骨膜蛋白在心肌梗死后心室重塑中的研究進展

【摘要】 心肌梗死后心室重塑是由于心肌造成大量心肌細胞死亡和心肌組織損失，心臟為了適應變化從而調節心肌組織結構和功能的過程。心室重塑是影響心肌梗死預后的重要因素之一。骨膜蛋白參與調節細胞黏附、細胞分化等過程，在心肌梗死后的心室重塑中發揮重要作用，通過研究其作用機制，有助于骨膜蛋白成為心肌梗死預后的診斷標志物及治療靶點。本文就骨膜蛋白在心肌梗死后心室重塑中的研究進展做一綜述。

【關鍵詞】 骨膜蛋白 心肌梗死 心肌纖維化

Progress of Periostin in Ventricular Remodeling after Myocardial Infarction/LI Aijie， WANG Weichen， ZHAO Yunxin， HU Mengfan， ZHANG Bei. //Medical Innovation of China， 2025， 22（04）： 184-188

[Abstract] Ventricular remodeling after myocardial infarction is a process in which the heart adjusts the structure and function of myocardial tissue in order to adapt to the changes caused by the death of a large number of myocardial cells and the loss of myocardial tissue. Ventricular remodeling is one of the important factors affecting the prognosis of myocardial infarction. Periosteum protein is involved in the regulation of cell adhesion and cell differentiation， and plays an important role in ventricular remodeling after myocardial infarction. By studying its mechanism of action， periosteum protein can become a diagnostic marker and therapeutic target for the prognosis of myocardial infarction. This article reviews the research progress of periosteum protein in ventricular remodeling after myocardial infarction.

[Key words] Periostin Myocardial infarction Myocardial fibrosis

First-author's address： Department of Cardiology， Affiliated Hospital of Binzhou Medical University， Binzhou 256600， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.04.042

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是心血管疾病中最常見的猝死原因，每年死亡人數超過1 730萬，到2030年預計將達到

2 360萬以上[1]，雖然隨著早期經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）急性心肌梗死的治愈率明顯提高，但患者的預后仍然是值得關注的問題[2]。梗死后心室重塑過程中不僅心肌細胞體積增大，同時還伴隨著顯著的細胞死亡與間質纖維化，心肌梗死后心室重塑是影響AMI預后的重要因素之一[3]。心肌梗死后的不良重塑導致了心臟傳導系統異常、順應性降低及心功能障礙，最終導致心律失常、心力衰竭、室壁瘤甚至猝死，明顯降低了患者的生存率[4]。骨膜蛋白（periostin，POSTN）是參與調節細胞黏附、細胞分化等過程，心肌梗死后，POSTN蛋白明顯上調[5]，研究表明敲除POSTN基因可提高心肌梗死后小鼠生存率[6]。因此，現對骨膜蛋白對于心肌梗死后的心室重塑做一綜述。

1 骨膜蛋白的基本結構與功能

骨膜蛋白最早由Takeshita等[7]首次提出，骨膜蛋白基因定位于13號染色體，共有23個外顯子，表達后的蛋白質的分子量約為93 kDa，由812個氨基酸所構成，其具有分泌所需的N-末端信號肽、氨基末端富含半胱氨酸的EMI結構域、四個重復和保守的成束蛋白樣（FAS1）結構域串聯體和可變親水性羧基末端結構域（CTD）。EMI結構域由75個氨基酸組成，由外顯子2和3編碼，被認為參與蛋白質-蛋白質相互作用或蛋白質多聚化，EMI結構域可以異嗜性地結合I型膠原、纖連蛋白和Notch1。FAS1是在細胞外蛋白中發現的一個150個氨基酸殘基的進化古老的黏附結構域，由外顯子3至14編碼。FAS1結構域負責骨膜蛋白的同質相互作用，可以與腱蛋白C、整合素v3、整合素v5、細胞通訊網絡因子3（CCN3）和骨形態發生蛋白1（BMP-1）結合[8]。親水性CTD含有氨基酸634至838個（外顯子16～22編碼），具有富含精氨酸的肝素結合位點，骨膜素的CTD被證明可以抑制FAS1結構域與生腱蛋白-C的相互作用，并且這種相互作用需要CTD的裂解[9]。骨膜蛋白的多結構域是其在細胞外基質環境中作為支架發揮作用的基礎，因此能與不同的蛋白質相互作用并促進其沉積于心肌間質，從而引起心肌間質硬化[10]。

2 骨膜蛋白與心肌梗死后心室重塑

心室重塑是心肌細胞凋亡、心臟肥大、心肌纖維化的復雜病理過程[11]。其中心肌纖維化是心室重塑的中的重要過程，心肌纖維化的發病機制主要與腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）激活、氧化應激和炎性因子、生長因子、等因素相關[12]。心肌梗死后心肌細胞大量壞死，釋放危險信號[稱為危險相關分子模式（danger-associated molecular patterns，DAMP）]引起炎癥反應，使得肌成纖維細胞（cardiac fibroblasts，CFs）活化，從而產生瘢痕，血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）在激活梗死肌成纖維細胞中發揮重要作用[13]。炎癥細胞因子[主要為白細胞介素（interleukin，IL）家族成員和腫瘤壞死因子-α（tumer necrosis factor-α，TNF-α）]、生長因子通過直接作用于成纖維細胞、刺激纖維化巨噬細胞和淋巴細胞的募集和活化以及通過觸發血管細胞和心肌細胞中的纖維化程序而參與心臟纖維化的發病機制[14]。線粒體內產生的活性氧物種（reactive oxygen，ROS）是心肌再灌注損傷機制的特殊驅動力，包括誘導線粒體通透性轉變或線粒體內結構和分子的氧化損傷。即使在急性環境下，炎癥信號、細胞外重塑或促凋亡信號等促進梗死后重塑的機制也受到線粒體ROS的調控[15]。成纖維細胞能合成并分泌POSTN，參與調節細胞外基質的組成與功能。POSTN主要通過以下兩條通路影響成纖維細胞從而促進心肌纖維化發展，其一，通過Smad3的磷酸化而間接激活潛活形式的腫瘤壞死因子-β1（tumer necrosis factor-β1，TGF-β1）維持肌成纖維細胞的活性，其二，通過αvβ3以Akt及FAK的磷酸化促進成纖維細胞向梗死區富集[16-17]。基質細胞蛋白是一類對組織沒有支撐作用的非結構性分子，主要存在于細胞外基質，POSTN是基質細胞蛋白家族的一員[8]。鄰位連接試驗顯示，表明在骨膜蛋白分泌之前，骨膜蛋白的EMI結構域已與纖連蛋白發生了相互作用[18]。骨膜蛋白可以促進瘢痕組織膠原表達和成熟，進一步增加心肌的抗拉硬度[19]。

2.1 骨膜蛋白誘導Smad3磷酸化激活TGF-β發揮促心肌纖維化

在心臟受到損傷時，TGF-β參與了器官組織損傷修復[20]。潛在的TGF-β儲存在多種細胞外基質中，在酶和非酶作用下，潛伏的TGF轉化為活化的TGF。只有活化的TGF才能與TGF受體復合物結合，從而誘導TGF-β信號轉導的經典和非經典途徑[21]。TGF-β通過細胞內效應子家族、經典Smads3或非經典的Smad非依賴性途徑發出信號，有助于纖維化心臟成纖維細胞活化[22]。有研究表明，Smads3信號傳導在心肌梗死后的修復性成纖維細胞的活化中起關鍵作用[23]。TGF-β和POSTN信號之間存在通過αvβ3/β5匯聚成Smads3的串擾，POSTN是Smads3磷酸化的獨立介質，可以通過激活細胞表面的整聯蛋白αvβ3以劑量依賴的方式顯著促進Smads3的磷酸化，從而促進肌成纖維細胞表面整聯蛋白的表達、成纖維細胞的趨化與激活及增加心肌間質硬度以誘導潛活形式的TGF-β1活化，TGF-β1的過度分泌與激活可以維持肌成纖維細胞的活性，從而促進心肌梗死后心肌纖維化[16]。

2.2 骨膜蛋白參與RAAS誘導的心肌纖維化

RAAS的組分主要由兩大基本途徑產生：經典途徑ACE/AngⅡ/血管緊張素Ⅱ受體-1（angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1R）/醛固酮軸和替代途徑血管緊張素轉化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）/Ang1-7/MasR軸[24]。轉化生長因子β是AngⅡ/AT1R下游的關鍵信號分子，以自分泌/旁分泌方式誘導心臟纖維化[25]。心肌細胞損傷后，心臟局部RAAS組分顯著升高，AngⅡ可刺激Smad信號通路，類似于轉化生長因子β的作用，激活受體調節的R-Smad2和Smad3，即使在轉化生長因子β拮抗劑存在的情況下也可以發揮下游的促纖維化作用[26]。血管緊張素Ⅱ可作用于AT1R，在mRNA和蛋白水平上調αv、β1、β3、β5和α8β1整聯蛋白，參與心肌纖維化的發生發展[27]。在一項模擬人類慢性腎臟病（chronic kidney diseases，CKD）的臨床特征的研究中，敲低骨膜蛋白可減弱大鼠5/6腎切除術引起的腎內RAS激活、纖維化和炎癥產生[28]。研究證實，AngⅡ可以促進成年大鼠心臟成纖維細胞POSTN的mRNA表達，AT1R/PKC/ROS/JNK通路的激活參與了AngⅡ對POSTN表達的上調作用，從而參與AngⅡ心肌纖維化的發生發展[29]。

2.3 骨膜蛋白參與炎癥介導的心肌重構

心肌細胞死亡通過巨噬細胞聚集到梗死區觸發急性炎癥反應，最終激活必要的修復途徑，以防止心肌細胞進一步丟失、纖維性瘢痕形成和恢復組織完整性[30]。巨噬細胞分為2大類：經典活化的促炎巨噬細胞和交替活化的抗炎/修復巨噬細胞。M1型為“促炎型”，由脂多糖（LPS）、干擾素（IFN）-γ誘導活化，高表達iN-OS、IL-1β、IL-6、TNF-α、CD68等，M2型為“抗炎型”，由IL-4誘導活化，高表達IL-10、TGF-β、CD206等[31]。梗死區巨噬細胞不只是吞噬細胞，還可能在梗死區心臟參與調節炎癥、血管生成和成纖維細胞的激活[24]。在重組鼠骨膜素肽對異丙腎上腺素（ISO）誘導的心肌損傷大鼠模型基因模型中，POSTN改變了ISO誘導的心肌損傷中的基因表達譜，并調節局部心肌炎癥，可能通過TNF-α、NF-κB信號通路以及Casp7活性降低和細胞凋亡來減輕炎癥[32]。另有研究表明，POSTN可能通過激活NLRP3小體的活性，進一步誘導缺血/再灌注心肌的細胞焦亡，加重心肌組織的炎性反應，從而加重心肌損傷[33]。

3 骨膜蛋白與心肌梗死預后

多項研究表明，心肌梗死后人、小鼠和大鼠心肌梗死區POSTN升高。通過特異性抑制POSTN外顯子17可顯著降低心肌梗死面積，改善心臟功能，而不增加心臟破裂風險[34]。研究表明，POSTN完全缺失會導致心肌梗死后室壁破裂，而其過表達則會加劇心臟重構，從而導致心肌纖維化[35]。因此，POSTN在梗死后心肌重塑過程中發揮重要作用，但當POSTN過度表達時，會引起心肌僵硬、順應性下降，最終導致心肌纖維化。

4 小結與展望

POSTN是一種近年發現的分泌型可溶解的基質蛋白，大量研究表明，其與牙周韌帶、肺、心臟、骨膜、腎臟、腫瘤及組織修復等密切相關。骨膜蛋白可以通過上述多種途徑促進心肌纖維化的發生發展，早期POSTN適量適時的表達對心肌梗死后的心肌損傷有修復作用，但是過量表達會促進心肌纖維化產生，從而導致心血管不良事件的發生。骨膜蛋白探索其在心肌梗死后表達變化的時間節點，深入研究其產生及作用機制，及時干預其表達可能會減少不良預后事件的發生，從而為改善AMI的臨床治療及預后提供新的實驗基礎和理論支持。

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（收稿日期：2024-06-12） （本文編輯：田婧）