LC-MS/MS法同時測定碳青霉烯類抗生素中6種潛在基因毒性雜質(zhì)

摘要：目的 建立一種LC-MS/MS法檢測常見碳青霉烯類抗生素（美羅培南、厄他培南和比阿培南）中6種潛在基因毒性雜質(zhì)的方法。方法 采用Agilent Poroshell 120 PFP（100 mm×3 mm，2.7 μm）色譜柱；流動相A為含0.1%甲酸的水溶液，流動相B為甲醇，梯度洗脫；流速為0.3 mL/min，柱溫為35 ℃；采用電噴霧電離（electrospray ionization， ESI）源正/負(fù)離子掃描，多反應(yīng)監(jiān)測（multi-reaction monitoring， MRM）模式對6種潛在基因毒性雜質(zhì)同時進(jìn)行定量檢測。結(jié)果 6種雜質(zhì)在0.25～100 ng/mL范圍內(nèi)均具有良好的線性關(guān)系；在美羅培南中6種雜質(zhì)，低、中、高3個濃度的加樣回收率（n=3）范圍為91.4%～103.5%，相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（relative standard deviation， RSD）＜5.1%；在厄他培南中6種雜質(zhì)，低、中、高3個濃度的加樣回收率（n=3）范圍為91.2%～102.7%，RSD＜3.9%；在比阿培南中6種雜質(zhì)，低、中、高3個濃度的加樣回收率（n=3）范圍為91.3%～102.9%，RSD＜4.3%；檢測限分別為0.002，0.01，0.008，0.002，0.001和0.08 ng/mL，定量限分別為0.008，0.04，0.02，0.008，0.004和0.2 ng/mL。樣品中均未檢出上述潛在基因毒性雜質(zhì)。結(jié)論 該方法專屬性強(qiáng)、靈敏度高、實驗操作簡便、快速，可用于測定以上常見碳青霉烯類抗生素中6種潛在基因毒性雜質(zhì)，為常見碳青霉烯類抗生素的質(zhì)量控制提供技術(shù)支持。

關(guān)鍵詞：碳青霉烯類抗生素；基因毒性雜質(zhì)；LC-MS/MS；美羅培南；厄他培南；比阿培南

中圖分類號：R917 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Simultaneous determination of six potential genotoxic impurities in carbapenem antibiotics by LC-MS/MS method

Wang Mengna1，2， Miao Huijuan2， Gao Yanxia2， Xu Yanmei2， and Wang Moli1，2

（1 Hebei Medical University， Shijiazhuang 050017；2 Hebei Institute for Drug and Medical Device Control， Shijiazhuang 050021）

Abstract Objective To establish an LC-MS/MS method for the detection of six potential genotoxic impurities in commonly used carbapenem antibiotics （meropenem， ertapenem， and biapenem）. Methods The analytes were separated on an Agilent Poroshell 120 PFP （100 mm×3 mm， 2.7 μm） column. 0.1% formic acid was used as mobile phase A， and methanol was used as mobile phase B， with gradient elution. The flow rate was 0.3 mL/min， and the temperature of the column was 35 ℃. Electrospray ionization （ESI） source positive/negative ion scanning was utilized， and multi-reaction monitoring （MRM） mode was employed for the simultaneous quantitative analysis of the six potential genotoxic impurities. Results The six impurities exhibited good linearity in the concentration range of 0.25～100 ng/mL. The spiked recovery rates （n=3） for the six impurities in meropenem at low， medium， and high concentrations ranged from 91.4% to 103.5%， with a relative standard deviation （RSD） of less than 5.1%. In ertapenem， the spiked recovery rates （n=3） ranged from 91.2% to 102.7%， with an RSD of less than 3.9%. In biapenem， the spiked recovery rates （n=3） ranged from 91.3% to 102.9%， with an RSD of less than 4.3%. The limits of detection （LOD） for the six impurities were 0.002， 0.01， 0.008， 0.002， 0.001， and 0.08 ng/mL， respectively， while the limits of quantification （LOQ） were 0.008， 0.04， 0.02， 0.008， 0.004， and 0.2 ng/mL， respectively. None of the aforementioned potential genotoxic impurities were detected in the samples. Conclusion This method is highly specific， sensitive， and easy to perform， offering rapid detection of six potential genotoxic impurities in commonly used carbapenem antibiotics. It provided technical support for the quality control of these antibiotics.

Key words Carbapenem antibiotics; Genotoxic impurities; LC-MS/MS; Meropenem; Ertapenem; Biapenem

碳青霉烯類抗生素是最常用、最有效的抗生素之一，對大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，已成為治療重癥感染的主要選擇[1-4]。該類抗生素通過與青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，從而發(fā)揮抗菌作用[5-6]。

以碳青霉烯雙環(huán)[又稱雜氮雙環(huán)磷酸酯（MAP）]（雜質(zhì)2）為母核與側(cè)鏈進(jìn)行反應(yīng)，最后再經(jīng)催化加氫還原脫除保護(hù)基，是碳青霉烯類抗生素普遍采用的一條合成路線[7-9]。美羅培南、厄他培南和比阿培南的化學(xué)合成均有2個關(guān)鍵的中間體，即3種藥物共同的母核MAP和不同的側(cè)鏈。在合成MAP和側(cè)鏈的過程中，需要對分子中活性很高的官能團(tuán)—MAP中的羧基、美羅培南側(cè)鏈中的吡咯烷環(huán)氨基和厄他培南側(cè)鏈中的吡咯烷環(huán)氨基分別進(jìn)行保護(hù)，這就需要采用氨基保護(hù)劑[對硝基芐氧羰基（PNZ）]和羧基保護(hù)劑[對硝基芐基（PNB）][10]。此類保護(hù)劑攜帶有硝基苯類基團(tuán)，會產(chǎn)生帶警示結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)[11-14]。依據(jù)ICH M7指南，這些雜質(zhì)屬于3類具有警示結(jié)構(gòu)的化合物，對人體和環(huán)境存在高致畸、致癌性。在MAP的合成過程中還會使用到的活化劑—二苯基磷酸酯（雜質(zhì)6），屬于有機(jī)磷神經(jīng)毒劑。其磷酸酯基團(tuán)可抑制神經(jīng)系統(tǒng)中乙酰膽堿酶與乙酰膽堿結(jié)合，致使神經(jīng)功能紊亂[15-17]。

根據(jù)碳青霉烯類抗生素合成路線[18-22]，在其原料中極有可能殘留的硝基苯類雜質(zhì)有5個，其結(jié)構(gòu)見圖1。雜質(zhì)1～5屬于工藝中間體，在后續(xù)反應(yīng)中產(chǎn)生性質(zhì)與藥物主成分極為接近，難以通過重結(jié)晶、柱色譜等常規(guī)方法去除。二苯基磷酸酯（雜質(zhì)6）因其具有毒發(fā)速度快及致死用量低的特點也需同時重點監(jiān)控。目前該品種各國藥典標(biāo)準(zhǔn)均暫未對這6種雜質(zhì)進(jìn)行特定控制[23]，為合理控制美羅培南、厄他培南和比阿培南中的這6種潛在基因毒性雜質(zhì)含量，滿足該品種進(jìn)一步質(zhì)量控制及監(jiān)管需求。首次建立LC-MS/MS法同時檢測常見碳青霉烯類抗生素（美羅培南、厄他培南、比阿培南）中6種潛在基因毒性雜質(zhì)的分析方法，為常見碳青霉烯類抗生素的質(zhì)量控制提供依據(jù)。

1 材料

1.1 藥品與試劑

雜質(zhì)1：3-[（2S，4S）-4-巰基吡咯烷-2-羰酰胺基]苯甲酸鹽（批號230729，質(zhì)量分?jǐn)?shù)＞98%）購自信陽市中檢計量生物科技有限公司；雜質(zhì)2：4-硝基芐基（4R，5R，6S）-3-（（二苯氧基磷酰基）氧基）-6-（（R）-1-羥乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]2-烯-2-羧酸鹽（批號I2311411，質(zhì)量分?jǐn)?shù)＞97%）購自上海阿拉丁生化科技股份有限公司；雜質(zhì)3：（2S，4S）-2-（二甲基氨基甲酰）-4-巰基-1-（對硝基芐氧基甲酰）-1-吡咯烷（批號K1830058，質(zhì)量分?jǐn)?shù)＞95%）購自上海阿拉丁生化科技股份有限公司；雜質(zhì)4：（4R，5S，6S）-3-[（3S，5S）-5-（二甲基氨基）甲?；?1-[[（4-硝基芐基）氧]羰基]-3-吡咯烷基]硫代-6-[（1R）-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸-4-硝基芐基酯 （批號M014030，質(zhì)量分?jǐn)?shù)＞99.49%）購自湖北魔信生物科技股份有限公司；雜質(zhì)5：4-硝基芐基（1S，4S）-3-氧代-2-硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-羧酸酯（批號M014013，質(zhì)量分?jǐn)?shù)＞99.25%）購自湖北魔信生物科技股份有限公司；雜質(zhì)6：二苯基磷酸酯（批號K2214065，質(zhì)量分?jǐn)?shù)＞99%）購自上海阿拉丁生化科技股份有限公司。

美羅培南原料藥（批號592204085，592204086；592204087）、厄他培南原料藥（批號182305041，182305042，182305043）、比阿培南原料藥（批號5722051901，5722051902，5722051903）均購自某廠家；色譜級甲醇和甲酸購自美國Thermo Fisher Scientific公司；水購自廣州屈臣氏食品飲料有限公司。

1.2 儀器

超高效液相色譜儀（日本Shimadzu公司，配置LC-40D X3二元泵，SCL-40系統(tǒng)控制器，SIL-40C X3自動進(jìn)樣器，CTO-40C柱溫箱）；Triple QuadTM7500質(zhì)譜儀（美國Absciex公司）；XS105DU型十萬分之一分析天平（瑞士Mettler公司）。

2 方法

2.1 色譜條件

色譜柱為Agilent Poroshell 120 PFP（100 mm×3 mm，2.7 μm）；以0.1%甲酸的水溶液作為流動相A，以甲醇作為流動相B，梯度洗脫（0.0～1.0 min，B30%；1.0～5.0 min，B30%～80%；10.0～10.1 min，B80%；10.1～13.0 min，B30%）；流速為0.3 mL/min，柱溫為35 ℃，進(jìn)樣盤溫度為5 ℃，進(jìn)樣量為5 μL。

2.2 質(zhì)譜條件

電噴霧電離（electrospray ionization， ESI）源，采集模式為正負(fù)離子切換檢測模式，氣簾氣（curtain gas， CUR）：40 psi，離子噴霧電壓：5500 V，離子源溫度：450 ℃，霧化氣（ion source gas1， GAS1）：35 psi，輔助氣（ion source gas2， GAS2）：70 psi；碰撞池氣體（collision gas， CAD）：9 psi，監(jiān)測模式為多反應(yīng)監(jiān)測（multi-reaction monitoring， MRM），質(zhì)譜采集時間為7.0～13.0 min。

待測物的質(zhì)譜離子參數(shù)見表1。

2.3 溶液配制

2.3.1 溶劑

水-甲醇混合溶液（1：1）。

2.3.2 對照品溶液制備

取各雜質(zhì)對照品約10 mg，精密稱定，分別置100 mL量瓶中，加溶劑溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為各雜質(zhì)對照品儲備液。精密量取各雜質(zhì)對照品儲備液1 mL置于同一100 mL量瓶中，用溶劑稀釋至刻度，搖勻，作為對照品中間儲備溶液Ⅰ；精密量取對照品中間儲備溶液Ⅰ適量，制備質(zhì)量濃度梯度為每1 mL含0.25，0.5，1，2，5，10，20，50和100 ng/mL的系列線性對照品溶液。

2.3.3 供試品溶液制備

分別取美羅培南約15 mg、厄他培南約2.5 mg和比阿培南約2.99 mg，分別置于10 mL量瓶中，加溶劑溶解并稀釋至刻度，制成濃度分別為1.5、0.25和0.29 mg/mL的溶液，搖勻，作為供試品溶液。

3 結(jié)果

3.1 專屬性試驗

取溶劑、5 ng/mL的對照品溶液、“2.3.3”項下的供試品溶液和“3.5”項下的100%雜質(zhì)限度溶液，按“2.1”和“2.2”項下方法進(jìn)樣，記錄色譜圖，結(jié)果見圖2。試驗結(jié)果表明空白溶液無干擾，各待測峰的峰形良好，本方法的專屬性好。

3.2 檢測限與定量限

精密量取“2.3.2”項下5 ng/mL的各對照品溶液，用溶劑逐步稀釋，分別在信噪比（S/N）為3：1和10：1時作為檢測限和定量限，結(jié)果見表2。

3.3 線性范圍實驗

精密量取“2.3.2”項下的系列線性對照品溶液，按“2.1”和“2.2”項下方法，進(jìn)樣測定，記錄色譜圖，以各雜質(zhì)對照品濃度（X，ng/mL）為橫坐標(biāo)，以各雜質(zhì)對照品的峰面積（Y）進(jìn)行線性回歸，所得線性方程見表2，各雜質(zhì)在其測定范圍內(nèi)與其峰面積呈良好的線性關(guān)系。

3.4 精密度實驗

取“2.3.2”項下5 ng/mL的各對照品溶液，進(jìn)樣檢測，連續(xù)進(jìn)樣6針，計算得雜質(zhì)1、2、3、4、5和6峰面積的RSD分別為3.8%，2.9%，2.6%，3.7%，1.3%和2.5%，均不超過5.0%，說明儀器精密度良好。

3.5 回收率實驗

3種藥物的限度規(guī)定：碳青霉烯類抗生素為抗感染類注射藥物，抗感染治療周期最長可達(dá)12個月，根據(jù)ICH M7 assessmentand control of DNA reactiveim purities （ICH M7關(guān)于DNA基因毒性雜質(zhì)的評估和控制指南）與歐洲藥品管理局（European Medicines Agency， EMA）關(guān)于基因毒性雜質(zhì)限度指南中毒理學(xué)關(guān)注閾值（threshold of toxicological concerns， TTC）分段概念，接觸時間＞1～12月的允許日吸入量為20 μg，美羅培南的最大日劑量為6 g，限度應(yīng)為3.33 ppm；厄他培南的最大日劑量為1 g，限度應(yīng)為20 ppm；比阿培南的最大日劑量為1.2 g，限度應(yīng)為16.67 ppm。

3.5.1 美羅培南回收率實驗

取美羅培南約15 mg，分別置于9個10 mL量瓶中，分成3組，分別精密加入100 ng/mL的對照品溶液0.4、0.5和0.6 mL，用溶劑稀釋至刻度線，搖勻，配制成含各雜質(zhì)限度的80%、100%和120%等3個濃度的回收率測定溶液，分別進(jìn)樣測定，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計算各雜質(zhì)的實測濃度，并分別計算回收率，結(jié)果見表3。

3.5.2 厄他培南回收率實驗

取厄他培南約2.5 mg，分別置于9個10 mL量瓶中，分成3組，分別精密加入100 ng/mL的對照品溶液0.4、0.5和0.6 mL，用溶劑稀釋至刻度線，搖勻，配制成含各雜質(zhì)限度的80%、100%和120% 3個濃度的回收率測定溶液，分別進(jìn)樣測定，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計算各雜質(zhì)的實測濃度，并分別計算回收率，結(jié)果見表4。

3.5.3 比阿培南回收率實驗

取比阿培南約2.99 mg，分別置于9個10 mL量瓶中，分成3組，分別精密加入100 ng/mL的對照品溶液0.4、0.5和0.6 mL，用溶劑稀釋至刻度線，搖勻，配制成含各雜質(zhì)限度的80%、100%和120%等3個濃度的回收率測定溶液，分別進(jìn)樣測定，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計算各雜質(zhì)的實測濃度，并分別計算回收率，結(jié)果見表5。

3.6 重復(fù)性與中間精密度實驗

由于3種典型碳青霉烯類抗生素中，6個基因毒性雜質(zhì)均未檢測出。因此，分別用100%限度水平樣品加標(biāo)溶液考察方法的重復(fù)性。按“3.5”項下方法分別平行配制6份100%美羅培南加標(biāo)溶液，6份100%厄他培南加標(biāo)溶液，6份100%比阿培南加標(biāo)溶液，按“2.1”和“2.2”項下方法進(jìn)樣測定，計算各雜質(zhì)的回收率，并計算RSD，作為重復(fù)性結(jié)果。

中間精密度試驗：更換不同試驗人員，按重復(fù)性試驗方式進(jìn)行測定，計算各雜質(zhì)的回收率，并與重復(fù)性結(jié)果對比。

結(jié)果表明：樣品中6種基因毒性雜質(zhì)含量的RSDlt;10.0%（n=12），結(jié)果見表6～8。本方法中間精密度良好。

3.7 穩(wěn)定性實驗

取濃度為5 ng/mL的對照品溶液，按照“2.1”和“2.2”項下方法，于5 ℃條件下放置0、2、4、6和8 h后分別進(jìn)樣，考察對照品溶液的穩(wěn)定性。結(jié)果顯示，雜質(zhì)1、2、3、4、5和6，在8 h內(nèi)峰面積RSD為4.5%、2.7%、2.6%、4.3%、3.3%和0.1%，即6種雜質(zhì)對照品的溶液在5 ℃時8 h內(nèi)穩(wěn)定。結(jié)果見表9。

3.8 樣品測定

分別取美羅培南（批號592204085，592204086，592204087）；厄他培南（批號182305041，182305042，182305043）；比阿培南（批號5722051901，5722051902，5722051903）各3批樣品，按“2.1”和“2.2”項下LC-MS/MS條件和“2.3.3”方法制備供試品溶液，進(jìn)樣測定，結(jié)果3批樣品中，6種基因毒性雜質(zhì)均未檢出。

4 討論與結(jié)論

4.1 色譜條件的優(yōu)化

色譜條件優(yōu)化試驗中，采用了2因素4水平正交實驗法：分別考察了甲醇和乙腈2種有機(jī)相，水相中添加0.1%甲酸水、5 mmol/L乙酸銨對分離度和靈敏度的影響。結(jié)果顯示，當(dāng)流動相0.1%甲酸-甲醇梯度洗脫時，雜質(zhì)色譜峰峰形良好，有較高的響應(yīng)且與主成分有較好的分離度，便于在樣品檢測時將主成分切換出質(zhì)譜，避免污染，延長儀器壽命，故本實驗選擇0.1%甲酸-甲醇為流動相。因美羅培南、厄他培南、比阿培南品溶液質(zhì)量濃度（1.5、0.25和0.299 mg/mL）過高，本實驗通過控制六通閥，將0～7.0 min時的樣品進(jìn)入廢液，7.0 min后的樣品進(jìn)入質(zhì)譜采集?？杀苊飧邼舛冉M分進(jìn)入質(zhì)譜儀污染離子源，從而提高實驗靈敏度和準(zhǔn)確性。

本研究初期對溶劑進(jìn)行了考察，美羅培南、厄他培南、比阿培南在水和甲醇中都具有良好的溶解性，故考察了各雜質(zhì)在水、50%甲醇-水、甲醇溶液體系下的穩(wěn)定性，在考察中發(fā)現(xiàn)以為水溶劑時，在5 ℃條件下，雜質(zhì)1、3、4、5和6經(jīng)過4 h后降解約40%（按峰面積計）；以甲醇和50%甲醇-水作為稀釋劑時6種雜質(zhì)均在8 h內(nèi)穩(wěn)定，但當(dāng)溶劑使用50%甲醇-水時質(zhì)譜響應(yīng)更高。故本次試驗以50%甲醇-水作為稀釋劑。

實驗中考察了不同類型的色譜柱，Agilent Poroshell 120 PFP（100 mm×2.1 mm， 2.7 μm）；XBridge BEH shield RP C18（100 mm×2.1 mm， 1.7 μm）；Atlantis T3 C18（100 mm×4.6 mm，3 μm），結(jié)果表明Agilent Poroshell 120 PFP（100 mm×3 mm，2.7 μm）上的分離度和峰型最佳。這可能是因為該色譜柱填料為多孔核-殼填料顆粒，提供更高的通量和分離度。由于該色譜柱填料粒度較細(xì)，為2.7 μm，為避免壓力過大，優(yōu)選流速為0.3 mL/min。

4.2 小結(jié)

本研究首次建立了LC-MS/MS法同時測定碳青霉烯類抗生素（美羅培南、厄他培南、比阿培南）中6種潛在基因毒性雜質(zhì)的檢測方法，方法靈敏度高，專屬性強(qiáng)，能滿足痕量雜質(zhì)的測定要求，可為美羅培南、厄他培南、比阿培南的質(zhì)量控制提供參考，保障藥品質(zhì)量安全。

參 考 文 獻(xiàn)

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收稿日期：2024-08-25

基金項目：河北省藥品監(jiān)督管理局科技計劃項目（No. 2022ZC1031）

作者簡介：王夢娜，女，生于1999年，在讀碩士研究生，主要從事藥物分析與質(zhì)量研究，E-mail： wangmengna1026@163.com

*通信作者，E-mail： moliwang_003@163.com