Hepatology｜寨卡病毒RNA對急性肝炎和細(xì)胞因子風(fēng)暴的干預(yù)作用

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急性肝炎、移植物抗宿主病（GVHD）和膿毒癥極易引發(fā)炎癥反應(yīng)的過度激活和促炎細(xì)胞因子的高水平表達(dá)，從而導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征（CRS）的發(fā)生。限制促炎細(xì)胞因子的過度釋放，尤其是有效控制CRS，對于維持免疫內(nèi)穩(wěn)態(tài)和保護(hù)機(jī)體至關(guān)重要。近年來，已有研究表明蛋白翻譯過程參與調(diào)控疾病相關(guān)基因的表達(dá)及疾病的發(fā)展進(jìn)程，通過靶向蛋白翻譯過程可有效控制CRS的發(fā)生。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究院/蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所馬烽研究員團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合蘇州大學(xué)戴建鋒教授以及軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院秦成峰研究員等的一項(xiàng)研究打破了病毒編碼基因以蛋白形式發(fā)揮功能的傳統(tǒng)觀念，發(fā)現(xiàn)黃病毒家族中寨卡病毒來源的非結(jié)構(gòu)蛋白NS2A能夠以RNA的形式抑制蛋白翻譯，并進(jìn)一步在小鼠體內(nèi)驗(yàn)證了其對急性肝炎和GVHD的控制作用，為CRS的治療提供了新思路。研究通過熒光蛋白和熒光素酶報(bào)告基因，分別在無細(xì)胞蛋白表達(dá)系統(tǒng)和細(xì)胞水平上證明了NS2A以RNA分子的形式抑制蛋白的大量表達(dá)，而對細(xì)胞內(nèi)源蛋白的本底表達(dá)沒有影響。在分子水平上，研究發(fā)現(xiàn)NS2A RNA能夠結(jié)合真核生物翻譯相關(guān)因子，尤其是翻譯起始因子eIF2a，從而阻止鳥苷酸交換因子eIF2B與eIF2a的動(dòng)態(tài)結(jié)合及其介導(dǎo)的翻譯起始過程。在過表達(dá)系統(tǒng)中，研究證明NS2A直接下調(diào)外源信號的表達(dá)，抑制外源的炎癥信號分子激活的NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性。研究構(gòu)建了NS2A基因髓系細(xì)胞條件性敲入小鼠，發(fā)現(xiàn)NS2A顯著緩解了對乙酰氨基酚、脂多糖/D-氨基半乳、小鼠肝炎病毒MHV-A59誘導(dǎo)的小鼠急性肝炎模型中促炎因子的大量表達(dá)及其引發(fā)的肝損傷。此外，GVHD導(dǎo)致的CRS及小鼠死亡也得到了明顯的控制。

總之，該研究揭示了寨卡病毒來源的非結(jié)構(gòu)蛋白NS2A RNA通過占據(jù)細(xì)胞翻譯機(jī)器抑制蛋白翻譯的分子機(jī)制，并利用該特性在小鼠體內(nèi)實(shí)現(xiàn)了對急性肝炎和CRS發(fā)生發(fā)展的有效干預(yù)，為后續(xù)翻譯調(diào)控的轉(zhuǎn)化研究以及病毒成分的合理利用奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

摘譯自ZHU JF，WU RS，YANG T，et al.Harnessing ZIKV NS2A RNA for alleviating acute hepatitis and cytokine release stormby targeting translation machinery［J］.Hepatology，2024.DOI：10.1097/HEP.0000000000001101.［Online ahead of print］

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究院/蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所朱婧斐報(bào)道）