《免疫細胞治療產品生產用質粒生產質量管理指南》編制說明

孫程潔，現任上海藥品審評核查中心生物藥品部藥品審評員／檢查員，主要從事生物制品有關的現場檢查和技術評審等工作。曾參與由國家藥監局組織編寫的《藥品GMP指南》（無菌分冊）單抗部分、細胞治療部分的審稿工作，參與多項細胞與基因治療相關的監管科學課題研究，并發表多篇學術研究論文。

2023年5月，由上海藥品審評核查中心聯合江蘇省藥品監督管理局審核查驗中心，與上海市生物醫藥科技發展中心、上海藥明生基醫藥科技有限公司共同編制的團體標準《免疫細胞治療產品生產用質粒生產質量管理指南》（ T/SHPPA019-2023）在全國團體標準信息平臺發布。此標準填補了國內免疫細胞治療產品體外基因修飾系統用質粒生產質量管理方面的空白，為進一步完善細胞治療產品的法規標準體系奠定了基礎。

1編制背景

在細胞治療產品中，質粒是生產用關鍵材料，但目前國內外尚無針對免疫細胞治療產品生產用質粒（非直接接觸）生產過程質量管理的相關正式法規。該類質粒雖不直接作用于細胞，但因其攜帶遺傳信息，被用于將目的基因轉染到基因修飾載體中（如慢病毒載體），進一步生產免疫細胞治療產品，是構成細胞治療產品基因修飾系統的重要組成部分。免疫細胞治療產品體外基因修飾系統用質粒并不為單一質粒元件，往往采用三質粒或四質粒系統，其制備過程以及質量控制等方面直接影響到最終產品的安全性和有效性，其生產質量的重要性不容忽視。2022年10月31日，國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心發布了《細胞治療產品生產質量管理指南（試行）》，細化和完善了細胞治療產品商業化階段生產質量管理方面的技術要求，但文中未對此類質粒的生產質量管理要求進行明確，且此類關鍵原材料尚未納入GMP管理范疇。

經前期調研發現，質粒作為CAR-T類細胞治療產品慢病毒載體的生產用關鍵原材料，業內一般存在2種管理模式：一種為細胞治療企業自行生產；另一種為外購方式，并作為細胞治療產品關鍵原材料管理。細胞治療產品上市許可持有人、細胞治療產品受托生產企業與質粒的供應商簽訂相應的質量協議，由細胞治療產品上市許可持有人或細胞治療產品受托生產企業進行質粒的采購、入場檢驗及放行。但調研時發現，若將慢病毒載體作為細胞治療產品的生產用原材料進行管理，而質粒作為病毒載體的生產用關鍵原材料，細胞治療產品上市許可持有人一般僅在對病毒載體供應商進行審計的環節對其所用的質粒進行管理。但無論采用何種模式，相關的法規仍為空白，其生產及質量管理要求均不明確。

因此，上海藥品審評核查中心聯合江蘇省藥品監督管理局審核查驗中心、上海市生物醫藥科技發展中心，并召集多家業內企業（地域覆蓋上海、江蘇、北京、天津，共計12家），選擇在免疫細胞治療產品中非直接接觸產品的生產用質粒作為研究對象，以團體標準的形式，綜合了監管機構、細胞治療產品申請人，上市許可持有人、質粒生產服務方等多方意見，探索制定其生產質量相關的管理要求.

2主要技術內容

本標準參考了國內外如FDA、EMA、PIC/S相關法規和指南等技術要求，全面制定了免疫細胞治療產品體外基因修飾系統生產用質粒相應的規范和要求。

技術內容主要涵蓋基本要求部分及技術要求部分。免疫細胞治療產品生產用質粒生產質量管理的基本要求（即總體原則），包含質粒作為體外基因修飾系統的生產用起始關鍵物料其自早期研發至商業化生產階段適用GMP的程度、質粒生產及質量控制中需重點考慮的關注點、多個質粒瞬時共轉染工藝生產體外基因修飾載體情形的特點及要求、以及持有人的主體責任等的總體原則。技術要求部分，包含機構與人員、廠房和設備、生產管理、物料管理、細菌種子批、工藝控制、質量控制、包裝與貯存、運輸等9個方面。其中生產管理章節還具體制定了分批原則、工藝驗證、污染和交叉污染、混淆和差錯方面的相關要求；工藝控制章節，按照工藝流程，從質粒上游工藝的種子擴增及發酵、菌體收獲、菌體裂解到下游工藝的層析、超濾／滲濾、除菌過濾及最后的灌裝步驟，對各關鍵工藝步驟和工藝控制點的要求進行了整體梳理。

3標準亮點

3.1體現了科學監管、風險管理的理念

本標準依據科學監管、風險管理的理念，參考了國內外法規和指南等技術要求，確定了此類質粒的生產質量管理適用的GMP程度，并從9個方面對須重點考慮的環節進行了全面梳理，確保標準可有效實施。

3.2填補了細胞治療產品相關領域空白

細胞治療產品總體仍處于商業化的早期和快速發展階段，生產實踐經驗積累較少，GMP規模化生產的經驗尚在不斷積累，各領域科學和技術的快速更新迭代又進一步增加了監管難度，且國內外對此類產品的GMP監管思路也有所不同。尤其在國內外不斷重視細胞產品生產用關鍵原材料的背景下，本標準的推出，填補了細胞治療產品相關領域空白，可輔助各方明確對免疫細胞治療產品體外基因修飾系統廣泛使用的質粒的生產質量管理要求，統一行業規范，進一步保證產品質量。

3.3實現了監管協同

世界衛生組織2022年相繼發布了《關于細胞和基因治療產品監管融合的考慮》和《制定細胞和基因治療產品全球監管框架方法》，并對此類產品的監管提出了建議，以促進全球監管趨同。為了給業界和監管部門提供實操參考，作為國內已上市或正在上市審評階段的CAR-T產品所屬地的省級監管機構，上海藥品審評核查中心提出并聯合江蘇省藥品監督管理局審核查驗中心，以團體標準形式發布《免疫細胞治療產品生產用質粒生產質量管理指南》，發揮先行作用，助力細胞治療產品的法規標準體系的完善。

4實施意義

本標準發布后作為首部關于免疫細胞治療產品體外基因修飾系統用質粒的生產質量管理規范，通過填補監管空白的方式充分研究此類關鍵原材料的生產質量管理要求，是對細胞和基因治療產品原材料生產質量管理的重要探索。其實施意義在于：一是推進這一領域的監管科學研究，有利于更加規范各家企業針對此類關鍵原材料的管理要求，強化責任意識，提升企業自我監督能力，確保產品生產過程質量風險可控。二是旨在在上海和江蘇地區形成監管共識，實現上海和江蘇示范先行，為業界和監管部門提供實操參考，為全國其他地區監管提供可復制、可推廣的經驗，更好地促進細胞和基因治療行業高質量發展。

本標準自發布實施以來，其推動和帶動作用已初步顯現。不僅頭部細胞治療生產企業均已加入首批承諾實施執行單位，且收到部分企業反饋表示，有未加入團體標準執行單位的相關單位也采用了本標準作為指導其選擇受托方生產質粒的標準。