維生素C補(bǔ)充和膿毒癥關(guān)系：孟德?tīng)栯S機(jī)化研究

[摘要]"目的"采用兩樣本孟德?tīng)栯S機(jī)化（Mendelian"randomization，MR）設(shè)計(jì)，評(píng)估維生素C補(bǔ)充與膿毒癥風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)及因果關(guān)系。方法"基于全基因關(guān)聯(lián)研究數(shù)據(jù)，篩選與維生素C補(bǔ)充相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性作為工具變量。通過(guò)MR"Egger、加權(quán)中位數(shù)法、逆方差加權(quán)法、簡(jiǎn)單模式法和加權(quán)模式法評(píng)估維生素C補(bǔ)充與膿毒癥風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。結(jié)果"逆方差加權(quán)法顯示維生素C補(bǔ)充與膿毒癥風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)（P=0.030）。敏感性分析結(jié)果一致，未發(fā)現(xiàn)顯著的異質(zhì)性或多效性證據(jù)。結(jié)論"維生素C補(bǔ)充與降低膿毒癥風(fēng)險(xiǎn)間存在潛在的反向因果關(guān)系，適當(dāng)補(bǔ)充維生素C可能為膿毒癥的預(yù)防提供一種可行的干預(yù)措施。

[關(guān)鍵詞]"膿毒癥；維生素C；孟德?tīng)栯S機(jī)化

[中圖分類號(hào)]"R631.2""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.05.004

Causal"relationship"between"vitamin"C"supplementation"and"sepsis："Mendelian"randomization"study

LIANG"Jinquan，"LIU"Lin，"SHAO"Min

Department"of"Critical"Care"Medicine，"the"First"Affiliated"Hospital"of"Anhui"Medical"University，"Hefei"230000，"Anhui，"China

[Abstract]"Objective"To"assess"on-related"association"and"causality"of"vitamin"C"supplementation"and"sepsis"risk"by"using"two-sample"Mendelian"randomization"（MR）"design."Methods"The"study"was"based"on"Genome-Wide"Association"Studies""data"to"screen"single"nucleotide"polymorphisms"associated"with"vitamin"C"supplementation"as"instrumental"variables."The"association"of"vitamin"C"supplementation"and"risk"of"sepsis"was"assessed"by"MR"Egger，"weighted"median，"inverse"variance"weighting，"simple"model，"and"weighted"model."Results"Inverse"variance"weighting"showed"a"significant"negative"association"between"vitamin"C"supplementation"and"the"risk"of"sepsis"（P=0.030）."Sensitivity"analysis"was"consistent"with"no"significant"evidence"of"significant"heterogeneity"or"pleiotropy."Conclusion"There"is"a"potential"reverse"causal"relationship"between"vitamin"C"supplementation"and"reduced"sepsis"risk，"and"appropriate"vitamin"C"supplementation"may"provide"a"feasible"intervention"for"sepsis"prevention.

[Key"words]"Sepsis;"Vitamin"C;"Mendelian"randomization

膿毒癥是一個(gè)嚴(yán)重的全球醫(yī)療問(wèn)題，研究表明如果沒(méi)有及時(shí)有效的干預(yù)，膿毒癥患者的死亡率達(dá)38%[1-3]。2020年全球有4890萬(wàn)例病例和1100萬(wàn)例膿毒癥相關(guān)死亡，約占全球死亡總數(shù)的20%[4]。膿毒癥研究領(lǐng)域正在不斷取得新的進(jìn)展，越來(lái)越多的研究關(guān)注到維生素C在膿毒癥治療中的潛在作用。維生素C又稱抗壞血酸，是人體必需營(yíng)養(yǎng)素。由于生物合成途徑中關(guān)鍵酶的缺失，人體無(wú)法自主合成維生素C。研究表明維生素C是重要抗氧化劑，維生素C缺乏會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激，促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)因子1α的降解，抑制與線粒體氧化應(yīng)激相關(guān)的基因激活[5]。研究表明維生素C水平與膿毒癥發(fā)生存在關(guān)聯(lián)[2]。由于混雜因素影響，維生素C補(bǔ)充與膿毒癥發(fā)生的因果關(guān)系有待進(jìn)一步探討。本研究基于兩樣本孟德?tīng)栯S機(jī)化（Mendelian"randomization，MR）設(shè)計(jì)探討維生素C攝入與膿毒癥發(fā)生間的關(guān)聯(lián)性。

1""資料與方法

1.1""數(shù)據(jù)獲取

本研究維生素C補(bǔ)充的全基因關(guān)聯(lián)研究（Genome-Wide"Association"Studies，GWAS）數(shù)據(jù)來(lái)源于英國(guó)生物銀行隊(duì)列。膿毒癥的GWAS摘要統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)從OpenGWAS數(shù)據(jù)庫(kù)中（https：//gwas.mrcieu.ac.uk/）下載。

1.2""工具變量的篩選

為確保選取的工具變量與暴露因素高度相關(guān)，本研究剔除存在連鎖不平衡和回文結(jié)構(gòu)的單核苷酸多態(tài)性（single"nucleotide"polymorphism，SNP），保證所有SNP的F均gt;10，排除弱工具偏倚對(duì)結(jié)局的影響。最終共納入6個(gè)SNP變量進(jìn)行MR分析。

1.4""統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用R"4.3.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。本研究采用多種雙樣本MR分析方法，包括"""""MR"Egger、加權(quán)中位數(shù)、逆方差加權(quán)、簡(jiǎn)單模式和加權(quán)模式，深入探討兩者之間的因果關(guān)系。為規(guī)避逆方差加權(quán)分析可能受到無(wú)效工具變量偏差或多重效應(yīng)的影響，特別進(jìn)行敏感性分析驗(yàn)證結(jié)果的穩(wěn)健性。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2""結(jié)果

2.1""MR分析

主要因果分析結(jié)果表明維生素C補(bǔ)充與膿毒癥風(fēng)險(xiǎn)降低間的關(guān)聯(lián)（OR=0.15，95%"CI：0.03～"0.85，P="0.030）。MR"Egger、加權(quán)中位數(shù)法、逆方差加權(quán)法、簡(jiǎn)單模式法和加權(quán)模式法分析維生素C補(bǔ)充與膿毒癥發(fā)生的因果關(guān)系見(jiàn)表1。

2.2""異質(zhì)性、多效性與敏感性檢驗(yàn)

在敏感性分析中，Q檢驗(yàn)顯示沒(méi)有異質(zhì)性，MR-Egger"回歸分析結(jié)果顯示沒(méi)有多效性。單個(gè)SNP具有較好的穩(wěn)健性，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯異常值或偏倚。

3""討論

MR是一種利用遺傳變異作為可修改風(fēng)險(xiǎn)因素工具變量的方法，可減少混雜和反向因果關(guān)系的影響。MR已被廣泛應(yīng)用于探索維生素與疾病間因果關(guān)聯(lián)[6-7]。本研究旨在采用MR方法探討維生素C補(bǔ)充與膿毒癥風(fēng)險(xiǎn)的因果關(guān)系，為預(yù)防膿毒癥的發(fā)生提供指導(dǎo)。

膿毒癥在重癥監(jiān)護(hù)病房和急診科的發(fā)病率較高，社區(qū)獲得性膿毒癥發(fā)生率也較高。研究表明社區(qū)獲得性膿毒癥的總體發(fā)生率為1414例/10萬(wàn)人年，其中無(wú)嚴(yán)重程度的社區(qū)獲得性膿毒癥和社區(qū)獲得性膿毒癥休克的發(fā)病率為719例/10萬(wàn)人年，而社區(qū)獲得性重癥膿毒癥和社區(qū)獲得性膿毒癥休克的發(fā)病率為51例/10萬(wàn)人年[8-10]。研究表明維生素C具有多種活性，可能有助于免疫調(diào)節(jié)作用。服用維生素C并不能降低普通人群感冒的平均發(fā)病率，但定期服用維生素C可縮短感冒持續(xù)時(shí)間，表明存在生物學(xué)效應(yīng)[11-12]。連續(xù)4d給予15g/d的維生素C可降低膿毒癥患者的死亡率[13-14]。然而，另一項(xiàng)研究表明對(duì)需要升壓治療的危重膿毒癥患者，靜脈給予維生素C相較于安慰組，28d死亡率或持續(xù)性器官功能障礙風(fēng)險(xiǎn)反而更高[8]。本研究通過(guò)MR分析利用遺傳工具變量規(guī)避混雜因素的影響，降低由逆向因果或殘余混雜引起的偏倚。本研究表明適當(dāng)維生素C補(bǔ)充可預(yù)防膿毒癥發(fā)生。

本研究存在一定局限性：①僅使用工具變量可能降低統(tǒng)計(jì)效力，無(wú)法充分捕捉遺傳異質(zhì)性，增加潛在偏倚風(fēng)險(xiǎn)。②本研究數(shù)據(jù)來(lái)源是UKB數(shù)據(jù)庫(kù)，該數(shù)據(jù)庫(kù)暫未提供具體維生素C補(bǔ)充劑量，因此無(wú)法明確膿毒癥的發(fā)生與維生素C補(bǔ)充具體劑量的關(guān)系。③本研究基于歐洲人群的GWAS數(shù)據(jù)，推廣至其他人群時(shí)需謹(jǐn)慎。綜上，本研究支持適當(dāng)補(bǔ)充維生素C可預(yù)防膿毒癥發(fā)生，為臨床實(shí)踐提供證據(jù)支持。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

[1] YOUNG"P"J，"LAMONTAGNE"F，"FUJII"T."Vitamin"C"in"sepsis[J]."Intensive"Care"Med，"2022，"48（11）："1621–1624.

[2] CARR"A，"MAGGINI"S."Vitamin"C"and"immune"function[J]."Nutrients，"2017，"9（11）："1211.

[3] VINCENT"J"L，"JONES"G，"DAVID"S，"et"al."Frequency"and"mortality"of"septic"shock"in"Europe"and"North"America："A"systematic"review"and"Meta-analysis[J]."Critical"Care，"2019，"23（1）："196.

[4] SINGER"M，"DEUTSCHMAN"C"S，"SEYMOUR"C"W，""et"al."The"third"international"consensus"definitions"for"sepsis"and"septic"shock[J]."JAMA，"2016，"315（8）："801.

[5] RUDD"K"E，"JOHNSON"S"C，"AGESA"K"M，"et"al."Global，"regional，"and"national"sepsis"incidence"and"mortality，"1990–2017："Analysis"for"the"global"burden"of"disease"study[J]."Lancet，"2020，"395（10219）："200–211.

[6] SANDERSON"E，"GLYMOUR"M"M，"HOLMES"M"V，"et"al."Mendelian"randomization[J]."Nat"Rev"Methods"Primers，"2022，"2（1）："6.

[7] LAWLOR"D"A，"HARBORD"R"M，"STERNE"J"A"C，"et"al."Mendelian"randomization："Using"genes"as"instruments"for"making"causal"inferences"in"epidemiology[J]."Statist"Med，"2008，"27（8）："1133–1163.