羅沙司他：助腎病患者遠(yuǎn)離貧血

貧血是慢性腎臟病（CKD）患者最常見的臨床表現(xiàn)，其發(fā)生有著復(fù)雜的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，包括腎組織氧感知系統(tǒng)失調(diào)導(dǎo)致的促紅細(xì)胞生成素（EPO）合成減少、EPO抵抗、鐵代謝紊亂、各種毒素導(dǎo)致紅細(xì)胞壽命縮短、炎癥反應(yīng)以及失血等。貧血不僅影響腎臟疾病患者的生活質(zhì)量，還促進(jìn)腎臟病進(jìn)展，增加心血管事件及死亡的風(fēng)險。

不容忽視的腎性貧血

根據(jù)流行病學(xué)研究，非透析CKD患者總體貧血患病率28.5%～72.0%，并隨CKD進(jìn)展而增加；透析患者貧血患病率高達(dá)91.6%～98.2%。而根據(jù)2018年全國血液凈化病例信息登記系統(tǒng)數(shù)據(jù)，透析前、血透以及腹透患者血紅蛋白（Hb）水平處于110～130g/L的比例僅有17.2%、31.9%和27.1%。可以看出，我國CKD患者的貧血負(fù)擔(dān)依然很重。

管理腎性貧血的方法包括——

（1）飲食調(diào)整：患者應(yīng)保持健康的飲食習(xí)慣，包括攝入足夠的蛋白質(zhì)、鐵、葉酸和維生素B12等營養(yǎng)素。這有助于改善貧血癥狀。

（2）藥物治療：根據(jù)病情不同，醫(yī)生可能會給患者開促紅細(xì)胞生成素（EPO）或低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰氫化酶抑制劑（HIF-PHI）來治療腎性貧血。這些藥物可以幫助患者增加紅細(xì)胞數(shù)量，提高血氧攜帶能力。

（3）輸血：在貧血較重或危及生命時，患者可能需要接受輸血來改善貧血癥狀。在治療腎性貧血藥物問世之前，輸血是治療腎性貧血的重要手段。

（4）其他治療：對于某些特定的病因，如鐵缺乏、炎癥狀態(tài)、營養(yǎng)不良，醫(yī)生可能會開具相應(yīng)的藥物或提供其他治療方案。

全新機(jī)制給患者帶來新希望

在藥物治療方面，治療腎性貧血藥物主要有紅細(xì)胞生成刺激劑（ESAs）、鐵劑、低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）。目前已上市的鐵劑胃腸道不良反應(yīng)多，過度鐵劑治療可引起機(jī)體鐵代謝正平衡甚至鐵超載，致鐵元素沉積在肝臟、脾臟等組織器官，造成不可逆損害。研究發(fā)現(xiàn)，高劑量ESAs與全因死亡率、高血壓、腦卒中和血栓事件密切相關(guān)，因此ESAs治療前應(yīng)權(quán)衡減少輸血及貧血相關(guān)癥狀帶來的獲益以及ESAs治療可能另引起的腦卒中、高血壓、腫瘤等風(fēng)險，既往存在腦卒中、惡性腫瘤病史或活動性腫瘤惠者應(yīng)仔細(xì)評估腫瘤進(jìn)展、腦卒中再發(fā)風(fēng)險，謹(jǐn)慎使用ESAs。此外，部分患者對ESAs低反應(yīng)，甚至ESAs引起單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血，因此腎性貧血治療仍然存在諸多未被滿足的臨床需要。而羅沙司他（Roxadustat，F(xiàn)G-4592）作為機(jī)制全新的新一代腎性貧血治療藥物，給腎性貧血患者帶來新的希望。

作為是全球第一個HIF-PHI類藥物，羅沙司他體外可抑制脯氨酰羥化酶PHD1、PHD2、PHD3，在Hep3B細(xì)胞系衍生株1G6細(xì)胞中可導(dǎo)致低氧誘導(dǎo)因子-α（HIF-α）的快速且可逆的活化，可誘導(dǎo)Hep3B細(xì)胞促紅細(xì)胞生成素（EPO）水平升高。羅沙司他可升高正常小鼠和大鼠、炎性或腎切除誘導(dǎo)貧血模型大鼠的血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積。

羅沙司他可以促使腎大量合成EP0，達(dá)到改善維持性血液透析腎性貧血患者Hb、Hct、BuN和scr等貧血指標(biāo)和腎功能指標(biāo)水平的作用，它誘導(dǎo)內(nèi)源性EPO升高，降低鐵調(diào)素，促進(jìn)鐵利用，對紅細(xì)胞生成起全面的調(diào)節(jié)作用。而促紅素雖然直接補(bǔ)充EPO，但沒有調(diào)節(jié)鐵代謝以及其他作用。有研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者隨著缺鐵程度加重，鐵調(diào)素水平會隨之升高，羅沙司他可以有效下調(diào)鐵調(diào)素水平，增加鐵的利用率，即改善鐵的吸收、轉(zhuǎn)運和利用，最終降低鐵劑的需求量和促進(jìn)EPO的形成，達(dá)到糾正貧血的目的，為治療腎性貧血的用藥選擇開辟了新途徑。

另外，研究發(fā)現(xiàn)相較ESAs，羅沙司他受炎癥的影響較小。同時，羅沙司他為口服給藥方式，避免了皮下注射或靜脈注射的疼痛和恐懼感，患者治療依從性較高。

推薦根據(jù)患者體重來選擇羅沙司他的起始劑量：透析CKD貧血患者為每次100mg（45～60kg）或120mg（≥60kg），非透析CKD貧血患者為每次70mg（40～60kg）或100mg（≥60kg），口服給藥，每周3次。研究顯示，進(jìn)食不會顯著影響羅沙司他的暴露量，因此可空腹服用或與食物同服。對于正在接受血液透析或腹膜透析的患者，可在透析治療前后的任何時間服用羅沙司他。如果漏服本藥，勿需補(bǔ)服，繼續(xù)按原計劃服用下次藥物。

長期療效和安全性有待探討

通過Meta分析羅沙司他治療維持性血液透析患者腎性貧血的有效性和安全性的證據(jù)。與ESAs相比，羅沙司他可提高血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白和總鐵結(jié)合力水平，即改善鐵代謝相關(guān)指標(biāo)優(yōu)于ESAs。兩組3級或更高級別的不良事件（AEs）發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)差異，但羅沙司他長期療效和安全性需要進(jìn)一步探討。建議在羅沙司他起始治療時評估腫瘤風(fēng)險，治療期間定期評估高血壓、高鉀血癥、心血管事件、視網(wǎng)膜病變、腫瘤、血栓相關(guān)事件、驚厥發(fā)作和嚴(yán)重感染等風(fēng)險。

服用羅沙司他可能出現(xiàn)過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為皮疹、蕁麻疹、瘙癢、紅腫、水皰或皮膚剝落、發(fā)熱、喘息等。還可能出現(xiàn)：肝臟問題，表現(xiàn)為尿色深、感覺疲倦、腹部飽脹、胃部不適、大便顏色淺、嘔吐等；心血管問題，表現(xiàn)為胸痛、胸悶、眼花、眩暈、站起時眩暈感、心悸、呼吸短促等；血紅蛋白過高，表現(xiàn)為皮膚黏膜異常、頭暈、頭痛、四肢乏力；神經(jīng)系統(tǒng)問題，表現(xiàn)為異常灼燒感、麻木感或刺痛感、背痛；消化系統(tǒng)問題，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、腹部不適、瘙癢、乏力；其他還可能出現(xiàn)發(fā)熱、發(fā)冷、瘙癢、喉嚨痛、異常淤傷或出血、疲倦或虛弱，也有可能出現(xiàn)血糖、血壓問題，如血糖、血壓升高。

特殊人群使用方面——

（1）已知對羅沙司他活性成分或任何輔料過敏的患者禁用本品。

（2）羅沙司他尚未在孕婦中開展臨床試驗。動物中進(jìn)行的生殖毒性研究顯示羅沙司他會降低胚胎及幼仔的體重，因此妊娠期女性禁用羅沙司他，育齡期女性在服藥期間及末次服藥后7天內(nèi)應(yīng)采取高效的避孕措施。

（3）羅沙司他能否通過人乳分泌不確定。但一項大鼠實驗顯示羅沙司他能通過乳汁分泌，并可導(dǎo)致幼仔死亡率升高、生長緩慢、發(fā)育延遲，因此哺乳期女性禁用羅沙司他。

（4）18歲以下患者使用羅沙司他的安全性和有效性尚未確定。

（5）對于肝功能損害患者使用本品，經(jīng)過臨床觀察，發(fā)現(xiàn)本藥比正常患者在體內(nèi)停留的時間長，吸收速率降低，導(dǎo)致平均未結(jié)合暴露量顯著增加。對于此類患者，治療需在仔細(xì)評估患者的風(fēng)險/獲益后進(jìn)行。在劑量調(diào)整期間應(yīng)對患者嚴(yán)密監(jiān)測，并適當(dāng)減少羅沙司他的起始劑量。

（6）老年人服用羅沙司他與年輕受試者（18～45歲）相比有差異，這種差異不具有臨床意義。

此外，使用羅沙司他的患者還要注意以下事項——

（1）血紅蛋白水平監(jiān)測：過高的血紅蛋白水平以及血紅蛋白上升過快可能增加深靜脈血栓形成、血管通路血栓形成的風(fēng)險。服用本品治療期間，應(yīng)根據(jù)血紅蛋白水平對羅沙司他的劑量進(jìn)行調(diào)整，使血紅蛋白水平維持在100～120g/L。若血紅蛋白在4周內(nèi)升高幅度超過20g/L，應(yīng)采取必要的措施，例如降低劑量或暫停治療。

（2）血壓監(jiān)測：使用羅沙司他治療前、治療開始和治療期間應(yīng)對血壓進(jìn)行監(jiān)測。臨床試驗中排除了高血壓控制不佳的患者，故高血壓控制不佳的患者應(yīng)慎用本品。

（3）感染監(jiān)測：在接受羅沙司他治療的透析CKD貧血患者和非透析CKD貧血患者中均發(fā)生過嚴(yán)重感染，包括致命的嚴(yán)重感染。建議患者在接受本品治療時，應(yīng)監(jiān)測感染的癥狀和體征。如果出現(xiàn)了感染的癥狀或體征，建議患者及時聯(lián)系醫(yī)生。

（4）警惕血栓：使用羅沙司他有可能出現(xiàn)深靜脈血栓形成，如果患者出現(xiàn)了深靜脈血栓的癥狀或體征，請及時聯(lián)系醫(yī)生。另外，使用羅沙司他有可能導(dǎo)致血管通路血栓形成。在透析CKD貧血患者研究中，接受羅沙司他治療的患者在開始羅沙司他治療后的12周內(nèi)以及在血紅蛋白水平在4周內(nèi)升高超過20g/L的情況下，血管通路血栓的發(fā)生率最高。應(yīng)密切監(jiān)測治療前12周的血紅蛋白水平。必要時，根據(jù)劑量調(diào)整方法停藥或調(diào)整。

（5）使用羅沙司他有可能導(dǎo)致驚厥發(fā)作：在羅沙司他開始后的前幾個月，應(yīng)密切監(jiān)測有無先兆性神經(jīng)癥狀。治療需在仔細(xì)評估患者的風(fēng)險/獲益后進(jìn)行。如果出現(xiàn)新發(fā)驚厥發(fā)作、先兆癥狀或驚厥發(fā)作頻率或嚴(yán)重程度的增加，建議患者及時聯(lián)系醫(yī)生。

（6）運動員慎用。

最后應(yīng)注意，羅沙司他與其他藥物聯(lián)用需要謹(jǐn)慎。

（1）應(yīng)在磷結(jié)合劑、口服鐵、含鎂/鋁抗酸劑或其他含多價陽離子藥物和礦物質(zhì)補(bǔ)充劑使用前后至少間隔1小時服用羅沙司他，以免影響本品的治療效果。

（2）羅沙司他與丙磺舒合并用藥可導(dǎo)致羅沙司他生物利用度和最大血藥濃度分別增加。應(yīng)謹(jǐn)慎開始或結(jié)束羅沙司他與丙磺舒、其他OAT1/OAT3抑制劑（如特立氟胺）、UGT抑制劑（如丙戊酸）以及UGT誘導(dǎo)劑（如利福平）的合并用藥，必要時可考慮調(diào)整羅沙司他用藥劑量。

（3）為了避免他汀類藥物過量和他汀類藥物對骨骼肌的可能影響（如肌痛、肌病以及罕見的橫紋肌溶解癥），建議與羅沙司他合并用藥時應(yīng)考慮減少他汀類藥物劑量并監(jiān)測他汀類藥物的不良反應(yīng)。

（4）羅沙司他與吉非羅齊或丙磺舒合并用藥時，會增加羅沙司他血漿暴露量，有導(dǎo)致Hb水平上升過快的潛在風(fēng)險。通過定期監(jiān)測Hb水平及相應(yīng)調(diào)整劑量可減少該風(fēng)險。

（5）羅沙司他不應(yīng)與ESAs同時使用。

兄弟相爭，合理抉擇

目前在我國上市的HIF-PHI有羅沙司他和恩那度司他。那么，這兩種藥物有什么特點？又該如何選擇呢？

羅沙司他與恩那度司他都是口服的HIF-PHI類藥物，都能顯著降低鐵調(diào)素，高效改善鐵的吸收、轉(zhuǎn)運及利用，但上市時間、適應(yīng)癥范圍有所差別。

羅沙司他作為中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的全球第一個HIF-PHI類藥物，適用于慢性腎臟病（CKD）引起的貧血，包括透析及非透析患者。而恩那度司他作為一種新型口服HIF-PHI類藥物，于2023年6月7日在中國國內(nèi)獲批上市，可有效改善非透析慢性腎臟病（ND-CKD）患者的貧血。

二者用法用量及劑量調(diào)整也不同。羅沙司他需根據(jù)患者體重選擇起始劑量，并根據(jù)血紅蛋白水平進(jìn)行劑量調(diào)整，每周3次。而恩那度司他以每次2mg做起始劑量，每日1次，之后可根據(jù)患者臨床情況適當(dāng)增減劑量，最大不超過一次8mg。

兩種藥物在提高Hb水平方面均表現(xiàn)出色，但具體療效可能因患者個體差異而有所不同在選擇藥物時，醫(yī)生會綜合考慮患者的病情、藥物的適應(yīng)癥、療效以及可能的副作用等因素做出決策。患者應(yīng)遵醫(yī)囑正確用藥，不隨意更改藥物劑量或停藥，同時定期監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)，保持與醫(yī)生的交流。

>>相關(guān)鏈接 羅沙司他聯(lián)合鐵劑治療腎性貧血

多項臨床研究結(jié)果顯示，羅沙司他可降低鐵調(diào)素與鐵蛋白水平，升高轉(zhuǎn)鐵蛋白與總鐵結(jié)合力。也就是說，羅沙司他可增加鐵利用而降低鐵儲備。所以在初始使用羅沙司他治療之前，需評估鐵代謝狀態(tài)；并在用藥期間監(jiān)測鐵代謝狀態(tài)，必要時聯(lián)合鐵劑治療。

目前羅沙司他治療和維持血紅蛋白治療期間，鐵劑的治療時機(jī)、鐵狀態(tài)指標(biāo)的監(jiān)測時機(jī)與頻率、合適的鐵劑治療靶目標(biāo)尚未明確。有研究建議對于起始治療階段的患者，應(yīng)定期監(jiān)測鐵指標(biāo)，檢測頻率至少每月1次；而對于貧血維持治療階段或Hb較為穩(wěn)定的患者，建議至少每3個月檢測1次。

一般認(rèn)為，CKD透析前和腹膜透析患者血清鐵蛋白（SF）<100μg/L和（或）轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）<20%；血液透析患者SF<200μg/L和（或）TSAT<20%時應(yīng)聯(lián)合鐵劑治療。可首選口服鐵劑治療，常用的鐵劑有琥珀酸亞鐵片。血液透析和腹膜透析患者中的隨機(jī)開放標(biāo)簽研究結(jié)果顯示，口服鐵劑與靜脈鐵劑具有相似的升高Hb療效，當(dāng)口服鐵不能耐受時可考慮靜脈補(bǔ)鐵治療。