LABA/LAMA雙聯支氣管擴張劑在硅沉著病合并COPD患者中的臨床療效

【摘要】 目的：探討長效β2受體激動藥（LABA）/長效抗膽堿能藥物（LAMA）雙聯支氣管擴張劑在治療硅沉著病合并慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者中的臨床效果。方法：選取2019年2月—2020年8月徐州醫科大學第二附屬醫院收治的100例硅沉著病合并COPD患者，按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組50例。觀察組吸入LABA/LAMA雙聯支氣管擴張劑（茚達特羅格隆溴銨），對照組吸入布地奈德福莫特羅。比較兩組在治療前，以及治療1、3、6、12個月后的肺功能第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）。比較兩組治療前、治療12個月后測定的改良呼吸困難指數（mMRC）、BODE指數。比較兩組治療12個月期間急性加重風險和肺炎發生風險。結果：治療3、6、12個月后，兩組FEV1、FVC均較治療前明顯升高，且觀察組均高于對照組（Plt;0.05）。治療12個月后，兩組mMRC評分和BODE指數較治療前略降低，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。觀察組急性加重風險和肺炎發生風險顯著低于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05）。結論：LABA/LAMA雙聯支氣管擴張劑在治療硅沉著病合并COPD患者的效果顯著，且安全性更高。

【關鍵詞】 長效β2受體激動藥 長效抗膽堿能藥物 慢性阻塞性肺疾病 硅沉著病

Clinical Efficacy of LABA/LAMA Duplex Bronchodilators in Patients with Silicosis Complicated with COPD/WANG Jing， WANG Lin， ZHU Hui. //Medical Innovation of China， 2024， 21（16）： 0-099

[Abstract] Objective： To investigate the clinical efficacy of long-acting β2 agonist （LABA）/long-acting muscarinic antagonists （LAMA） duplex bronchodilators in the treatment of silicosis complicated with chronic obstructive pulmonary disease （COPD）. Method： A total of 100 patients with silicosis complicated with COPD admitted to the Second Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University from February 2019 to August 2020 were selected， and divided into observation group and control group according to random number table method， with 50 cases in each group. The observation group received LABA/LAMA duplex bronchodilators （Indacaterol Maleate and Glycopyrronium Bromide）， the control group received Budesonide and Formoterol. The pulmonary function forced expiratory volume at the first second （FEV1） and forced vital capacity （FVC） of the two groups were compared before treatment at 1， 3， 6 and 12 months. The modified medical research council （mMRC） and BODE index were compared between the two groups before treatment and 12 months after treatment. The risk of acute exacerbation and pneumonia were compared between the two groups during 12 months of treatment. Result： After treatment for 3， 6 and 12 months， FEV1 and FVC in two groups were significantly higher than those before treatment， and those in the observation group were higher than those in control group （Plt;0.05）. After 12 months of treatment， mMRC score and BODE index in both groups were slightly decreased than those before treatment， the differences were not statistically significant （Pgt;0.05）. The risk of acute exacerbation and pneumonia in observation group were significantly lower than those in control group， the difference was statistically significant （Plt;0.05）. Conclusion： LABA/LAMA duplex bronchodilators has a significant effect and higher safety in the treatment of patients with silicosis complicated with COPD.

[Key words] Long-acting β2 agonist Long-acting muscarinic antagonists Chronic obstructive pulmonary disease Silicosis

First-author's address： Department of Respiratory and Critical Care Medicine， the Second Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University， Xuzhou 221006， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.16.020

硅沉著病是全球最嚴重的以肺纖維化改變為主的疾病之一，它是一種破壞性的間質性肺疾病，其特征是硅結節和彌漫性肺纖維化。這是由于在工作場所長期吸入大量游離二氧化硅粉塵所引起的世界范圍內嚴重的職業危害疾病[1]。肺纖維化可進一步加劇肺功能的下降，出現通氣功能障礙并常伴有彌散功能降低，此病程不可逆，且常合并多種并發癥，包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺炎、肺結核、氣胸、呼吸衰竭等。有研究顯示，硅沉著病合并COPD的患病率高達38.9%，且發病率呈上升趨勢[2-4]。目前臨床上尚無根治硅沉著病合并COPD的特效手段，治療上多為延緩肺纖維化進展，控制機體癥狀及改善預后，藥物治療為首要選擇，吸入性支氣管擴張劑可作為基礎一線治療藥物。茚達特羅格隆溴銨是長效β2受體激動藥（LABA）和長效抗膽堿能藥物（LAMA）組成的雙聯支氣管擴張劑，優于單藥治療，能更好地改善肺功能和臨床癥狀，降低疾病進展風險等[5]。有研究證實，茚達特羅格隆溴銨與沙美特羅氟替卡松相比，可顯著提高肺功能，并且使中度或重度COPD患者的急性加重發生率明顯減低[6]。目前，臨床上使用LABA/LAMA雙聯支氣管擴張劑在治療硅沉著病合并COPD患者中的研究報道并不多見。本研究旨在探討其在硅沉著病合并COPD患者中的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年2月—2020年8月徐州醫科大學第二附屬醫院收治的100例硅沉著病合并COPD的患者，納入標準：COPD診斷符合文獻[7]《GOLD 2017更新與中國慢阻肺臨床實踐》規定；硅沉著病診斷及分期標準符合文獻[8]GBZ 70-2015《職業性塵肺病的診斷》規定。排除標準：合并肺結核、支氣管哮喘、肺良惡性腫瘤等呼吸道疾病；合并免疫性系統疾病、血液系統疾病、多器官功能障礙及嚴重感染等相關疾病。按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組50例。患者知情同意本研究并簽署相關知情同意。本研究經徐州醫科大學第二附屬醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

兩組患者治療期間均予氧療、祛痰等基礎治療。觀察組：規律吸入茚達特羅格隆溴銨吸入粉霧劑（生產廠家：Siegfried Barbera，S.L.，注冊證號：國藥準字HJ20170391，規格：110/50 μg），每次吸入1粒110 μg/50 μg，1次/d，治療12個月。對照組：規律吸入布地奈德福莫特羅吸入粉霧劑（Ⅱ）（生產廠家：AstraZeneca AB，注冊證號：國藥準字HJ20160447，規格：320 μg/9 μg），每次吸入320 μg/9 μg，2次/d，治療12個月。

1.3 觀察指標與評價標準

兩組均在治療前，以及治療1、3、6、12個月后分別測定肺功能；兩組者均在治療前、治療12個月后分別測定改良呼吸困難指數（mMRC）、BODE指數；并記錄12個月期間急性加重風險和肺炎發生風險。（1）肺功能：第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）。檢測方法：采用德國耶格肺功能儀連續檢測3次FEV1、FVC，取最佳值。（2）mMRC評分：共分為5級，具體評分方法為：僅在用力運動時出現呼吸困難為0分；平地快步走或步行爬小坡時出現氣短為1分；由于氣短，平地行走時比同齡人慢或需要停下來休息為2分；在平地行走100 m左右或數分鐘后需要停下來喘氣為3分；由于呼吸困難以至于不能離開家，或在穿脫衣服時出現呼吸困難為4分[9-10]。（3）BODE指數：共分為4級，具體評分方法為：FEV1%預計值（≥65%為0分；50%～64%為1分；36%～49%為2分；≤35%為3分）、6 min步行距離（≥350 m為0分；250～349 m為1分；150～249 m為2分；≤149 m為3分）、mMRC（0～1級為0分；2級為1分；3級為2分；4級為3分）、體重指數（gt;21 kg/m2為0分；≤21 kg/m2為1分）。各分組相加值為BODE指數評分[11-13]。（4）急性加重風險和肺炎發生風險：急性加重風險是指患者在隨訪期間發生2次及以上中/重度急性加重，或者1次及以上因急性加重住院的情況；肺炎發生風險是指患者在隨訪期間有影像學證據提示為肺炎的情況。（5）吸煙指數=每日吸煙支數×吸煙年數。

1.4 統計學處理

采用SPSS 23.0統計軟件處理數據，計量資料符合正態分布采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗；不符合正態分布的以M（P25，P75）表示；計數資料采用率（%）表示，組間比較采用字2檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較

兩組性別、年齡、病程、吸煙指數及硅沉著病分期比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2 兩組肺功能比較

治療前，兩組肺功能指標比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；治療1個月后，兩組FEV1、FVC比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）；治療3、6、12個月后，兩組FEV1、FVC均較治療前明顯升高，且觀察組均高于對照組（Plt;0.05）。見表2。

2.3 兩組mMRC評分和BODE指數比較

治療前，兩組mMRC評分和BODE指數比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；治療12個月后，兩組mMRC評分和BODE指數均略優于治療前，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。見表3。

2.4 兩組急性加重風險和肺炎發生風險比較

對兩組患者的急性發病情況和肺炎發生情況進行隨訪。觀察組急性加重風險和肺炎發生風險（16.0%）顯著低于對照組（34.0%），差異有統計學意義（字2=4.320，P=0.038）。見表4。

3 討論

硅沉著病是職業性塵肺病中常見的一種類型，已成為我國嚴重的公共衛生問題。硅沉著病患者長期吸入結晶型游離二氧化硅粉塵并在體內潴留，肺組織對其吞噬作用引起溶酶體損傷，激活NALP3炎性小體并引發炎癥級聯反應，隨后發生纖維化。肺功能損害隨著疾病進展而增加，即使患者不再暴露危險因素后病情仍會進展和加重。硅沉著病患者一般早期可無癥狀或癥狀不顯著，但隨著病情進展，氣促、胸悶、刺激性咳嗽、咳痰等常見呼吸道癥狀呈進行性加重出現，且易合并COPD，導致住院率和死亡率均有所升高，給家庭和社會造成一定的經濟負擔[14-17]。目前硅沉著病合并COPD臨床治療原則主要以提高肺功能、改善呼吸困難癥狀為主，吸入性支氣管擴張劑可改善肺功能，減輕癥狀和惡化，因此是該類患者藥物管理的主要手段。茚達特羅格隆溴銨作為LABA/LAMA雙聯支氣管擴張劑，被報道在治療COPD的臨床效果方面優于沙美特羅氟替卡松，且肺炎的發生風險更低[18]。但茚達特羅格隆溴銨在治療硅沉著病合并COPD患者中的效果如何并不明確。

LABA/LAMA雙聯支氣管擴張劑治療已證明可改善COPD肺功能和健康相關生活質量，并減少了既往使用單一支氣管擴張劑進行維持治療的患者的搶救藥物的使用[19]。茚達特羅主要通過激活支氣管平滑肌細胞膜表面的特異性β2腎上腺素受體，增加細胞內環磷酸腺苷水平，并能減輕氣道水腫，抑制肥大細胞、嗜酸性粒細胞等多種炎性細胞的功能，減少炎性介質的釋放，從而緩解氣道痙攣，舒張支氣管平滑肌[20]。格隆溴銨通過高選擇性阻斷支氣管平滑肌上的M3受體，從而抑制膽堿遞質所介導的支氣管痙攣，其還能降低迷走神經的興奮性，并進而使支氣管舒張[21]。肺功能檢查是判斷氣流受限的敏感指標，對COPD患者的診斷、預后及治療反應、評價嚴重程度有重要意義，FEV1、FVC是判斷COPD患者肺功能變化的常用指標[22]。本研究結果顯示觀察組在改善肺功能方面明顯優于對照組，其對FEV1和FVC的改善在3個月時達到最大效應，且觀察組一年急性加重率和肺炎發生率均低于對照組，表明茚達特羅格隆溴銨可明顯改善硅沉著病合并COPD患者的肺功能，并具有較高的安全性，不良事件發生率可能與吸入糖皮質激素（ICS）成分有關，與Rodrigo等[23]研究結果一致。分析原因在于茚達特羅格隆溴銨在阻斷支氣管平滑肌M3受體的同時可激動β2腎上腺素受體，二者在擴張支氣管方面具有強大的協同作用，且茚達特羅對受體的減敏作用低于福莫特羅。mMRC是臨床上常用于評估COPD患者呼吸困難程度的評分系統，BODE指數可綜合評估COPD患者的健康狀況，預測病情進展及預后，并與COPD患者的呼吸癥狀相關性較強。本研究結果顯示觀察組mMRC評分和BODE指數均略優于對照組，雖然差異均無統計學意義（Pgt;0.05），但有改善趨勢，表明茚達特羅格隆溴銨能有效改善硅沉著病合并COPD患者肺功能和呼吸困難癥狀，從而提高患者的生活質量，可能需要更大樣本量研究進一步證實。

茚達特羅格隆溴銨雙支擴劑治療硅沉著病合并COPD患者的效果顯著，且安全性更高，但該研究樣本量較少，未來可進一步擴大樣本量，為臨床提供可靠的科學數據。

參考文獻

[1] TAN S，CHEN S.The mechanism and effect of autophagy， apoptosis， and pyroptosis on the progression of silicosis[J].Int J Mol Sci，2021，22（15）：8110.

[2]范銳，張偉.從氣血關系探討特發性肺纖維化之彌散功能障礙[J].時珍國醫國藥，2020，31（7）：1670-1671.

[3] ZHAO Q，FAN Y L，MA R M，et al.Prevalence and risk factors of silicosis complicated with chronic obstructive pulmonary disease[J].Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi，2022，40（8）：602-606.

[4]王鑫，蔣紅，于海濤，等.矽肺并發慢性阻塞性肺疾病穩定期患者呼吸功能鍛煉的護理干預[J].中華勞動衛生職業病雜志，2018，36（11）：844-846.

[5] MAHLER D A，KERWIN E，MURRAY L，et al.The impact of twice-daily indacaterol/glycopyrrolate on the components of health-related quality of life and dyspnea in patients with moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease[J].Chronic Obstr Pulm Dis，2019，6（4）：308-320.

[6] VOGELMEIER C F，BATEMAN E D，PALLANTE J，et al.

Efficacy and safety of once-daily QVA149 compared with twice-daily salmeterol-fluticasone in patients with chronic obstructive pulmonary disease （ILLUMINATE）： a randomised， double-blind， parallel group study[J].Lancet Respir Med，2013，1（1）：51-60.

[7]文富強，陳磊.GOLD 2017更新與中國慢阻肺臨床實踐[J].西部醫學，2018，30（1）：1-2，7.

[8]蔡志春.對GBZ70-2015《職業性塵肺病的診斷》的理解[J].中華勞動衛生職業病雜志，2016，34（11）：866-867.

[9] POOT C C，MEIJER E，KRUIS A L，et al.Integrated disease management interventions for patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Cochrane Database Syst Rev，2021，9（9）：CD009437.

[10] BESTALL J C，PAUL E A，GARROD R，et al.Usefulness of the medical research council （MRC） dyspnoea scale as a measure of disability in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Thorax，1999，54（7）：581-586.

[11] KERTI M，BALOGH Z，KELEMEN K，et al.The relationship between exercise capacity and different functional markers in pulmonary rehabilitation for COPD[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2018，13：717-724.

[12] LI C L，LIN M H，CHEN P S，et al.Using the BODE index and comorbidities to predict health utilization resources in chronic obstructive pulmonary disease[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2020，15：389-395.

[13] HUNT T，WILLIAMS M T，OLDS T S，et al.Patterns of time use across the chronic obstructive pulmonary disease severity spectrum[J].Int J Environ Res Public Health，2018，15（3）：533.

[14]石蕊，劉紅梅，孫志謙，等.矽肺并發慢性阻塞性肺疾病的回顧性分析[J].中華勞動衛生職業病雜志，2021，39（8）：590-593.

[15] KREFFT S，WOLFF J，ROSE C.Silicosis： an update and guide for clinicians[J].Clin Chest Med，2020，41（4）：709-722.

[16] LI T， YANG X， XU H， LIU H. Early identification， accurate diagnosis， and treatment of silicosis[J]. Can Respir J，2022，2022：3769134.

[17] HANDRA C M，GURZU I L，CHIRILA M，et al.Silicosis： new challenges from an old inflammatory and fibrotic disease[J].Front Biosci （Landmark Ed），2023，28（5）：96.

[18] WEDZICHA J A，BANERJI D，CHAPMAN K R，et al.Indacaterol-glycopyrronium versus salmeterol-fluticasone for COPD[J].N Engl J Med，2016，374（23）：2222-2234.

[19] MURO S，YOSHISUE H，KOSTIKAS K，et al.Indacaterol/glycopyrronium versus tiotropium or glycopyrronium in long-acting bronchodilator-na?ve COPD patients： a pooled analysis[J].Respirology，2020，25（4）：393-400.

[20]謝娟，張山，張瑩，等.單用長效β2腎上腺素受體激動劑與聯合糖皮質激素治療老年中重度慢性阻塞性肺病患者的療效比較[J].中國老年學雜志，2017，37（9）：2210-2212.

[21]王羽，戴路明.毒蕈堿受體M3的表達與呼吸道疾病[J].醫學綜述，2012，18（1）：31-33.

[22]羅國標，張靈娟，劉國清，等.肺功能中不同氣道功能指標聯合篩查用于慢性阻塞性肺疾病早期診斷價值及預后判斷研究[J].心肺血管病雜志，2019，38（4）：377-381.

[23] RODRIGO G J，PRICE D，ANZUETO A，et al.LABA/LAMA combinations versus LAMA monotherapy or LABA/ICS in COPD： a systematic review and meta-analysis[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2017，12：907-922.

（收稿日期：2023-12-11） （本文編輯：白雅茹）

*基金項目：潤物有聲-白求恩·中青年醫生慢阻肺科研發展基金之支擴劑合理應用科研項目（BJ-RW2020021J）

①徐州醫科大學第二附屬醫院呼吸重癥醫學科 江蘇 徐州 221006

通信作者：朱輝