輕度胃腸炎伴嬰幼兒良性驚厥反復發作風險的列線圖模型

【摘要】 目的 探討輕度胃腸炎伴嬰幼兒良性驚厥（BICE）反復發作與腸道病毒、細胞因子之間的相關性，構建列線圖預測模型，為早期識別BICE反復發作的高風險患兒提供參考。方法 回顧性分析2021年12月至2023年12月于寧波大學附屬婦女兒童醫院神經內科住院部確診的85例BICE患兒，根據驚厥發作次數將其分為觀察組（≥2次）和對照組（1次），采用多因素Logistic回歸分析探討BICE反復發作與腸道病毒、細胞因子的相關性，構建預測模型，繪制列線圖。采用受試者操作特征（ROC）曲線、校準曲線和決策曲線分析評估和驗證模型。結果 85例患兒中觀察組60例，對照組25例，觀察組患兒諾如病毒陽性率、IL-6和IL-10水平高于對照組，差異均有統計學意義（均P lt;

0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示諾如病毒、IL-6和IL-10是BICE反復發作的獨立危險因素（均P lt; 0.05），基于這3個危險因素構建列線圖模型。繪制ROC曲線進行模型評價，曲線下面積（AUC）為0.869（靈敏度75%、特異度84%），且校準曲線和決策曲線分析均表明該模型有良好的預測效能。結論 諾如病毒、IL-6和IL-10與BICE反復發作具有相關性，據此構建的列線圖模型具有良好的預測準確性，能快速評估BICE患兒反復發作的風險，從而盡早制定干預對策。

【關鍵詞】 輕度胃腸炎伴嬰幼兒良性驚厥；嬰幼兒；諾如病毒；列線圖；細胞因子

Nomogram model for the risk of recurrent episodes of benign infantile convulsions associated with

mild gastroenteritis

YAO Junqiang， ZHANG Ling

（Department of Pediatrics， Women and Children’ s Hospital of Ningbo University， Ningbo 315012， China）

Corresponding author： ZHANG Ling， E-mail： zhangling1979512@sohu.com

【Abstract】 Objective To analyze the correlation between recurrent episodes of benign infantile convulsions associated with mild gastroenteritis （BICE） and enterovirus and cytokines， and establish a nomogram prediction model， providing reference for early identification of children with high-risk recurrent episodes of BICE. Methods Eighty-five cases diagnosed with BICE in Department of Neurology， Women and Children’s Hospital of Ningbo University from December 2021 to December 2023 were retrospectively analyzed. According to the seizure frequency， they were divided into the observation group （≥2 times） and control group （1 time）. Multivariate Logistic regression analysis was used to investigate the correlation between recurrent episodes of BICE and enterovirus and cytokines. A prediction model was constructed and a nomogram was drawn. The receiver operating characteristic （ROC） curve， calibration curve and decision curve analysis were employed to analyze， evaluate and verify the prediction model. Results Among the 85 children， 60 cases were included in the observation group and 25 were included in the control group. In the observation group， the positive rate of norovirus， IL-6 and IL-10 levels were higher than those in the control group， and the differences were statistically significant （all P lt; 0.05）. Multivariate Logistic regression analysis showed that norovirus， IL-6 and IL-10 levels were the independent risk factors for recurrent episodes of BICE （all P lt; 0.05）. A nomogram model was constructed based on these three risk factors. The ROC curve was drawn to evaluate the prediction model. The area under the ROC curve （AUC） was 0.869 （75% for the sensitivity， 84% for the specificity）. Calibration curve and decision curve analysis demonstrated that the prediction model yielded high prediction efficiency. Conclusions Norovirus， IL-6 and IL-10 levels are associated with recurrent episodes of BICE. The nomogram model based on these three factors yields high prediction accuracy and high clinical application value and promptly assesses the risk of recurrent episodes of BICE in children， thereby formulating early interventions.

【Key words】 Benign infantile convulsions associated with mild gastroenteritis； Infant； Norovirus； Nomogram； Cytokines

輕度胃腸炎伴嬰幼兒良性驚厥（benign infantile convulsions associated with mild gastroenteritis，BICE）是一種常見于3歲以下兒童的神經系統疾病，臨床表現包括全身性或局灶性驚厥發作。此外，患兒常伴有輕度胃腸炎癥狀，如嘔吐和腹瀉，部分患兒還會出現輕度脫水的現象，但通常不伴有顯著的酸中毒和電解質紊亂［1-2］。

盡管BICE的確切發病機制尚未完全明確，但已有研究成果表明病毒感染、炎癥反應在該病的發病過程中起著重要作用。研究指出，病毒侵襲和隨后的免疫應答觸發復雜的生物學過程，這些過程最終引發BICE［3-4］。在BICE患兒中檢測到的病毒包括輪狀病毒（Rotavirus）、諾如病毒（Norovirus）、腺病毒、星狀病毒等，其中對輪狀病毒和諾如病毒的研究更為深入［5-7］。炎癥反應涉及白介素（interleukin，IL）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）等多種細胞因子的變化，這些細胞因子通過血液循環進入中樞神經系統，影響神經細胞的興奮性和穩定性，進而導致驚厥的發作［8-10］。因此，理解這些病毒的感染與細胞因子在中樞神經系統中的作用，對于揭示BICE的病理機制以及開發新的治療方法具有重要意義。盡管BICE通常具有良好的預后，但大部分患兒在病程中都會發生≥2次的驚厥發作，反復的驚厥發作不僅會對患兒的身體造成危害，還會增加醫療費用以及家長心理和經濟的負擔［11-13］。因此，如何識別高風險群體以預防驚厥反復發作已成為當前BICE的研究重點。盡管BICE的臨床特征已被廣泛研究，但目前尚缺乏一個有效的預測模型來識別反復發作高風險患兒，這限制了臨床干預的及時性和有效性。本研究通過對BICE患兒腸道病毒和細胞因子的研究，構建預測模型，旨在疾病早期階段識別出有多次驚厥發作風險的患兒，以期為BICE患兒的個性化治療方案提供指導。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2021年12月至2023年12月在寧波大學附屬婦女兒童醫院神經內科住院部診斷為BICE的患兒為研究對象。納入標準：①既往體健的嬰幼兒出現無熱驚厥；②驚厥發生在胃腸炎癥狀出現后5 d內，形式為強直-陣攣性發作；③可有輕度脫水，血糖、血電解質、腦脊液檢查結果正常；④發作間歇期腦電圖、影像學檢查結果正常。排除標準：熱性驚厥、腦炎、腦膜炎、腦病、其他類型癲癇，以及有圍生期或由其他因素造成的腦損傷患兒［10， 14-15］。本研究通過寧波大學附屬婦女兒童醫院醫學倫理委員會批準（批件號：EC2024-008），患兒監護人均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

所有患兒入院后即刻抽取靜脈血行血常規、細胞因子以及糞便病毒檢測。收集患兒的基線臨床資料和實驗室檢查數據，包括性別、年齡、白細胞（white blood cell，WBC）計數、中性粒細胞絕對值（absolute neutrophil count，ANC）、淋巴細胞絕對值（absolute lymphocyte count，ALC）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）質量濃度、血小板（platelet，PLT）計數、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、

IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17A、TNF-α、輪狀病毒抗原、諾如病毒RNA檢測數據等。

根據本研究納入的85例患兒病程第1日至第3日驚厥發作次數的中位數（2次），將BICE患兒分為觀察組（≥2次）和對照組（1次）。

1.3 統計學方法

根據Logistic回歸分析樣本量計算的經驗法則，每個自變量至少應有5～20個事件，本研究預計最終納入模型的自變量個數≤5，按最小樣本量5倍計算，觀察組或者對照組樣本量至少為25例，本研究納入病例數基本滿足要求。采用SPSS 25.0進行數據分析。計數資料用n（%）表示，組間比較采用χ 2檢驗。使用Shapiro-Wilk 檢驗各組計量資料的正態性，正態分布及近似正態分布的計量資料采用表示，方差齊的2組資料比較用獨立樣本t檢驗，方差不齊者用t′檢驗。偏態分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，2組資料比較用Mann-Whitney U檢驗，中位數差值的置信區間用Hodges-Lehmann估計法。將腸道病毒、細胞因子和驚厥發作次數進行Spearman秩相關分析。以觀察組為因變量，單因素分析差異有統計學意義的變量為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，得出BICE反復發作的獨立危險因素。通過R 4.2.2統計軟件的rms程序包構建預測BICE反復發作的列線圖模型，繪制模型的受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計算曲線下面積（area under curve，AUC），評估列線圖模型區分度，繪制校準曲線和決策曲線分析對模型進行評估和驗證。所有統計分析基于雙側假設檢驗，P lt; 0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料

共納入85例BICE患兒，男46例（54.1％）、女39例（45.9％），年齡（1.67±0.54）歲。其中觀察組60例（70.6%），對照組25例（29.4%），2組性別、年齡與對照組比較，差異無統計學意義（均P gt; 0.05）。見表1。

2.2 BICE影響因素分析

觀察組WBC、ANC、ALC、Hb、PLT、CRP與對照組比較，差異均無統計學意義（均P gt; 0.05）。觀察組輪狀病毒、諾如病毒陽性率以及IL-6、IL-10和TNF-α水平均高于對照組，差異有統計學意義（均P lt; 0.05）。觀察組IL-2、IL-4和IL-17A水平與對照組比較差異無統計學意義（均P gt; 0.05）。見表1。

2.3 驚厥發作次數與腸道病毒、細胞因子水平的相關性分析

驚厥發作次數與諾如病毒、IL-6、IL-10和TNF-α均呈正相關（均P lt; 0.05）。見表2。

2.4 多因素Logistic回歸分析

以分組數據為因變量，將P lt; 0.05的指標（IL-6、IL-10、TNF-α、諾如病毒）為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示IL-6、IL-10、諾如病毒是BICE反復發作的獨立危險因素（P lt; 0.05）。見表3。

2.5 列線圖模型的構建

根據多因素Logistic回歸分析結果，構建BICE反復發作的列線圖模型。見圖1。

2.6 ROC曲線的構建

構建預測BICE反復發作列線圖模型的ROC曲線，AUC為0.869，靈敏度為75% ，特異度為84%，提示該預測模型區分度較好。見圖2。

2.7 校準曲線的構建

構建預測BICE反復發作的校準曲線，校準曲線接近理想對角線，提示該預測模型預測能力較好。見圖3。

2.8 決策曲線的構建

構建預測BICE反復發作的決策曲線，該曲線顯示預測模型的凈收益，通過1 000次重復采樣來評估和驗證。見圖4。

3 討 論

BICE患兒接近半數表現為反復發作，及時地識別和干預對于減少治療費用和減輕患兒家庭負擔至關重要［16］。目前，關于BICE反復發作的研究較少，尤其在利用細胞因子預測其發作方面的研究有限。因此，深入探索有效的預測因子，構建預測模型，對于提高治療效果和患兒的生活質量具有極大的臨床價值。

輪狀病毒、諾如病毒都會引起嬰幼兒腹瀉，它們主要感染小腸上皮細胞，造成上皮細胞損傷而引起腹瀉。近幾年許多研究結果顯示BICE患兒糞便輪狀病毒或諾如病毒陽性，推測這些病毒可能侵及大腦神經細胞，直接或間接引起驚厥發

作［3， 6， 10， 17］。本研究納入的85例BICE患兒諾如病毒陽性率57.6%明顯高于輪狀病毒陽性率22.4%，進一步分析顯示諾如病毒是BICE反復發作的獨立危險因素之一。有研究顯示BICE反復發作患兒的血液和腦脊液中諾如病毒陽性率顯著高于陰性率，提示諾如病毒可以穿透胃腸道黏膜進入血液和腦脊液從而導致驚厥的反復發作［10］。然而，截至目前，關于諾如病毒如何引起BICE反復發作的病理生理學研究仍顯不足，后續應對此進行更深入的探討。

細胞因子在BICE的病理機制中扮演著關鍵角色，其具體作用主要體現在免疫功能的異常以及T細胞激活的復雜變化上［18］。研究顯示BICE患兒中存在一定程度的免疫功能紊亂，特別是在T細胞亞群的激活以及多種細胞因子的表達水平上［19］。輔助性T細胞（T helper cell，Th細胞）是免疫調控的關鍵細胞，可分為Th1和Th2亞群，遇抗原刺激后增殖分化并分泌細胞因子。正常生理狀態時兩者保持動態平衡，感染等因素會打破平衡，使Th1細胞多分泌IL-2、TNF-α（與細胞免疫相

關），Th2細胞多分泌IL-4、IL-6和IL-10（與體液免疫和炎癥抑制相關）。這種免疫平衡的破壞，不僅影響了機體的免疫應答，還是BICE患兒驚厥發作的潛在機制之一。因此，深入探究細胞因子在BICE中的作用，對于理解疾病的發生發展以及尋找新的治療策略具有重要意義。

胃腸炎伴驚厥的患兒體內劇烈的免疫反應涉及細胞因子的變化，這些變化的細胞因子通過血液循環影響中樞神經系統，改變神經細胞的興奮性，從而導致驚厥的發生［20-21］。有文獻報道，IL-6是一種多效性細胞因子，在免疫系統和神經系統中都發揮著重要作用［22］。另外，IL-6的失調與慢性炎癥和多因素自身免疫性疾病有關［23］。IL-10具有雙重作用，一方面，通過抑制炎癥反應，減輕神經元損傷，保護神經細胞。另一方面，IL-10也可能參與調節免疫反應，促進免疫細胞的活化和增殖［24-25］。TNF-α是一種促炎細胞因子，通過調節炎癥反應、細胞凋亡和其他細胞因子的表達，參與BICE的病理過程［26-27］。有研究表明IL-6聯合TNF-α可以促進T淋巴細胞的分化，從而引發抽搐癥狀［27］。也有研究表明BICE患兒急性期外周血IL-10表達水平明顯升高，且IL-10表達水平與病程中的驚厥發作次數呈正相關。值得注意的是，在恢復期，IL-10的水平又逐漸降至正常范圍，推測IL-10表達水平的升高可能是機體對炎癥反應的一種調節機制［28］。一些學者發現BICE患兒的IL-6、IL-10和TNF-α水平高于單純胃腸炎患兒，這些細胞因子的變化不僅在一定程度上反映患兒腦損傷程度，還可能成為評估疾病嚴重程度的重要指標［24］。此外，也有研究顯示中樞神經系統疾病患者的TNF-α水平顯著升高，推測與核轉錄因子-κB信號通路有關［29-30］。本研究中觀察組患兒IL-6、IL-10和TNF-α水平明顯高于對照組，與上述文獻報道一致，表明BICE反復發作患兒體內免疫失衡更強烈，過度表達的細胞因子會興奮中樞神經系統導致驚厥發生，推測這些細胞因子的表達水平與BICE的嚴重程度相關。本研究還發現IL-6和IL-10在列線圖的單項分數較高，提示這2種細胞因子對驚厥反復發作的影響較大，臨床工作中更需要留意它們，及時將其糾正至正常水平以避免驚厥再發。盡管近期研究顯示IL-17A在驚厥發生中扮演著關鍵角色，但本項研究尚未觀察到IL-17A與驚厥反復發作之間存在相關性，這一結果可能受到本研究樣本量偏小的影響［31］。

本研究通過篩選腸道病毒和細胞因子對BICE反復發作風險的獨立影響因素構建列線圖，該模型經過ROC曲線、校準曲線和決策曲線分析評估，經驗證具有較好的預測性與準確性，有助于在疾病早期識別出有多次驚厥發作風險的患兒。據此采取具有針對性的預防措施，可以有效預防驚厥的再發。本研究也存在不足之處：首先，樣本量偏少，未來的工作將進行多中心、大樣本的前瞻性研究以構建更準確的預測模型。其次，本研究僅考慮發病初期的細胞因子水平，未統計疾病進展過程中細胞因子的動態變化，未來的研究計劃會納入時間序列分析，以期更深入地理解細胞因子和驚厥反復發作的關系。另外，本研究未涉及基因對BICE反復發作風險的潛在影響，未來的研究將整合基因組學數據，以期為識別BICE反復發作的高風險患兒提供理論依據。

綜上所述，本研究基于諾如病毒、IL-6和IL-10構建的列線圖模型能對BICE反復發作的風險進行評估，以便早期識別高風險患兒，從而采取更有針對性的預防和治療措施。

利益沖突聲明：本研究未受到企業、公司等第三方資助，不存在潛在利益沖突。

參 考 文 獻

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（責任編輯：江玉霞 洪悅民）