAMP，切斷dITP合成路徑，上演“反截糧草”的戲碼。而“孔明系統(tǒng)”會(huì)通過(guò)模塊化重組實(shí)現(xiàn)快速進(jìn)化。

在細(xì)菌免疫的微觀戰(zhàn)場(chǎng)上，一場(chǎng)場(chǎng)攻防轉(zhuǎn)換的“兵家之戰(zhàn)”不斷上演。

“孔明系統(tǒng)”的發(fā)現(xiàn)，不僅填補(bǔ)了細(xì)菌免疫理論的空白，還有很大的應(yīng)用潛力。據(jù)介紹，目前，人體核苷酸異常檢測(cè)依賴昂貴的大型儀器，而“孔明系統(tǒng)”對(duì)dITP的特異性識(shí)別，有望助力便攜式檢測(cè)工具開(kāi)發(fā)、遺傳代謝病診斷以及抗癌藥物療效監(jiān)測(cè)。

“微生物世界的‘兵法’或許能改寫人類醫(yī)療史。當(dāng)科學(xué)理性遇上文化靈感，‘孔明系統(tǒng)’便成了那陣托起科研突破的‘東風(fēng)’。”韓文元說(shuō)。