環(huán)索奈德與布地奈德治療輕中度支氣管哮喘的成本-效用分析

中圖分類號 R956；R977.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2025）02-0203-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.02.12

摘要 目的 評價環(huán)索奈德（CIC）與布地奈德（BUD）用于我國輕中度支氣管哮喘患者維持治療的經濟性。方法 從中國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，以我國一項臨床試驗數(shù)據為基礎并參考相關文獻構建Markov 模型，模型循環(huán)周期為1 周，研究時限為60 年，年貼現(xiàn)率為5%，以3 倍2023 年我國人均國內生產總值（GDP）為意愿支付（WTP）閾值，對CIC和BUD用藥方案進行成本-效用分析，并進行單因素敏感性分析、概率敏感性分析及情境分析。結果 與BUD方案相比，CIC 方案的增量成本為9 401.67 元，患者可多獲得0.001 3 質量調整生命年（QALYs），增量成本-效果比（ICER）為6 928 868.26 元/QALY，遠超本研究設定的WTP 閾值（268 074元/QALY）。單因素敏感性分析顯示，CIC、BUD的用法用量及單價是對ICER影響較大的參數(shù)；概率敏感性分析證實，基礎分析結果較為穩(wěn)健；情境分析結果顯示，當CIC價格降價至159.95 元/瓶時，CIC方案具有經濟性的概率與BUD方案相當。結論 以3 倍我國人均GDP為WTP閾值，與BUD相比，CIC在當前價格下用于我國輕中度哮喘患者維持治療不具有經濟性。

關鍵詞 環(huán)索奈德；布地奈德；支氣管哮喘；維持治療；成本-效用分析

支氣管哮喘（簡稱“哮喘”）是臨床常見的呼吸系統(tǒng)疾病之一，以喘息、氣急、胸悶、咳嗽為主要臨床表現(xiàn)[1―2]。2015 年全球疾病負擔研究（Global Burden ofDisease，GBD）公布的數(shù)據顯示，全球哮喘患者達3.58億，患病率較1990 年增加了12.6%；預計到2025 年，哮喘患者人數(shù)將增加至4 億[3]。在我國，哮喘成人發(fā)病率為4.2%，患病人數(shù)達4 570 萬[4]。盡管75% 以上的哮喘患者為輕度哮喘，但其中30%～40% 都可能發(fā)生嚴重的哮喘急性發(fā)作[5]。全球哮喘防治創(chuàng)議（Global Initiative forAsthma，GINA）強調，哮喘的治療目標是實現(xiàn)哮喘的總體控制，即既要控制當前癥狀又要降低未來急性發(fā)作的風險[6]。目前，我國哮喘的控制情況雖有所進步，但仍不夠理想[7]。為有效控制癥狀、降低哮喘患者急性發(fā)作風險、減輕患者負擔，對輕中度哮喘患者進行早期預防性治療十分必要。

根據《支氣管哮喘防治指南（2020 年版）》（簡稱“指南”），哮喘控制藥物包括吸入性糖皮質激素（inhale corticosteroids，ICSs）、全身性激素、白三烯調節(jié)劑、長效β2受體激動劑和茶堿、甲磺司特、色甘酸鈉等，其中ICSs 是可長期應用且能有效控制哮喘患者氣道炎癥的藥物，包括布地奈德（budesonide，BUD）、環(huán)索奈德（ciclesonide，CIC）、丙酸氟替卡松及二丙酸倍氯米松等[7]。GINA 指出，在發(fā)展中國家，由于ICSs 可及性較差，臨床不得不使用短效β2受體激動劑來控制哮喘，存在一定的安全性風險[8]。筆者通過整理米內網2022 年數(shù)據發(fā)現(xiàn)，我國ICSs可及性欠佳，其僅占哮喘控制藥物總量的4% 左右，市場覆蓋率仍有待提高。

目前，我國哮喘患者常用的ICSs 除CIC外其余均在2023 年版醫(yī)保目錄中，但僅有BUD和氟替卡松被納入2018 年版《國家基本藥物目錄》，與《WHO基本藥物清單》存在一定的差距。據統(tǒng)計，CIC由于暫未被納入醫(yī)保目錄及基本藥物目錄，其在我國的市場占比極低；而國外已有研究表明，CIC能以較低的劑量發(fā)揮與BUD相同的療效，且安全性與依從性較好[9―10]。用于我國上市注冊的CIC 臨床試驗（國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心藥物臨床試驗批件號為2006L01761）是一項多中心、隨機、雙盲、雙模擬、平行對照研究，該臨床試驗結果表明，CIC可有效改善接受維持治療患者的哮喘癥狀并預防哮喘急性發(fā)作。本研究基于該臨床試驗，從中國衛(wèi)生體系的角度，采用成本-效用分析法對CIC 和BUD用于輕中度哮喘患者維持治療的經濟性進行評價，以期為我國各大藥品目錄的遴選提供參考，為臨床合理使用ICSs 提供更多選擇。

1 資料與方法

1.1 目標人群與治療方案

本研究目標人群與上述臨床試驗的納入人群一致，即12 歲以上符合GINA 診斷標準[第1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）測定值占預計值的60%～80%]的我國輕中度非急性發(fā)作期哮喘患者。其中，CIC組患者使用環(huán)索奈德吸入氣霧劑（規(guī)格為每瓶100 撳，每撳含CIC 100 μg），每晚吸入2 撳；BUD組患者使用布地奈德吸入氣霧劑[規(guī)格為每瓶200 撳，每撳含BUD（C25H34O6）0.1 mg]，每天早晚各吸入2 撳。兩組患者的療程均為12周。

1.2 研究方法與產出

由于哮喘病程較長、狀態(tài)可劃分，符合Markov 模型的適用條件，因此本研究基于2006L01761 臨床試驗，選擇Markov模型模擬哮喘患者的長期成本及健康產出[11]。本研究從中國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，僅考慮直接醫(yī)療成本，健康產出為質量調整生命年（quality-adjusted lifeyears，QALYs），采用《中國藥物經濟學評價指南（2020）》建議的5% 貼現(xiàn)率對成本和效用進行貼現(xiàn)，最終結果以增量成本- 效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）呈現(xiàn)[11]。本研究以3 倍2023 年我國人均國內生產總值（gross domestic product，GDP）為意愿支付（willingto-pay，WTP）閾值，即268 074 元/QALY。

1.3 模型結構與參數(shù)來源

關于Markov 模型的健康狀態(tài)，現(xiàn)有哮喘相關藥物經濟學評價大多基于疾病嚴重程度及急性發(fā)作嚴重程度兩個角度進行設置，本研究采用后者同時結合相關防治指南[7]推薦的急性發(fā)作處理方式進行模型狀態(tài)設置，將健康狀態(tài)劃分為無急性發(fā)作、急性發(fā)作后口服糖皮質激素（oral corticosteroids，OCSs）處理、急性發(fā)作后急診處理、急性發(fā)作后住院處理以及死亡5 個健康狀態(tài)（圖1）[12―13]。假設急性發(fā)作分為需OCSs 處理、需急診處理、需住院處理3 個等級，患者在1 個周期內不會在這3 個狀態(tài)之間互相轉換，且哮喘患者急性發(fā)作的時間最多持續(xù)7 d[13―14]。為模擬哮喘病情發(fā)展及轉歸情況，本研究將模型周期設置為1 周；考慮到哮喘為慢性疾病，臨床難以治愈，同時結合我國國家衛(wèi)生健康委公布的人均預期壽命（77.93 歲）和CIC 獲批適應證（年齡12 歲及以上的哮喘），本研究以60 年作為基礎分析研究時限，模擬患者終身。

Markov 模型納入的主要參數(shù)見表1。根據本課題組調研所得，急性發(fā)作后OCSs 及急診處理的患者死亡率與哮喘關聯(lián)不大，因而本模型將其設置為自然死亡率[15]；患者急性發(fā)作后的住院死亡率則來源于文獻[16]。本研究納入的直接醫(yī)療成本包括哮喘維持治療成本及哮喘急性發(fā)作處理成本，假設哮喘患者慢性持續(xù)期使用ICSs 進行維持治療時，成本僅涉及藥品成本；在維持治療過程中，各藥物使用量與治療時間成正比，根據臨床試驗中的用法用量計算CIC 與BUD維持治療1 周的成本；急性發(fā)作后的OCSs 處理成本為相關防治指南推薦使用潑尼松龍片的費用[7]，醫(yī)院急診處理或住院處理的成本來源于公開發(fā)表的文獻[16―18]。健康效用值參考既往哮喘患者生命質量研究及經濟性評價研究文獻確定[13，19]。由于該臨床試驗未披露哮喘急性發(fā)作后各處理方式的患者比例，因而本研究參照BUD相關經濟性評價文獻[20]確定哮喘急性發(fā)作后OCSs、急診及住院處理的患者比例分別為78.4%、15.2% 及6.4%，且假設CIC 組與之一致[21]，并根據公式P＝1－e－rt （式中，P為轉移概率，r為發(fā)生率，t為時間）把相關年概率轉換為周概率[22]。

1.4 不確定性分析

通過確定型敏感性分析及概率敏感性分析對結果的不確定性進行評價，分別采用單因素敏感性分析法及蒙特卡洛模擬法，其中蒙特卡洛模擬的迭代次數(shù)設定為1 000。單因素敏感性分析結果以龍卷風圖展示，概率敏感性分析結果以成本-效果散點圖及成本-效果可接受曲線展示。

考慮到CIC 降價對研究結果的影響，本研究以CIC降價45% 進行情境分析，以每次降價5% 后的價格進行蒙特卡洛模擬，并以迭代結果繪制對應價格下兩種治療方案有經濟性的概率曲線圖，分析CIC 降價一定比例后相較于BUD治療輕中度哮喘患者具有經濟性的概率。

2 結果

2.1 基礎分析結果

在當前價格下，CIC 與BUD 方案的總成本分別為32 616.63、23 214.96 元，患者可獲得的健康產出分別為16.587 9、16.586 6 QALYs。與BUD 方案相比，CIC 方案的ICER 遠大于WTP 閾值[3 倍我國2023 年人均GDP（268 074 元/QALY）]，即方案不具有經濟性。結果見表2。

2.2 不確定性分析結果

2.2.1 單因素敏感性分析結果

以基礎ICER 為參考值，兩種方案對比的單因素敏感性分析結果見圖2（限于篇幅，該圖僅展示對結果影響較大的部分參數(shù)）。由圖2 可見，對結果影響較大的因素為CIC、BUD的用法用量及單價。

2.2.2 概率敏感性分析結果

成本-效果散點圖（圖3）顯示，以3 倍2023 年我國人均GDP為WTP閾值時，僅有4 個成本-效果散點分布在WTP 線以下，即在當前價格下，與BUD 方案相比，CIC方案具有經濟性的概率為0.40%。當WTP 閾值在0～268 074 元/QALY內變化時，CIC 與BUD方案對比的成本-效果可接受曲線（圖4）顯示，在當前價格下，CIC方案與BUD相比不具有經濟性。概率敏感性分析結果與基礎分析結果一致，表明基礎分析結果較為穩(wěn)健。

2.2.3 情境分析結果

當CIC 單價下降至159.95 元/瓶時，兩條成本-效果可接受曲線相交，CIC 具有經濟性的概率與BUD相近，兩者的經濟性相當。結果見表3、圖5。

3 討論

根據Rodríguez-Martínez 等[23]在2013 年發(fā)表的研究結果，CIC、BUD用于治療發(fā)展中國家持續(xù)性哮喘兒科患者時，兩種方案的年治療成本分別為270.15、309.27 英鎊，健康獲益分別為0.905 1、0.899 9 QALYs，CIC方案的成本更低但效用更高，為絕對優(yōu)勢方案。但由于不同國家的人群分布、疾病情況、醫(yī)療情況及藥品成本等均有所差異，因此國外的經濟性研究結果無法適用于我國，故有必要開展基于中國人群的相關經濟性研究。由于CIC 相關臨床試驗開展的時間較早，無法獲得長期隨訪的藥物經濟學成本，因此本研究從中國衛(wèi)生體系的角度出發(fā)，通過構建哮喘疾病模型模擬輕中度哮喘患者維持治療的轉歸，綜合分析得到患者的治療成本和健康產出，以此評估CIC 用于我國輕中度哮喘患者維持治療的經濟性。結果顯示，與BUD方案相比，CIC 方案的長期健康產出稍高且成本也較高，在當前價格下不具有經濟性；敏感性分析結果與基礎分析一致，表明基礎分析結果較為穩(wěn)健。情境分析結果顯示，當CIC 降價至159.95元/瓶時，兩種方案具有經濟性的概率相當。進一步分析可知，兩種方案健康產出十分接近的原因可能與不同治療方案導致哮喘患者急性發(fā)作后入院、急診或OCSs 處理的概率相差較小，且不同方案處理的概率對結果的影響不大有關。單因素敏感性分析也提示，對結果影響較大的因素為CIC 與BUD的用法用量及單價而非急性發(fā)作后的處理費用，臨床應重點關注藥品成本。

本研究存在的局限性包括：（1）不同治療方案的依從性對哮喘控制情況及哮喘患者的生命質量具有一定的影響[24]，但本研究受限于數(shù)據的可獲得性，未考慮使用兩種方案患者的依從性差異對研究結果的影響；（2）本研究只納入了直接醫(yī)療成本，而未考慮間接成本，如哮喘患者急性發(fā)作進行急診或住院治療而導致的誤工成本等，且急診、住院成本僅來源于文獻統(tǒng)計，而非基于臨床實踐計算所得，尚待根據真實世界數(shù)據予以完善；（3）模型所用的效用值來自國外人群，與中國人群可能存在一定的差異。

我國ICSs 的可及性較差，隨著我國藥品價格治理工作的推進及國家醫(yī)保談判工作的進行，CIC 適當降價后用于輕中度哮喘患者的維持治療可能會具有經濟性，此舉將有助于提高ICSs 的可及性，實現(xiàn)哮喘總體控制的目標。

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（收稿日期：2024-05-04 修回日期：2024-12-24）

（編輯：孫冰）