中藥單體在抗肝纖維化中的研究進展

【摘要】肝纖維化是慢性肝病發展至肝硬化和肝癌的關鍵過渡階段，有效治療肝纖維化對改善患者預后至關重要。中藥單體因成分明確和作用機制清晰，為肝纖維化治療提供了新策略。現綜述了近5年中藥單體在抗肝纖維化研究中的進展，包括內酯類、黃酮類和生物堿類化合物及改良技術的研究進展，以期為肝纖維化治療提供更多創新方案。

【關鍵詞】中藥單體；抗肝纖維化；肝硬化

【中圖分類號】R285.5 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2025.02.0132.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2025.02.041

肝纖維化是慢性肝病向肝硬化過渡的關鍵病理階段，其發病機制復雜，涉及肝臟內多種細胞、細胞因子及信號通路的交互作用，其進展不僅會影響肝臟的結構和功能，還會導致肝硬化、肝癌等重癥肝病[1]。而中藥單體是中藥的重要組成部分，具有成分明確、作用機制清晰、不良反應小等優點，不僅有望為肝病患者提供新的治療選擇，還可能為肝纖維化的發病機制研究提供新的線索[2]。因此，中藥單體在抗肝纖維化中的研究具有重要的臨床意義和學術價值，本文將對近5年的中藥單體抗肝纖維化研究進行綜述，以期為相關領域的研究提供參考和借鑒。

1 肝纖維化發病機制概述

中醫認為，肝纖維化的發病多因濕、熱、痰、毒、郁、瘀、虛等邪氣作用于肝經，導致肝臟疏泄功能失調，氣血運行不暢，病理產物積聚，從而引發肝臟經絡受阻[3-4]。現代醫學指出肝纖維化的病理過程涉及肝細胞受損、炎癥反應、肝星狀細胞（HSC）活化、細胞外基質沉積等階段[5]。肝細胞損傷是肝纖維化的起始階段，可由多種病因引起，如病毒感染、藥物損傷、酒精攝入等[6-7]。肝細胞受損后會釋放多種炎癥介質，進一步激活免疫細胞，引發炎癥反應，導致肝星狀細胞活化合成并分泌大量的膠原蛋白、纖連蛋白等細胞外基質，細胞外基質過度沉積會逐漸取代正常的肝組織，最終造成肝纖維化的病理改變[8]。盡管中醫和現代醫學在理論體系和表述方式上存在差異，但對肝纖維化發病機制的闡釋，兩者都強調了多種因素的綜合作用，認為病理產物的積聚是導致肝纖維化的關鍵因素，這種共通性為中西醫結合治療肝纖維化提供理論基礎。因此，中藥單體在抗肝纖維化的研究，體現中醫和現代醫學在病理機制上的共識，為肝纖維化的治療提供新的策略和方法。

2 抗肝纖維化作用的中藥單體

2.1 內酯類 內酯類中，白術內酯已被證明具有抗氧化、抗腫瘤、抗過敏反應、抗菌等多種生物活性，有研究表明，白術內酯能減輕高脂飲食誘導的肝臟氧化應激、炎癥和纖維化，蛋白激酶（AMP）激活蛋白激酶/去乙酰化酶1信號通路，減少HepG2細胞脂質沉積[9]。符秋雨等[10]

則發現白術內酯Ⅲ能改善四氯化碳誘導的肝纖維化小鼠的肝臟結構和膠原沉積，誘導肝星狀細胞衰老，抑制α-SMA表達，促進p16、 p21基因的表達。這表明白術內酯Ⅲ通過影響多個信號通路和分子，顯示出多靶點的作用機制，而這種多靶點干預也是治療如肝纖維化等復雜疾病的關鍵。在改善細胞外基質的降解和沉積、減緩纖維化方面，董志超等[11]在研究中發現白果內酯能增加基質金屬蛋白酶-1的表達，并降低基質金屬蛋白酶抑制劑-1的表達；同時，還能顯著促進非酒精性脂肪肝炎大鼠Toll樣受體4（TLR4）和轉化生長因子激活激酶1（TAK1）的表達，提高p-p65/p65比值。這表明白果內酯可能通過抑制TLR4/TAK1/核因子（NF）-κB信號通路的激活減輕炎癥反應和肝纖維化，從而抑制在非酒精性脂肪肝炎和肝纖維化的發展中起重要作用的炎癥因子白細胞介素（IL）-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、 IL-1β的表達。在慢性疾病的治療中，抗炎和抗纖維化是兩個關鍵的治療目標。因此，探索白果內酯等同時具備抗炎和抗纖維化作用的中藥單體，可為肝纖維化和非酒精性脂肪肝炎的治療提新的治療策略。另外，氧化應激在肝纖維化發展中同樣扮演關鍵角色，梁群等[12]發現纈草萜內酯A、 B、 C在體外細胞實驗中顯示出抗氧化應激活性，能降低細胞上清液中的丙二醛水平，并提高超氧化物歧化酶活性，有助于清除體內的活性氧，減少氧化應激對肝細胞的損傷，從而在一定程度上抑制肝纖維化形成。上述研究表明，內酯類化合物在減少脂質沉積、抑制肝星狀細胞活化、調節凋亡相關蛋白及改善細胞外基質降解等方面都表現出較好的抗氧化特性，其通過降低脂質過氧化產物、提高抗氧化酶活性，進一步鞏固加強對肝臟的保護作用。

2.2 黃酮類 在治療肝纖維化的天然化合物中，黃酮類化合物因其多樣的結構和生物活性備受關注。根據化學結構的不同，黃酮化合物可以被細分為黃酮醇、黃酮、異黃酮等，每種黃酮類化合物都具有其獨特的化學和生物特性，可能對肝纖維化的預防和治療提供不同的機制和效果[13]。如Du等[14]研究表明100 mg/kg或200 mg/kg劑量花青素可減輕小鼠肝纖維化，其通過circ_0000623/miR-351-5p/TFEB軸激活自噬，減輕肝纖維化，該結論可經形態學驗證。另有研究[15]首次證實花青素可促進肝星狀細胞鐵死亡和鐵蛋白自噬，抑制三元基序蛋白7（TRIM7）表達，減少核受體共激活因子4（NCOA4）泛素化，調節鐵蛋白自噬，維持鐵離子平衡，減少鐵死亡，從而對抗肝纖維化。花青素的效果表明通過促進細胞自噬來對抗肝纖維化的可行性。喬靖怡等[16]通過網絡藥理學進一步發現，除花青素外，槲皮素、桑色素等黃酮類化合物靶向IL-6、 TNF-α、 基質金屬蛋白酶9（MMP-9）等，均可能通過PI3K/AKT、 JAK-STAT信號通路抗肝纖維化。槲皮素存在于柴胡、桑葉等藥材中， 25 mg/kg和50 mg/kg槲皮素被發現可下調轉化生長因子α（TGF-α）/應激活化蛋白激酶（TAK1）/JNK和TGF-α/Smad2蛋白信號通路，顯著降低大鼠肝纖維化程度[17]。槲皮素的衍生物金絲桃苷可降低α-平滑肌肌動蛋白（SMA）和Ⅰ型膠原表達，抑制肝星狀細胞活化，控制肝纖維化[18]。金絲桃通過減少活性氧，增強核轉錄因子（Nrf2）抗氧化途徑，抵御氧化應激導致的肝損傷，抑制NF-κB信號減輕炎癥[19]。同樣提供抗肝纖維化新視角的還有Li等[20]的研究，該研究從牛至中提取黃酮苷，通過轉錄組分析預測證實了黃酮苷能通過調節活化轉錄因子（ATF6）、 肌醇需求酶（IRE1α）途徑顯著抑制內質網應激，并通過恢復B淋巴細胞瘤因子（Bcl）-2和caspase家族蛋白的表達，改善線粒體功能障礙，從而顯著減少肝細胞的凋亡。

綜上所述，中藥總黃酮通常能作用于多個靶點，并在抗肝纖維化過程中產生更廣泛、更全面的治療效果。因此，現多數研究關注點聚焦于中藥總黃酮的多靶點協同作用機制。未來的研究應當進一步探索和驗證中藥總黃酮中各個黃酮類化合物的具體作用機制和協同效應，以及其在機體內的藥代動力學特性。在此基礎上，可以優化中藥復方的配比，提高其抗肝纖維化的臨床療效，為患者提供更安全有效的治療選擇。

2.3 生物堿類 基于藥食同源的中藥理論，部分研究在常見的食品中發現抗肝纖維化的生物堿類單體，如廣泛存在于小麥胚芽、甜菜、菠菜、蝦和枸杞等食物中的甜菜堿主要通過抑制炎癥反應、減輕氧化應激、調節NF-κB、 腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、蛋白激酶（Akt）等常見的信號通路和多種分子機制，實現對肝纖維化的改善[21]。如有研究發現高劑量桑葉生物堿可顯著降低小鼠肝組織α-SMA、纖維狀膠原蛋白（ColI）、 ColⅢ含量及TGF-β1、 Smad3蛋白、 Smad4蛋白、基質金屬蛋白酶抑制因子（TIMP）-1mRNA表達，提高Smad7蛋白、 MMP-13mRNA表達，其可通過調節TGF-β1/Smads蛋白信號及MMP-13、 TIMP-1基因表達改善肝纖維化[22-23]。咖啡因也是食品和中藥里常見的生物堿，在近期的研究[24]中發現咖啡因可以抑制絲裂原活化蛋白激酶的激活和Smad3蛋白的磷酸化，減少肝星狀細胞的激活和細胞外基質的沉積，從而減緩肝纖維化的進程。綜上，生物堿類化合物廣泛存在于中藥及食品中，其通過多種分子機制和信號通路展現出顯著的抗肝纖維化效果，未來研究應關注生物堿類化合物的特點，運用藥食同源理念，進一步開發生物堿類單體的多靶點、多途徑作用機制。

3 中藥單體改良

中藥制劑質量的提升關鍵在于對藥用物質本身的化學組成、物理性質及制備工藝的深入研究[25]。因此，現有研究也開始針對中藥單體的結構修飾、靶向合成及制劑開發進行改良，其主要目的是提高中藥制劑的活性、選擇性、生物利用度及藥代動力學特性，從而增強臨床療效并減少不良反應。如Shiu等[26]通過脂質體技術改良柴胡皂苷d穩定性得到提升，10 d 內釋放56%，可維持有效血藥濃度，減少毒性，半抑制濃度約為2.9 μmol/L，在硫代乙酰胺誘導的肝纖維化小鼠模型中顯著抗纖維化和抗炎，促進肝組織修復。Elzoheiry等[27]合成的姜黃素-殼聚糖涂層銀納米粒子，減緩四氯化碳誘導的肝纖維化小鼠模型疾病進展。Gong等[28]將連翹酯苷A封裝于透明質酸修飾的外泌體中，可增強肝臟靶向性和抗肝纖維化效果。這些納米技術，為中藥單體的臨床應用提供了新的策略，但中藥成分較復雜，不同成分作用的部位、靶點不同，產生的作用機制不同。此外，目前納米中藥尚缺乏一套完整的質量

標準和評價方法，臨床難以評估納米中藥的安全性和有效性。

在結構修飾方面，有研究指出可通過對雷公藤紅素的C-3羧基和C-29羧基進行結構修飾，開發溶解性更好、毒性更低的雷公藤紅素衍生物，其能直接與過氧化物酶家族結合，抑制其抗氧化活性，同時上調血紅素加氧酶的表達，促進胞內活性氧積累，誘導活化的肝星狀細胞鐵死亡，發揮抗肝纖維化的活性[29]。另外，積雪草中提取的積雪草酸經過羥基修飾同樣能起到抗肝纖維化的作用。有研究指出積雪酸分子中C-2位的羥基進行修飾轉化為氰基，能顯著提高其抗肝纖維化活性，此外，C-3和C-23位羥基引入較大的基團，如2，2-二甲氧基丙烷等，有助于提高其活性[30]。這些發現為開發新的抗肝纖維化藥物提供了科學依據。未來的研究應進一步探索這些化合物的作用機制和安全性，有望將研究成果轉化為臨床治療的新選擇。

目前對于中藥單體的改良，研究集中于對中藥單體制劑的改良封裝，從而提高中藥單體的穩定性，緩釋生物利用度和肝臟靶向性，減少不良反應。但當前研究還應綜合考慮中藥單體藥物性質、物理性質、制備工藝等方面。

4 總結及展望

在過去五年中，中藥單體在抗肝纖維化領域的研究取得顯著進展。內酯類、黃酮類、苷類、生物堿類等中藥單體，通過抗氧化、抗炎、調節細胞凋亡、抑制HSC活化等機制，對肝纖維化的發展起到有效的抑制作用。這些單體不僅可以直接發揮藥理作用，還有助于維持肝臟微環境的穩定，為治療提供新的策略。現代制劑技術的應用和中藥單體化學結構的改良，顯著提升中藥單體的穩定性、生物利用度和肝臟靶向性，同時降低不良反應，增強療效。然而，中藥單體的化學組成、物理性質、制備工藝、分子作用機制等方面仍需深入研究。未來，中藥單體的研究應聚焦于分子機制，綜合考量其特性，優化化學結構，挖掘在抗肝纖維化治療中的潛力。綜上，后續研究應深入探討中藥單體的精確遞送和多靶點協同作用，為抗肝纖維化治療提供參考。

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