血清同型半胱氨酸、可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白及血清胱抑素C水平與慢性心力衰竭患者的相關(guān)性

【摘要】目的 探討慢性心力衰竭（CHF）患者血清中同型半胱氨酸（Hcy）、可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白（sST2）及血清胱抑素C（CysC）含量變化，并分析3者含量與患者心功能之間的相關(guān)性，以及對(duì)CHF的診斷價(jià)值。方法 選取2021年3月至2023年3月于江陰市青陽(yáng)醫(yī)院進(jìn)行治療的90例CHF患者，將其作為研究組，另選擇同期進(jìn)行體檢的90例健康者，將其為對(duì)照組，進(jìn)行前瞻性研究。比較兩組研究對(duì)象血清Hcy、sST2、CysC含量及心功能指標(biāo)[腦鈉肽（BNP）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）]水平；采用Pearson相關(guān)性分析法分析血清Hcy、sST2、CysC水平與心功能指標(biāo)的相關(guān)性；繪制受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)估上述指標(biāo)對(duì)CHF的診斷價(jià)值。結(jié)果 研究組患者血清Hcy、sST2、CysC、BNP含量及LVEDD、LVMI均較對(duì)照組高，LVEF較對(duì)照組低；Pearson相關(guān)性分析法結(jié)果顯示，CHF患者血清Hcy、sST2、CysC水平與BNP、LVEDD、LVMI水平均呈正相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)；ROC曲線顯示，Hcy、sST2、CysC診斷CHF的曲線下面積（AUC）分別為0.853、0.922、0.982，其中CysC診斷價(jià)值最高（均Plt;0.05）。結(jié)論 血清Hcy、sST2及CysC水平在CHF患者中異常升高，與心功能變化存在相關(guān)性，且上述指標(biāo)均可用于CHF的診斷，其中以CysC的診斷價(jià)值較高。

【關(guān)鍵詞】慢性心力衰竭 ; 同型半胱氨酸 ; 可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白 ; 胱抑素C ; 心功能 ; 相關(guān)性 ; 診斷價(jià)值

【中圖分類號(hào)】R541 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.16.0108.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.16.035

慢性心力衰竭（chronic heart faiture， CHF）主要由急性心肌梗塞、心肌病、肺源性心臟病等臟器性疾病導(dǎo)致心臟功能衰竭所致，臨床表現(xiàn)為呼吸困難、乏力及體液潴留。CHF涉及心肌重構(gòu)、神經(jīng)激素激活及細(xì)胞因子失衡等多個(gè)方面，且通常與心功能的逐漸惡化相關(guān)。在CHF的評(píng)估和管理中，尋找與心功能密切相關(guān)的生物標(biāo)志物至關(guān)重要。血清同型半胱氨酸（Hcy）是一種含硫氨基酸，其水平升高已被證實(shí)與冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)。同時(shí)，Hcy可能通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，參與CHF的發(fā)病過程[1]。可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白（sST2）是一種新型的生物標(biāo)志物，能夠反映心肌纖維化和心臟重構(gòu)的情況。有學(xué)者指出，該物質(zhì)對(duì)于心力衰竭患者的危險(xiǎn)分層、預(yù)后評(píng)估具有重要的指導(dǎo)意義[2]。血清胱抑素C（CysC）是反映腎小球?yàn)V過功能的指標(biāo)，有研究認(rèn)為，其水平的變化可能與心力衰竭患者的腎功能損害及心衰嚴(yán)重程度相關(guān)[3]。目前，多數(shù)研究通常考察單一指標(biāo)與CHF患者的關(guān)系，較少有研究將其全部納入。基于此，本研究旨在對(duì)比CHF與健康人群Hcy、sST2、CysC的差別，并探討CHF患者3種生物標(biāo)志物與心功能指標(biāo)的相關(guān)性，以及對(duì)CHF的診斷價(jià)值，以期為CHF的診斷、治療及預(yù)后評(píng)估提供指導(dǎo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年3月至2023年3月于江陰市青陽(yáng)醫(yī)院進(jìn)行治療的90例CHF患者，將其作為研究組，另選擇同期進(jìn)行體檢的90例健康者，將其為對(duì)照組，進(jìn)行前瞻性研究。對(duì)照組研究對(duì)象中男性60例，女性30例；年齡51～80歲，平均（68.92±3.22）歲。研究組患者中男性59例，女性31例；年齡52～79歲，平均（69.25±3.69）歲；疾病類型：擴(kuò)心型心臟病41例，缺心臟病49例；美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)[4]：Ⅲ級(jí)39例，Ⅳ級(jí)51例。兩組研究對(duì)象一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[5]中CHF的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵經(jīng)超聲、心電圖檢查確診；⑶無(wú)精神類疾病，可配合檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并心肌炎、肺心病；⑵合并肝、腎功能不全；⑶免疫功能異常。本研究經(jīng)江陰市青陽(yáng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 血清指標(biāo)檢測(cè) 研究組患者接診當(dāng)天和對(duì)照組研究對(duì)象體檢當(dāng)日抽取清晨空腹靜脈血5 mL，離心處理（3 500 r/min，10 min），取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者的血清Hcy、sST2、CysC水平；采用熒光免疫法檢測(cè)血清腦鈉肽（BNP）水平。

1.2.2 心功能超聲指標(biāo)檢測(cè) 采用彩色多普勒超聲儀[神威泰康（北京）醫(yī)療器械有限公司，型號(hào)：HY8000]，以2.5～4.0 MHz探頭測(cè)量心功能指標(biāo)。所有研究對(duì)象檢測(cè)時(shí)取左側(cè)臥位，探頭從室間隔內(nèi)緣到左心室后壁內(nèi)側(cè)，垂直于左心室長(zhǎng)軸測(cè)量左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD），在二尖瓣瓣尖水平或稍低水平測(cè)量。左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）使用左心室線性內(nèi)徑和室壁厚度等數(shù)據(jù)，結(jié)合校正公式來(lái)計(jì)算。左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）測(cè)量從心尖四腔心及心腔兩腔心切面測(cè)量，選擇舒張末期和收縮末期心內(nèi)膜清晰的圖像，沿著心內(nèi)膜 - 血池的交界處進(jìn)行描繪，然后計(jì)算容積，包括舒張末期容積（EDV）和收縮末期容積（ESV），并計(jì)算LVEF：LVEF=[（EDV－ESV）/EDV]×100%。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴對(duì)比兩組研究對(duì)象血清Hcy、sST2、CysC水平。⑵對(duì)比兩組研究對(duì)象BNP、LVEDD、LVMI、LVEF水平。⑶采用Pearson相關(guān)性分析法分析血清指標(biāo)和心功能指標(biāo)之間的關(guān)系。⑷繪制受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)估血清Hcy、sST2、CysC對(duì)CHF的診斷價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料經(jīng)S-W法檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；采用Pearson相關(guān)性分析法分析血清Hcy、sST2、CysC與心功能指標(biāo)的相關(guān)性；繪制ROC曲線評(píng)估血清Hcy、sST2、CysC對(duì)CHF的診斷價(jià)值。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組研究對(duì)象血清指標(biāo)比較 研究組患者血清Hcy、sST2、CysC水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組研究對(duì)象心功能指標(biāo)比較 研究組患者血清BNP含量及LVEDD、LVMI水平均高于對(duì)照組，LVEF水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 CHF患者血清Hcy、sST2、CysC與心功能指標(biāo)的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析法結(jié)果顯示，CHF患者血清Hcy、sST2、CysC水平與BNP、LVEDD、LVMI水平均呈正相關(guān)，與LVEF水平呈負(fù)相關(guān)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表3。

2.4 血清Hcy、sST2、CysC對(duì)CHF的診斷價(jià)值 ROC曲線顯示，血清Hcy、sST2、CysC診斷CHF的曲線下面積（AUC）分別為0.853、0.922、0.982，其中CysC診斷價(jià)值最高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表4和圖1。

3 討論

CHF是多種心血管疾病進(jìn)展的終末階段，由心臟病、心肌炎等嚴(yán)重疾病引發(fā)，導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)發(fā)生顯著變化，功能異常。心肌細(xì)胞在持續(xù)的壓力或容量負(fù)荷下發(fā)生重構(gòu)，包括心肌細(xì)胞肥大、間質(zhì)纖維化及細(xì)胞外基質(zhì)的改變，進(jìn)一步導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡增加、基因表達(dá)模式異常，從而加速心衰的進(jìn)程。近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，特別是分子生物學(xué)和生物技術(shù)的飛速發(fā)展，越來(lái)越多的生物標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于CHF的診斷、治療及預(yù)后評(píng)估中，通過生物學(xué)指標(biāo)的檢測(cè)以評(píng)估患者的病情程度對(duì)于心衰的臨床管理具有重要意義。

Hcy是一種含硫基氨基酸，通常由蛋氨酸代謝過程中產(chǎn)生，具有建立和維持身體組織功能的作用。Hcy促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生大量過氧化氫，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，影響低密度脂蛋白的氧化，降低抗氧化能力，導(dǎo)致血管收縮功能障礙，減慢血流速度，從而引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化[6]。有研究表明，Hcy升高是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可使心血管疾病死亡危險(xiǎn)性增加4～6倍，且與高血壓患者的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[7]。CHF作為多種心血管疾病的共同轉(zhuǎn)歸，其發(fā)生和發(fā)展與動(dòng)脈粥樣硬化等血管病變密切相關(guān)，因此，Hcy的升高可能通過促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制，增加CHF的風(fēng)險(xiǎn)。sST2是一種可溶性ST2受體，心肌細(xì)胞受應(yīng)力刺激，釋放產(chǎn)生sST2，該物質(zhì)通過與白細(xì)胞介素-33（IL-33）競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，使其與sST2的結(jié)合減少，影響sST2信號(hào)傳導(dǎo)，最后抑制IL-33/sST2信號(hào)通路，阻斷IL-33/sST2通路的心肌保護(hù)作用，導(dǎo)致心室功能障礙和心肌重構(gòu)[8]。CysC是一種堿性非糖化蛋白質(zhì)，參與蛋白質(zhì)水解調(diào)控，可抑制內(nèi)源性的半胱氨酸蛋白酶活性，保護(hù)細(xì)胞免受不適當(dāng)?shù)膬?nèi)源或外源性蛋白酶水解，CHF患者通常存在有效循環(huán)減少，這會(huì)引發(fā)其腎臟血液灌注不足，激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮系統(tǒng)，進(jìn)而加重腎損傷，導(dǎo)致CysC水平升高[9]。本研究結(jié)果顯示，研究組患者血清Hcy、sST2、CysC、BNP及LVEDD、LVMI均較對(duì)照組高，LVEF較對(duì)照組低，這提示血清Hcy、sST2及CysC水平在CHF患者中異常升高，且可能與患者心功能指標(biāo)變化存在相關(guān)性。

CHF發(fā)生、發(fā)展的基本機(jī)制是神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子系統(tǒng)的過度激活引發(fā)的心室重構(gòu)，心室重塑過程較復(fù)雜，涉及到心肌細(xì)胞凋亡、心肌細(xì)胞肥厚等一系列的分子和細(xì)胞機(jī)制，這些機(jī)制間相互影響，共同導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)異常，表現(xiàn)為BNP及LVEDD、LVMI均升高，LVEF降低[10]。為進(jìn)一步明確血清Hcy、sST2、CysC水平與CHF的相關(guān)性，本研究行Pearson相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，CHF患者Hcy、sST2、CysC與BNP、LVEDD、LVMI均呈正相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)，這提示上述指標(biāo)與CHF患者心功能均存在顯著相關(guān)性。分析原因，在CHF患者中，Hcy升高，心臟負(fù)擔(dān)加重，心肌耗氧量增加，血管內(nèi)皮細(xì)胞更易受損，進(jìn)一步加劇氧化應(yīng)激反應(yīng)，形成惡性循環(huán)，不僅影響心臟功能，還可能促進(jìn)心肌重構(gòu)和纖維化，進(jìn)一步加重心衰[11]。同時(shí)，持續(xù)的心肌損傷和重構(gòu)導(dǎo)致sST2釋放增加，血清sST2水平升高。sST2作為IL-33的誘騙受體，與IL-33結(jié)合后，阻斷IL-33/ST2L信號(hào)通路的激活，加重心肌肥厚和心肌纖維化。此外，CysC是作為反映腎小球?yàn)V過率的敏感指標(biāo)，其水平升高通常意味著腎功能受損。在CHF患者中，由于心臟泵血功能下降，腎臟灌注減少，腎功能往往受到不同程度的影響，腎功能受損進(jìn)一步加重心臟負(fù)擔(dān)[12]。

此外，本研究中，ROC曲線分析顯示，血清Hcy、sST2、CysC診斷CHF的AUC分別為0.853、0.922、0.982，其中CysC診斷價(jià)值最高，這進(jìn)一步說(shuō)明3種血清指標(biāo)均可用于CHF的診斷，且診斷價(jià)值較高，可快速輔助臨床醫(yī)師初步評(píng)估患者心功能狀態(tài)，為CHF的診斷提供參考。CHF患者存在心肌細(xì)胞慢性缺氧現(xiàn)象，在持續(xù)缺氧狀態(tài)下導(dǎo)致患者心肌細(xì)胞受損，導(dǎo)致CysC的表達(dá)增加。有研究報(bào)道，CysC高表達(dá)更易導(dǎo)致左心結(jié)構(gòu)異常改變，促進(jìn)心室重構(gòu)進(jìn)展，因此，相比Hcy、sST2，CHF與CysC表達(dá)水平更為密切，更能夠提高對(duì)CHF的診斷價(jià)值[13]。

綜上，血清Hcy、sST2及CysC水平在CHF患者中異常升高，與心功能變化存在相關(guān)性，且上述指標(biāo)可用于CHF的診斷，以CysC的診斷價(jià)值較高，值得臨床推廣應(yīng)用。

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