卡培他濱聯合安羅替尼三線治療晚期非小細胞肺癌的安全性和有效性

摘要：目的 "探討卡培他濱聯合安羅替尼在晚期非小細胞肺癌三線治療的安全性和有效性。方法 "選擇本院2018年12月-2021年12月二線治療失敗的晚期非小細胞肺癌患者60例，隨機分為觀察組和對照組，各30例。觀察組口服卡培他濱聯合安羅替尼同步治療，對照組口服安羅替尼單藥治療。比較兩組不良反應發生率、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR），隨訪1年觀察無疾病生存時間（PFS）。結果 "觀察組客觀緩解率為33.33%、疾病控制率為80.00%，優于對照組的10.00%、30.00%，差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組的PFS約為7.73個月，優于對照組的5.78個月，差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組的口腔黏膜反應、手足綜合征發生率分別高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組高血壓、蛋白尿、肝功能損失發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。結論 "卡培他濱聯合安羅替尼能安全有效的治療NSCLC，并且延長患者生存時間。

關鍵詞：三線非小細胞肺癌；安羅替尼；卡培他濱

中圖分類號：R734.2 " " " " " " " " " " " " " " " nbsp; " " 文獻標識碼：A " " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.21.006

文章編號：1006-1959（2024）21-0030-05

Safety and Efficacy of Capecitabine Combined with Anlotinib in the Third-line Treatment

of Advanced Non-small Cell Lung Cancer

SHUI Lian，DENG Haijun，LIU Guangguo，SU Zhou，LUO Wenjuan

（Oncology Department of Mianyang 404 Hospital，Mianyang 621000，Sichuan，China）

Abstract：Objective "To investigate the safety and efficacy of capecitabine combined with anlotinib in the third-line treatment of advanced non-small cell lung cancer.Methods "A total of 60 patients with advanced non-small cell lung cancer who failed second-line treatment in our hospital from December 2018 to December 2021 were randomly divided into observation group and control group， with 30 patients in each group. The observation group was treated with capecitabine combined with anlotinib， while the control group was treated with anlotinib monotherapy. The incidence of adverse reactions， objective remission rate （ORR） and disease control rate （DCR） were compared between the two groups， and the disease-free survival time （PFS） was observed after 1 year of follow-up.Results "The objective remission rate of the observation group was 33.33%， and the disease control rate was 80.00%， which were better than 10.00%， 30.00% of the control group， the difference were statistically significant （Plt;0.05）. The PFS of the observation group was about 7.73 months， which was better than 5.78 months of the control group， and the difference was statistically significant （Plt;0.05）. The incidence of oral mucosal reaction and hand-foot syndrome in the observation group was higher than that in the control group， and the difference was statistically significant "（Plt;0.05）. There was no significant difference in the incidence of hypertension， proteinuria and liver function loss between the two groups （Pgt;0.05）.Conclusion "Capecitabine combined with anlotinib is safe and effective in the treatment of NSCLC and prolongs the survival time of patients.

Key words：Third-line treatment of advanced non-small cell lung cancer;Anlotinib;Capecitabine

目前，肺癌是全球發病率最高的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）占比最大，占肺癌中的80%～85%[1-4]。但由于該病早期缺乏癥狀，大多患者確診時，已屬晚期。5年生存率不足4%[5-7]。在晚期非小細胞肺癌患者中，肺癌驅動基因的靶向藥物為有驅動基因的患者帶來生存獲益。然而，有一大部分晚期非小細胞肺癌患者的驅動基因為陰性，含鉑雙藥化療方案[8]聯合抗血管生成藥物是他們最主要的治療藥物。在一線二線治療時，化療的療效尚可，但進入三線治療后，抗腫瘤療效明顯降低、患者耐受性減低[9，10]。此時，亟需一種療效確切，且耐受性高的治療方案用于晚期多線治療的患者[11]。安羅替尼是我國自主研發的抗腫瘤血管生成的多靶點小分子TKI制劑[12-14]，具有可口服給藥，耐受性好等優勢[15]。該藥物已被2023年CSCO指南推薦作為驅動基因陰性的晚期非小細胞肺癌三線治療的可選藥物之一[16]。但是在真實世界里，安羅替尼的療效并不理想。那么，能提高安羅替尼療效，同時不良反應可控的治療方案值得探索。卡培他濱是一種氟尿嘧啶衍生物的口服抗腫瘤藥物，已在消化道腫瘤治療中廣泛應用，其療效確切，但目前尚未在非小細胞肺癌廣泛應用。本研究通過探討晚期非小細胞肺癌三線接受安羅替尼或卡培他濱聯合安羅替尼的安全性和有效性，旨在為晚期非小細胞肺癌患者后線治療提供理論基礎，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 "選取2018年12月-2021年12月在綿陽四〇四醫院腫瘤科確診為非小細胞肺癌，且經過一線二線化療失敗，愿意接受三線治療的60例患者作為研究對象，其中男32例，女28例。根據患者就診號碼將其隨機分為觀察組與對照組，每組30例。兩組性別、年齡、病理類型、轉移部位比較，差異無統計學意義（P＞0.05），研究可行，見表1。該研究獲得綿陽四〇四醫院醫學倫理委員會的批準。治療前所有患者均簽署了靶向治療、化療及研究知情同意書。

1.2納入與排除標準 "納入標準：①男女不限，年齡＜75歲；②KPS評分＞70分；③通過TNM分期，符合Ⅳ期，病理學確診非小細胞肺癌，在影像學上具有可測量病灶；④既往接受過兩種系統性化療方案治療均失敗的患者；⑤入組患者均接受過肺癌驅動基因檢測，并確定為肺癌驅動基因陰性；⑥未合并嚴重的內科性疾病。排除標準：①小細胞肺癌，包括小細胞癌與非小細胞癌混合型或中央型、空腔的肺鱗癌，或已伴有咯血的非小細胞肺癌患者；②伴有癥狀或癥狀控制時間少于2個月的腦轉移患者；③腫瘤已侵犯重要血管或在后續治療期間可能發生大出血的患者；④存在任何出血風險或既往有出血病史的患者；⑤有肺癌驅動基因的非小細胞肺癌；⑥合并嚴重內科疾病。

1.3方法 "觀察組在二線治療失敗后采用卡培他濱（齊魯制藥有限公司生產，國藥準字H20133362，規格：0.5 g/片）聯合安羅替尼（正大天晴藥業集團股份有限公司生產，國藥準字H20180004，規格：12 mg/粒）治療。具體治療方案：安羅替尼膠囊12 mg/d餐前口服d 1～14 Q3W，卡培他濱1250 mg/m2口服、2次/d， d 1～14，Q3W，每2周期評價療效。對照組采用安羅替尼單藥，具體治療方案：安羅替尼膠囊12 mg/d餐前口服d 1～14，Q3W，每2周期評價療效。根據每位患者一般情況予營養支持、對癥等治療。

1.4評估隨訪 "每1周期隨訪內容包括不良反應及血液學檢查（血常規、肝腎功能），評估其安全性。每2個周期行CT、MRI檢查，必要時使用PETCT評估有效性，隨訪直至患者死亡或研究截止時間（2022年12月30日），以先發生者為準。

1.4.1有效性評價指標 "參照世界衛生組織實體瘤療效評估標準（RECIST 1.1）[17]評估治療后半年與1年的有效率。完全緩解（complete remission， CR）：所有目標病灶完全消失；部分緩解（partial remission）：所有可測量目標病灶的直徑總和縮小≥50%；疾病進展（progressive disease， PD）指目標病灶的直徑總和相對增加≥20%或出現新病灶；疾病穩定（stable disease， SD）指靶病灶介于PD與PR之間，緩解的程度小于PR，增加的程度小于PD。ORR=（CR+PR）/總例數×100%，DCR=（CR+PR+SD）/總例數×100%。

1.4.2安全性評價 "通過不良反應發生率評價其安全性，研究中詳細并及時記錄治療過程中的不良反應，包括：高血壓、疲勞、食納下降、手足綜合征、口咽痛、咯血、皮疹等。不良反應分級按照WHO抗癌藥物反應標準進行分析，分為0～Ⅳ級別，所有不良事件均需詳細、及時記錄，不良事件收集到患者停止用藥后1個月。針對不良反應情況，及時采用對癥治療。

1.4.3生存情況比較 "隨訪時間不低于1年，比較兩組的無進展生存期（progress free survival， PFS）。

1.5統計學方法 "采用SPSS 25.0軟件處理數據。有效率的比較采用？字2檢驗或Fisher確切概率法，計量資料以（x±s）表示，比較采用t檢驗或秩和檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2結果

2.1安全性比較 "觀察組腹瀉、蛋白尿、甲狀腺功能減退、乏力、高血壓發生率高于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組口腔黏膜炎、手足綜合征發生率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.2有效性比較 "經過1年的隨訪，觀察組ORR、DCR均優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

2.3生存分析 "觀察組PFS為7.73（7.73±2.61）個月，優于對照組的5.78（5.78±1.96）個月，差異有統計學意義（P＜0.05），見圖1。

3討論

研究發現[9]，腫瘤細胞生長、侵襲和轉移需要依靠血管的生成。血管增生為腫瘤細胞的生長提供氧氣和營養，促進瘤體的增大，病情的進展[18]。以上原理為抗腫瘤治療提供了一個新思路，即通過控制腫瘤血管的生長，進一步控制腫瘤的發展，以達到治療腫瘤的目的。目前，已上市的抗血管生成藥物主要有兩種，一種是針對VEGF和VEGFR的單克隆抗體，如貝伐單抗[19]。另一種則是小分子多靶點抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑（TKI），如安羅替尼等。

安羅替尼作為我國自主研發的小分子多靶點抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑，已在非小細胞肺癌、小細胞肺癌、軟組織肉瘤等多種實體腫瘤廣泛應用，并取得一定療效[20]。其主要通過競爭性地與細胞內酪氨酸激酶結構域結合并通過抑制癌基因、血管內皮生長因子受體等多種靶點，進而抑制血管生成，促使腫瘤細胞凋亡[21，22]。由于其靶點的半抑制濃度值低，副作用小，又為口服劑型，可居家服用，減少住院時間，因此，患者接受度較高[23]。

Han B等[24]開展的安羅替尼治療非小細胞肺癌的Ⅲ期臨床研究發現，安羅替尼的PFS約5.4個月相對于安慰劑組有所顯著改善。但基于臨床實際的需求，能否進一步提高安羅替尼的PFS，更好的滿足患者，有待進一步研究。趙論等[25]開展了安羅替尼聯合多西他賽二線治療無驅動基因晚期非小細胞肺癌的研究，結果發現聯合治療可延長PFS，提高DCR、ORR。但多西他賽聯合安羅替尼的不良反應相比安羅替尼單藥明顯增加，并且多西他賽作為靜脈制劑，其血液學毒性、末梢神經炎等不良反應較大，對于后線治療，且一般情況欠佳的患者仍不是首選。

卡培他濱相比于其他化療藥物，其優點是血液學毒性低、給藥方便，胃腸道反應小，適合應用于多線治療后耐受性下降的患者。本研究分別從卡培他濱+安羅替尼聯合治療的PFS、ORR、DCR和不良反應發生率等方面來評估聯合治療的有效性及安全性，同時對比單獨使用安羅替尼組，以期明確聯合治療的優勢。從研究結果可見，卡培他濱+安羅替尼聯合治療組ORR為33.33%、DCR為80.00%，高于對照組的10.00%和30.00%。對照組PFS 5.78個月DCR為30.0%，與Han B等[24]和Daum S等[26]研究相近。而觀察組PFS為7.7個月，高于對照組的5.78個月。其主要原因可能為聯合治療后該組患者的病灶趨于穩定，有利于疾病控制，從而延長PFS，提高了DCR。究其根本原因可能聯合治療方案中抗血管生成藥物通過能阻斷腫瘤血管的生成，改善腫瘤微環境，逆轉抗腫瘤藥物耐藥，同時與化療藥物聯合，可進一步能提高抗腫瘤療效。因此，在近期療效中聯合治療的有效性高于對照組，對患者是有利的。

其次，本研究中兩組間均發生不同程度的不良反應，如高血壓、蛋白尿、肝功能異常，但其發生率相當，故聯合治療并未增加高血壓、蛋白尿、肝功能異常等不良反應的發生率。觀察組發生口腔黏膜與手足綜合征較對照組增多，其主要原因與加用卡培他濱有關。但在治療過程中，通過藥物及物理治療等方式，上述不良反應均可緩解。由此可見，聯合治療是安全的。此外，安羅替尼與卡培他濱均為口服劑型，均具有給藥途徑簡單、靈活的特點，故患者耐受性好、接受度高。

綜上所述，卡培他濱聯合安羅替尼用于非小細胞肺癌三線治療所致的不良反應可控，能有效控制疾病進展。因此，該聯合方案是安全有效的，值得推薦應用。

參考文獻：

[1]李瑞華，劉波，吳英杰.miRNAs在NSCLC中的調控機制及在診斷與治療中的作用[J].大連醫科大學學報，2017，39（1）：81-86.

[2]Bray F，Ferlay J，Soerjomataram I，et al.Global cancer statistics 2018： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer J Clin，2018，68（6）：394-424.

[3]房延鳳，馬李杰，劉雁聲，等.非小細胞肺癌E19-Del、L858R突變臨床特征分析[J].中華肺部疾病雜志（電子版），2020，13（2）：164-168.

[4]González J，León-Mateos L，Mondelo-Macía P，et al.Immunotherapy in nonsmall-cell lung cancer： current status and future prospects for liquid biopsy[J].Cancer Immunol Immunother，2021，70（5）：1177-1188.

[5]Siegel RL，Miller KD，Fuchs HE，et al.Cancer Statistics，2021[J].CA Cancer J Clin，2021，71（1）：7-33.

[6]Jonna S，Subramaniam DS.Molecular diagnostics and targeted therapies in non-small cell lung cancer （NSCLC）：an update[J].Discov Med，2019，27（148）：167-170.

[7]Aoki MN，Amarante MK，de Oliveira CEC，et al.Biomarkers in Non-Small Cell Lung Cancer： Perspectives of Individualized Targeted Therapy[J].Anticancer Agents Med Chem，2018，18（15）：2070-2077.

[8]丁嬌嬌，高天慧，趙孟陽，等.安羅替尼聯合多西他賽二線治療晚期非小細胞肺癌療效觀察[J].中華實用診斷與治療雜志，2021，35（1）：83-86.

[9]Gao G，Zhou C，Huang Y，et al.Randomized phase Ⅲ study comparing the first-line chemotherapy regimens in patients with driver mutation-negative advanced non-small cell lung cancer and poor performance status complicated with chronic obstructive pulmonary disease[J].Transl Lung Cancer Res，2021，10（6）：2573-2587.

[10]Arrieta O，Barrón F，Ramírez-Tirado LA，et al.Efficacy and Safety of Pembrolizumab Plus Docetaxel vs Docetaxel Alone in Patients With Previously Treated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer： The PROLUNG Phase 2 Randomized Clinical Trial[J].JAMA Oncol，2020，6（6）：856-864.

[11]Zhou C，Qin Y，Zhao W，et al.International expert consensus on diagnosis and treatment of lung cancer complicated by chronic obstructive pulmonary disease[J].Transl Lung Cancer Res，2023，12（8）：1661-1701.

[12]Lin B，Song X，Yang D，et al.Anlotinib inhibits angiogenesis via suppressing the activation of VEGFR2， PDGFRβ and FGFR1[J].Gene，2018，654：77-86.

[13]Lv Y，Zhang J，Liu F，et al.Targeted therapy with anlotinib for patient with recurrent glioblastoma：A case report and literature review[J].Medicine （Baltimore），2019，98（22）：e15749.

[14]Chen XZ.Anlotinib for Refractory Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in China[J].JAMA Oncol，2019，5（1）：116-117.

[15]Mok TSK，Kim SW，Wu YL，et al.Gefitinib Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy in Epidermal Growth Factor Receptor Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer Resistant to First-Line Gefitinib （IMPRESS）： Overall Survival and Biomarker Analyses[J].J Clin Oncol，2017，35（36）：4027-4034.

[16]饒慕圣，曹勝華，徐興東，等.腫瘤細胞主導的血管生成擬態與腫瘤侵襲轉移[J].國際外科學雜志，2019，46（1）：60-63，封4.

[17]Goebel J，Hoischen J，Gramsch C，et al.Tumor response assessment： comparison between unstructured free text reporting in routine clinical workflow and computer-aided evaluation based on RECIST 1.1 criteria[J].J Cancer Res Clin Oncol，2017，143（12）：2527-2533.

[18]Guo S，Martin MG，Tian C，et al.Evaluation of Detection Methods and Values of Circulating Vascular Endothelial Growth Factor in Lung Cancer[J].J Cancer，2018，9（7）：1287-1300.

[19]韓英，龐林榮，黃佳，等.安羅替尼聯合多西他賽治療晚期非小細胞肺癌的療效分析[J].中國醫刊，2020，55（11）：1210-1213.

[20]Wang P，Fang X，Yin T，et al.Efficacy and Safety of Anti-PD-1 Plus Anlotinib in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer After Previous Systemic Treatment Failure-A Retrospective Study[J].Front Oncol，2021，11：628124.

[21]Serzan MT，Farid S，Liu SV.Drugs in development for small cell lung cancer[J].J Thorac Dis，2020，12（10）：6298-6307.

[22]Lin B，Song X，Yang D，et al.Anlotinib inhibits angiogenesis via suppressing the activation of VEGFR2，PDGFRβ and FGFR1[J].Gene，2018，654：77-86.

[23]Gu G，Hu C，Hui K，et al.Exosomal miR-136-5p Derived from Anlotinib-Resistant NSCLC Cells Confers Anlotinib Resistance in Non-Small Cell Lung Cancer Through Targeting PPP2R2A[J].Int J Nanomedicine，2021，16：6329-6343.

[24]Han B，Li K，Wang Q，et al.Effect of Anlotinib as a Third-Line or Further Treatment on Overall Survival of Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer：The ALTER 0303 Phase 3 Randomized Clinical Trial[J].JAMA Oncol，2018，4（11）：1569-1575.

[25]趙論，張浩然，石默晗，等.安羅替尼聯合多西他賽二線治療無驅動基因晚期非小細胞肺癌的臨床療效觀察[J].中華全科醫學，2020，18（4）：537-541.

[26]Daum S，Hagen H，Naismith E，et al.The Role of Anti-angiogenesis in the Treatment Landscape of Non-small Cell Lung Cancer - New Combinational Approaches and Strategies of Neovessel Inhibition[J].Front Cell Dev Biol，2021，8：610903.

收稿日期：2023-09-11；修回日期：2023-10-23

編輯/肖婷婷