知柏地黃丸治療女童中樞性性早熟的效果及對患兒第二性征發育的影響

【摘要】目的 探討知柏地黃丸對中樞性性早熟女童第二性征發育、骨代謝相關指標的影響。方法 采用隨機數字表法將2021年6月至2023年12月如東縣中醫院收治的65例中樞性性早熟女童分為對照組（32例，治療期間失訪1例，最終31例，給予亮丙瑞林治療）和研究組（33例，治療期間失訪1例，最終32例，給予亮丙瑞林、知柏地黃丸治療），兩組患兒均治療6個月。比較兩組患兒治療后臨床療效，治療前后第二性征發育相關指標、骨代謝指標及治療期間不良反應發生情況。結果 治療后研究組患兒總有效率高于對照組；與治療前比，治療后兩組患兒子宮容積、卵巢容積均縮小，研究組均小于對照組；卵泡直徑縮短，研究組短于對照組；血清促卵泡激素（FSH）、雌二醇（E2）、N端中段骨鈣素（N-MID）、Ⅰ型前膠原氨基端延長肽（P Ⅰ NP）水平及骨齡指數均降低，研究組均低于對照組（均Plt;0.05）；治療期間兩組患兒不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。結論 知柏地黃丸治療女童中樞性性早熟效果顯著，可延緩第二性征發育，調節骨代謝指標，同時安全性良好。

【關鍵詞】知柏地黃丸 ; 中樞性性早熟 ; 性激素 ; 骨代謝 ; 第二性征

【中圖分類號】R725.8 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.24.0109.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.24.034

中樞性性早熟指由下丘腦 - 垂體 - 性腺軸（HPGA）功能提前啟動而導致患兒提前出現第二性征發育的一種內分泌疾病，多發生于女患兒，患兒會表現出乳房增大、子宮發育較快等特征，隨著病情加重，會引發發育障礙，嚴重限制其健康成長。目前，臨床上對于中樞性性早熟常采用亮丙瑞林藥物進行治療，可降低腺垂體敏感性，抑制性激素分泌，從而控制第二性征發育、延緩骨骼成熟，但此類藥物長期服用可能導致患兒機體抗藥性的產生[1]。在中醫學研究中，中樞性性早熟可歸屬于“乳癘”“月經先期”等范疇，其病因病機主要為腎陰不足、肝郁化火、痰濕內阻等，中醫常采用中藥方劑、針灸、推拿等方法進行治療。知柏地黃丸主要成分有知母、黃柏、生地黃、山茱萸（制）等，有滋陰清熱、降火潤燥、調節內分泌之功，可改善患兒肝腎陰虛的情況[2]。基于此，本研究旨在探討中樞性性早熟患兒采用知柏地黃丸治療的效果及對其第二性征發育、骨代謝相關指標的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用隨機數字表法將2021年6月至2023年12月如東縣中醫院收治的65例中樞性性早熟女童分為對照組（32例，治療期間失訪1例，最終31例）和研究組（33例，治療期間失訪1例，最終32例）。對照組患兒年齡6～10歲，平均（7.33±0.13）歲；病程6～24個月，平均（9.36±0.51）個月；Tanner分期[3]：Ⅱ、Ⅲ期分別為17、14例。研究組患兒年齡6～9歲，平均（7.35±0.15）歲；病程5～23個月，平均（9.38±0.52）個月；Tanner分期：Ⅱ、Ⅲ期分別為17、15例。兩組患兒一般資料比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），組間可比。納入標準：⑴西醫符合《中樞性性早熟診斷與治療共識（2015）》[4]中的相關診斷標準；⑵中醫符合《中醫兒科臨床診療指南·性早熟（修訂）》[5]中的相關診斷標準，且辨證為陰虛火旺證：乳房發育、內外生殖器發育、五心煩熱、舌紅少苔、頭暈耳鳴、失眠多夢；⑶子宮偏大，且卵巢內有多個直徑≥4 mm的卵泡。排除標準：⑴合并先天性腎上腺皮質增生、中樞神經系統感染等繼發性性早熟；⑵合并多發性骨纖維發育不良；⑶合并甲狀腺、泌尿系統功能異常；⑷長期服用糖皮質激素；⑸合并心、肝、腎等重要臟器受損；⑹語言、肢體溝通障礙；⑺過敏體質。本研究符合《赫爾辛基宣言》中的相關要求，患兒法定監護人均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組患兒皮下注射注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球（北京博恩特藥業有限公司，國藥準字H20093809，規格：每瓶含醋酸亮丙瑞林3.75 mg），3.75 mg/次，1次/4周，連續治療3個月，之后根據患兒情況調整藥物劑量為80～100 μg/kg體質量，再繼續治療3個月。研究組患兒在對照組的基礎上聯合知柏地黃丸（河南信心藥業有限公司，國藥準字Z41021004，規格：每袋裝6 g，每瓶裝60 g）口服治療，藥物組成：知母、生地黃、山茱萸（制）、山藥、茯苓、澤瀉各10 g，黃柏、牡丹皮各6 g，6 g/次，2次/d，連續治療6個月。

1.3 觀察指標 ⑴臨床療效。分為顯效（患兒子宮、卵巢等發育正常，第二性征消退）、有效（患兒子宮、卵巢及第二性征發育均有所改善）、無效（患兒子宮、卵巢及第二性征均無改善，甚至加重）[4]。總有效率=顯效率+有效率。⑵第二性征發育相關指標。采用彩色多普勒超聲診斷儀（南京左右腦醫療科技集團有限公司，型號：Digi-Lite IP）檢測兩組患兒治療前后子宮容積、卵泡直徑、卵巢容積。取患兒治療前后清晨空腹靜脈血5 mL，離心（3 000 r/min，10 min），取上層血清，使用酶聯免疫吸附法檢測患兒血清促卵泡激素（FSH）、雌二醇（E2）水平。⑶骨代謝指標。血液采集、血清制備及檢測方法同⑵，檢測患兒血清N端中段骨鈣素（N-MID）、Ⅰ型前膠原氨基端延長肽（P Ⅰ NP）水平。使用X射線機（北京島津醫療器械有限公司，型號：RADSPEEDM）檢測骨齡，計算骨齡指數，骨齡指數=骨齡/實際年齡。⑷不良反應。記錄兩組患兒肌肉疼痛、記憶力減退、皮疹、陰毛發育等發生情況，總發生率等于各項不良反應發生率之和。

1.4 統計學方法 采用SPSS 26.0統計學軟件分析數據，計數資料以[例（%）]表示，行χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗；計量資料經S-W法檢驗證實符合正態分布，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒臨床療效比較 治療6個月后研究組患兒總有效率（93.75%）高于對照組（74.19%），差異有統計學意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患兒第二性征發育相關指標比較 與治療前比，治療后兩組患兒子宮容積、卵巢容積均縮小，研究組均小于對照組；卵泡直徑縮短，研究組短于對照組；血清FSH、E2水平均降低，研究組均低于對照組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患兒骨代謝指標比較 與治療前比，治療后兩組患兒血清N-MID、P Ⅰ NP水平及骨齡指數均降低，研究組均低于對照組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患兒不良反應發生情況比較 治療期間對照組患兒發生記憶力減退1例、皮疹2例、陰毛發育2例，不良反應總發生率為16.13%（5/31）；研究組患兒發生肌肉疼痛1例、皮疹1例、陰毛發育1例，不良反應總發生率為9.37%（3/32）；兩組患兒不良反應總發生率組間比較，差異無統計學意義（χ2=0.182，Pgt;0.05）。

3 討論

中樞性性早熟的女童常見臨床癥狀包括乳房發育、月經初潮提前等，目前臨床上治療常使用亮丙瑞林，其可抑制垂體分泌促性腺激素，從而減少性腺分泌性激素，延緩性征發育，但患兒長期服用該類藥物可能導致其出現煩躁、抑郁等不良情緒，致使治療效果欠佳。

在中醫范疇中，中樞性性早熟多由腎陰不足、肝郁化火、痰濕內阻、飲食不當等多種原因引起，應以補腎、滋陰、降火等為主。知柏地黃丸中君藥為生地黃，可滋陰補腎，填精益髓，為補腎陰之要藥，是整個方劑的核心藥物；臣藥是山茱萸（制）、山藥、知母、黃柏，可輔助生地黃滋補腎陰、清熱瀉火；佐藥是牡丹皮、茯苓、澤瀉，可防止滋補之品產生滯膩之弊、清瀉虛火，諸藥合用，具有滋陰清熱、降火潤燥、調節內分泌等功效[6]。腎陰不足則不能制陽，相火妄動，從而易出現性早熟癥狀，如第二性征提前發育，知柏地黃丸中的生地黃、山茱萸、山藥等具有滋補腎陰的作用；黃柏、知母則可清熱降火，能夠針對腎陰不足、相火偏旺的病因病機進行治療；知柏地黃丸可通過滋陰補腎、清降相火，調整小兒體內陰陽平衡，使相火得以制約，從而延緩性發育進程，緩解性早熟的癥狀，因此治療中樞性性早熟療效顯著[7]。本研究中，與對照組比，研究組患兒治療后臨床總有效率升高，子宮容積、卵巢容積均縮小，卵泡直徑縮短，這提示中樞性性早熟女童采用知柏地黃丸治療，可延緩第二性征發育。此外，由于知柏地黃丸中的藥物大多為常用中藥，藥性溫和，一般不會對患兒機體造成嚴重損害。因此，本研究中，兩組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義，這提示中樞性性早熟女童采用知柏地黃丸治療安全性良好。

中樞性性早熟時HPGA過早激活，導致機體血清FSH水平升高，且患兒體內的雌激素水平（如E2）亦會顯著升高，監測FSH、E2等第二性征發育指標，可反映性腺軸的激活程度和性發育的進展情況[8]。在中樞性性早熟患兒機體中，由于性激素水平升高，加速了其骨骼的生長和代謝，可能導致N-MID、P Ⅰ NP水平升高，過早升高的性激素通過刺激骨骺生長板的軟骨細胞增殖和分化，可加快骨骼成熟進程，從而使患兒的骨齡比實際年齡提前，檢測N-MID、P Ⅰ NP、骨齡指數等生長發育相關指標可了解患兒治療前后的骨形成情況[9-10]。現代藥理研究發現，生地黃主要成分包括梓醇、地黃素等，其中梓醇可通過調節HPGA，抑制促性腺激素釋放激素的過度分泌，從而減少性激素的釋放，進而減緩性腺的過早發育，改善生殖系統發育情況；其還可通過調節成骨細胞的功能，抑制骨的過度生長，從而延緩骨齡的進展；地黃素可通過調節FSH、E2等性激素的分泌，并防止其水平過高引起的生殖系統過早發育，還可參與調節體內鈣磷代謝，對骨的生長和發育起到一定的調控作用[11]。知母主要成分包括知母皂苷、知母多糖、芒果苷等，其中知母皂苷具有一定的抗炎作用，可減輕炎癥對生殖系統的刺激，從而防止生殖系統異常發育，還可作用于HPGA，降低FSH和E2的合成和釋放；另外還能影響骨代謝過程中的成骨細胞活性，調節N-MID、P Ⅰ NP的合成和分泌；知母多糖可調節神經內分泌系統與免疫系統的相互作用，對生殖系統發育進行調控，其還可通過改善肝臟功能，提高對性激素的代謝能力，降低FSH、E2水平[12]。本研究中，與對照組比，研究組患兒治療后血清FSH、E2、N-MID、P Ⅰ NP水平及骨齡指數均較低，提示中樞性性早熟女童采用知柏地黃丸治療可調節第二性征發育與骨代謝指標，改善性早熟癥狀。

綜上，知柏地黃丸治療女童中樞性性早熟效果顯著，可延緩第二性征發育，調節骨代謝指標，同時安全性良好，值得臨床推廣應用。

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