重組人血小板生成素聯合海曲泊帕治療原發性免疫性血小板減少癥患者的臨床效果

【摘要】目的 分析重組人血小板生成素（rhTPO）聯合海曲泊帕治療免疫性血小板減少癥患者的效果，為臨床治療提供參考。方法 選取2022年1月至2024年3月連云港市贛榆區人民醫院收治的72例原發性免疫性血小板減少癥患者的臨床資料，進行回顧性分析。按照治療方法不同分為單一治療組和聯合治療組，每組36例。單一治療組患者接受rhTPO治療，聯合治療組患者接受rhTPO聯合海曲泊帕治療。比較兩組患者血小板計數、血小板情況、出血情況、不良反應發生情況。結果 兩組患者血小板計數具有時間、組間、交互效應差異（F時間=1 293.920，P時間lt;0.001；F組間=41 390.372，P組間lt;0.001；F交互=50.375，P交互lt;0.001）。兩組患者治療1～6周后的血小板計數均呈先升高后降低趨勢，且聯合治療組治療1、2、3、4、5、6周后的血小板計數均高于單一治療組（均Plt;0.05）。治療8周后，聯合治療組患者血小板計數峰值、血小板計數穩定值均高于單一治療組，首次血小板計數≥50×109/L的時間短于單一治療組（均Plt;0.05）。聯合治療組患者出血情況優于單一治療組，出血率低于單一治療組（均Plt;0.05）。兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。結論 rhTPO聯合海曲泊帕治療免疫性血小板減少癥患者的效果顯著，可有效提高血小板計數，降低出血風險，且安全性較高，值得臨床應用。

【關鍵詞】重組人血小板生成素；海曲泊帕；原發性免疫性血小板減少癥

【中圖分類號】R593.31 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.24.0052.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.24.016

原發性免疫性血小板減少癥是一種獲得性自身免疫性疾病，該疾病起病隱襲，常引起皮膚黏膜出血（如瘀點、紫斑、瘀斑及外傷后不易止血等），部分患者還可出現口腔黏膜出血、鼻出血等，若不及時診治可引發乏力、情緒低落等情況，使患者的生活質量嚴重下降[1]。重組人血小板生成素（rhTPO）是治療原發性免疫性血小板減少癥的常用藥物，其屬于蛋白類藥物，可作用于骨髓巨核細胞，促進巨核細胞的增殖分化，進而提升新生血小板的形成速度，但在臨床實際應用中發現，長期應用該藥物會導致機體免疫功能下降，增加感染性疾病患病的風險[2]。海曲泊帕是一種非肽類促血小板生成素受體激動劑，當原發性免疫性血小板減少癥患者采用糖皮質激素治療效果不理想時，臨床常采用海曲泊帕聯合治療[3]。基于此，本研究分析rhTPO聯合海曲泊帕治療免疫性血小板減少癥患者的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2022年1月至2024年3月連云港市贛榆區人民醫院收治的72例原發性免疫性血小板減少癥患者的臨床資料，進行回顧性分析。按照治療方法不同分為單一治療組和聯合治療組，每組36例。單一治療組患者中男性13例，女性23例；年齡18～65歲，平均年齡（41.56±7.82）歲；病程3～62個月，平均病程（32.57±9.80）個月， BMI 19.63～24.56 kg/m2，平均BMI（22.15±0.82）kg/m2。聯合治療組患者中男性15例，女性21例；年齡18～65歲，平均年齡（42.08±7.73）歲；病程3～59個月，平均病程（31.09±9.34）個月； BMI 19.27～25.08 kg/m2，平均BMI（22.29±1.01）kg/m2。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），組間具有可比性。本研究經連云港市贛榆區人民醫院醫學倫理委員會批準。納入標準：⑴符合原發性免疫性血小板減少癥的診斷標準[4]，且經血小板計數、血小板功能、骨髓涂片等檢查確診；⑵入院前1個月內未接受相關治療；⑶臨床資料完整。排除標準：⑴對本研究使用藥物過敏者；⑵其他疾病（如骨髓增生異常綜合征、系統性紅斑狼瘡等）繼發的血小板減少癥者；⑶合并傳染性疾病者；⑷合并心、肝、腎功能不全者。

1.2 治療方法 單一治療組患者接受rhTPO治療：皮下注射300 U/（mL·kg） rhTPO注射液（沈陽三生制藥有限責任公司，國藥準字S20050048，規格：5 000 U/mL），"1次/d，最大劑量2 500 U/mL。

聯合治療組患者在單一治療組基礎上聯合海曲泊帕治療：溫水送服海曲泊帕乙醇胺片[江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20210021，規格：2.5 mg（按C25H22N4O5計）]，初始劑量2.5 mg/次、1次/d。持續治療1周后，若患者血小板計數lt;50×109/L，則調整劑量為5.0 mg/次、1次/d；若患者血小板計數≥50×109/L，則調整劑量為2.5 mg/次，隔天1次。兩組患者均持續治療8周。

1.3 觀察指標 ⑴血小板計數。于治療1、 2、 3、 4、 5、"6周后，采集患者空腹靜脈血5 mL，利用全自動血液細胞分析儀（深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司，粵械注準20202221773，型號： BC-5170）檢測血小板計數。⑵血小板情況。于治療8周后，與⑴同樣方法獲取樣本，利用全自動血液細胞分析儀測定患者血小板計數峰值、血小板計數穩定值、首次血小板計數≥50×109/L的時間。⑶出血情況。參考WHO出血程度分級標準[5]評定出血情況，分為1級（無出血）、 2級（輕度出血）、 3級（中度出血）、 4級（重度出血）4個等級。出血率=發生出血例數/總例數×100%。⑷不良反應發生情況。觀察并記錄兩組患者治療期間頭痛、感染、惡心、肝功能異常的發生情況。不良反應總發生率=不良反應總發生例數/總例數×100%。

1.4 統計學分析 應用SPSS 27.0統計學軟件進行數據處理。計量資料以（x）描述，行t檢驗，多時間點比較采用重復測量方差分析，兩兩比對采用LSD-t檢驗；計數資料以[例（%）]描述，行χ2檢驗，等級資料行秩和檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血小板計數比較 兩組患者血小板計數具有時間、組間、交互效應差異。兩組患者治療1～6周后的血小板計數均呈先升高后降低趨勢，且聯合治療組治療1、 2、 3、 4、 5、 6周后的血小板計數均高于單一治療組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者血小板情況比較 治療8周后，聯合治療組患者血小板計數峰值、血小板計數穩定值均高于單一治療組，首次血小板計數≥50×109/L的時間短于單一治療組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者出血情況比較 聯合治療組患者出血情況優于單一治療組，出血率低于單一治療組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較 兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表4。

3 討論

原發性免疫性血小板減少癥的發病機制目前尚未明確，可能與感染、雌激素分泌過多、遺傳、免疫功能紊亂等因素密切相關。機體免疫功能發生紊亂會抑制血小板生成，導致機體內血小板數量下降，誘發皮膚紫癜與黏膜出血等癥狀。原發性免疫性血小板減少癥發病過程中，細胞毒性T細胞會破壞血小板并損傷體內巨核細胞，導致巨核細胞數量、質量發生異常變化，進一步影響血小板生成。血小板在血液凝固過程中起關鍵作用，當血小板數量顯著減少時，其危害主要體現3個方面：⑴血小板數量減少時，血液中的抗體也會減少，使血小板壽命縮短、血小板凝血功能受損，進而導致黏膜出血（如牙齦滲血、鼻腔出血等）。⑵血小板數量減少使血小板栓難以聚集，造成凝血失效現象，體現為傷口難愈且出血不止。⑶長時間血小板減少會使人體毛細血管的通透性受到影響，從而在患者的皮膚表面出現紫斑、腫痛感[6]。

臨床針對初診免疫性血小板減少癥患者以糖皮質激素藥物治療為主，糖皮質激素可快速提升血小板計數，但使用這類藥物患者存在不良反應較大等問題，部分患者無法耐受，導致治療效果不理想[7]。rhTPO雖能快速獲得顯著效果，但存在內源性血小板生成素交叉反應的可能性，且長時間反復用藥也會影響藥物療效[8]。因此，需探索一種安全且有效的聯合治療方案。近年來，原發免疫性血小板減少癥領域的基礎研究飛速發展，促血小板生成素受體激動劑類藥物不斷取得新的突破。海曲泊帕是新一代小分子、口服、非肽類促血小板生成素受體激動劑，可有效提升血小板計數，從而緩解患者的病情[8]。

本研究結果顯示，兩組患者血小板計數具有時間、組間、交互效應差異。兩組患者治療1～6周后的血小板計數均呈先升高后降低趨勢，且聯合治療組治療1、2、3、4、5、6周后的血小板計數均高于單一治療組；治療8周后，聯合治療組患者血小板計數峰值、血小板計數穩定值均高于單一治療組，首次血小板計數≥50×109/L的時間短于單一治療組。這提示rhTPO聯合海曲泊帕治療免疫性血小板減少癥患者，可有效提高血小板計數，降低出血風險。分析原因為，rhTPO在原發性免疫性血小板減少癥的治療中，能起到促血小板生成素的作用，與海曲泊帕聯合使用可改變受體構象、暴露酪氨酸激酶結構域，受體自身酪氨酸參與磷酸化，細胞內的信號轉導分子Janus家族蛋白酪氨酸激酶2被募集至受體周圍，與已磷酸化的酪氨酸殘基相融合，進而激活下游信號通路，促進巨核細胞的增殖和分化，有效增加血小板數量[9]。海曲泊帕主要通過激活血小板生成素受體，刺激骨髓中的巨核細胞增殖并分化為血小板，從而增加血液中的血小板數量[10]。

本研究結果還顯示，聯合治療組患者出血情況優于單一治療組，出血率低于單一治療組；兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義。這提示rhTPO聯合海曲泊帕治療免疫性血小板減少癥患者的效果顯著，安全性較高。分析原因為，海曲泊帕可與人促血小板生成素受體的跨膜結構域相互作用，啟動信號級聯反應，刺激骨髓巨核系的增殖和分化，從而促進血小板的生成和釋放。這不僅能使血小板計數升高，還有助于強化血小板功能，進一步降低出血的風險，促使機體的免疫系統和血液成分逐漸恢復正常水平[11]。海曲泊帕以雜環羧基取代聯苯結構，可降低肝臟毒性，用苯并飽和碳環取代二甲苯，能增強親脂性，提高藥效，達到增效減毒的效果[12]。

綜上所述，rhTPO聯合海曲泊帕治療免疫性血小板減少癥患者的效果顯著，可有效提高血小板計數，降低出血風險，且安全性較高，值得臨床應用。

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