血漿NGAL水平與穩(wěn)定性冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變程度的相關(guān)性研究

[摘要]"目的"探討穩(wěn)定性冠心病（stable"coronary"artery"disease，SCAD）患者血漿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（neutrophil"gelatinase-associated"lipocalin，NGAL）與冠狀動(dòng)脈病變程度的關(guān)系，及其識(shí)別冠狀動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度的能力。方法"連續(xù)入選因疑似冠心病而首次行冠狀動(dòng)脈造影的患者144例，分為穩(wěn)定性冠心病（SCAD）組（101例）和非冠心病組（43例），比較兩組臨床數(shù)據(jù)。SCAD患者根據(jù)Gensini評(píng)分3分位數(shù)將其分為輕度病變組（Gensini評(píng)分lt;16分，32例）、中度病變組（16分≤Gensini評(píng)分lt;36分，33例）和重度病變組（Gensini評(píng)分gt;36分，35例），比較三組臨床數(shù)據(jù)。采用有序Logistic回歸分析冠狀動(dòng)脈重度病變的相關(guān)因素。采用受試者操作特征（receiver"operating"characteristic，ROC）曲線(xiàn)分析比較血漿NGAL水平識(shí)別重度冠狀動(dòng)脈病變的能力。結(jié)果"SCAD患者血漿NGAL、高敏C反應(yīng)蛋白（high"sensitive"C-reactive"protein，hs-CRP）水平高于非冠心病組（Plt;0.01）；重度病變組患者血漿NGAL、hs-CRP水平高于中度病變和輕度病變組（Plt;0.01）。多因素回歸分析顯示，血漿NGAL（OR=1.05）和hs-CRP（OR=1.93）水平是重度冠狀動(dòng)脈病變的獨(dú)立影響因素（P均lt;0.05）。ROC曲線(xiàn)分析結(jié)果顯示，血漿NGAL和hs-CRP識(shí)別重度冠狀動(dòng)脈病變的曲線(xiàn)下面積分別為0.771，0.702，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論"血漿NGAL與SCAD患者冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度相關(guān)，對(duì)嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈病變可提供一定的識(shí)別能力。

[關(guān)鍵詞]"冠心病；冠狀動(dòng)脈狹窄程度；Gensini評(píng)分

[中圖分類(lèi)號(hào)]"R543.3""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.23.013

Association"of"neutrophil"gelatinase-associated"lipocalin"and"severity"of"coronary"stenosis"in"patients"with"stable"coronary"artery"disease

ZHU"Li1，"HE"Minghao2，"ZHOU"Meili1，"WANG"Shengchao1，"CHEN"Kun1

1.Department"of"Intensive"Care"Unit，"Affiliated"Jinhua"Hospital，"Zhejiang"University"School"of"Medicine，"Jinhua"321000，"Zhejiang，"China;"2.Department"of"Cardiovascular"Medicine，"Affiliated"Jinhua"Hospital，"Zhejiang"University"School"of"Medicine，"Jinhua"321000，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"To"investigate"the"association"of"neutrophil"gelatinase-associated"lipocalin（NGAL）"and"severity"of"coronary"stenosis"in"patients"with"stable"coronary"artery"disease（SCAD）."Methods"Totally"144"patients"who"underwent"coronary"angiography"firstly"due"to"suspected"coronary"artery"disease"were"enrolled.The"patients"were"divided"into"SCAD"group"（n=101）"and"non-CAD"group"（n=43），"and"the"clinical"data"were"compared."The"SCAD"group"was"fuether"divided"into"three"subgroups"accoding"to"Gensini"score：mild"stenosis"group"（Gensinilt;16，"n=32），moderate"stenosis"（16≤Gensinilt;30，"n=33）"and"severe"stenosis"group"（Gensini≥36，"n=35）.The"clinical"data"of"each"group"were"compared."Odinal"Logistic"regression"was"used"to"analysis"the"influencing"factors"of"severe"stenosis.nbsp;The"receiver"operating"characteristic"（ROC）"curve"was"performed"to"evaluated"the"ability"of"NGAL"in"discriminating"severe"stenosis."Results"Serum"NGAL，"high"sensitive"C-reactive"protein（hs-CRP）"level"in"SCAD"group"were"higher"than"those"in"non-CAD"group（Plt;0.01）."Comparing"with"mild"and"moderate"stenosis"groups，"NGAL"and"hs-CRP"level"were"more"higher"in"severe"stenosis"group（Plt;0.01）."Multivariable"Logistic"regression"analysis"showed"that"NGAL"and"hs-CRP"were"independent"risk"factors"for"severe"coronary"stenosis"（both"Plt;0.05）."Receiver"operating"characteristic"（ROC）"curve"analysis"showed"that"the"areas"under"the"curve"of"NGAL"and"hs-CRP"were"0.771，"0.702"respectively（both"Plt;0.01）.The"difference"between"two"AUCs"was"0.069"which"was"insignificant（Pgt;0.05）."Conclusion"Serum"NGAL"increased"is"closely"associated"with"severe"coronary"stenosis"in"patients"with"SCAD，which"has"a"certain"ability"of"discriminating"severity"of"coronary"stenosis.

[Key"words]"Coronary"artery"disease;"Coronary"stenosis;"Gensini"score

穩(wěn)定性冠心病（stable"coronary"artery"disease，SCAD）是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊引起的冠狀動(dòng)脈狹窄或阻塞，在世界范圍內(nèi)具有較高的發(fā)病率和死亡率[1]。炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用，所以炎癥標(biāo)志物可能是預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化的有效指標(biāo)[2-5]。研究表明，超敏C反應(yīng)蛋白（high"sensitivity"C"reactive"protein，hs-CRP）在冠心病患者中升高，且與不良心血管事件相關(guān)[6-7]。中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（neutrophil"gelatinase-"associated"lipocalin，NGAL）作為急性腎損傷早期診斷標(biāo)志物備受關(guān)注[8]。近年來(lái)，研究表明其在衰竭心肌和粥樣斑塊中表達(dá)增加，并且在致斑塊破裂中起作用，對(duì)冠心病預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值[9-10]。血漿NGAL水平在冠心病患者中明顯升高，與急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者和SCAD患者冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度相關(guān)，但證據(jù)有限[11-14]。因此，本研究旨在探討SCAD患者血漿NGAL水平與其冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性。

1""對(duì)象與方法

1.1""研究對(duì)象

納入2022年10月至2023年9月在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金華醫(yī)院因胸悶、胸痛就診的疑似冠心病患者144例。144例患者根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果分為SCAD組（101例）和非冠心病組（43例）。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②首次行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性冠狀動(dòng)脈綜合征；②既往有心臟瓣膜病史、先心病、心肌病、肺心病病史；③心力衰竭或左心室射血分?jǐn)?shù)lt;30%；④急慢性感染；⑤有自身免疫性疾病、惡性腫瘤病史等；⑥嚴(yán)重肝功能及腎功能不全[估算腎小球?yàn)V過(guò)率lt;60ml/（min·1.73m2）]；⑦資料不完整。SCAD的診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》[15]，SCAD診斷標(biāo)準(zhǔn)為患者具有典型心絞痛或無(wú)創(chuàng)檢查顯示有心肌缺血證據(jù)，并且冠狀動(dòng)脈造影顯示患者心外膜下冠狀動(dòng)脈（如左主干、左前降支、左回旋支及右冠狀動(dòng)脈）至少1支血管內(nèi)徑狹窄≥50%，臨床主要包括慢性穩(wěn)定性勞力型心絞痛、缺血性心肌病和急性冠狀動(dòng)脈綜合征之后穩(wěn)定的病程階段3種類(lèi)型。所有患者根據(jù)造影結(jié)果，分為SCAD組和非冠心病組。所有SCAD患者根據(jù)Gensini評(píng)分[18]3分位數(shù)將患者分為輕度病變組（Gensini評(píng)分lt;16，32例），中度病變組（16≤Gensini評(píng)分lt;36，33例），重度病變組（Gensini評(píng)分≥36分，36例）。本研究經(jīng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金華醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)[倫理審批號(hào)：（研）2022-倫理審查-47，（研）2022740101]，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2""檢測(cè)方法

患者的臨床基本資料（包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、心肌梗死家族史、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史、降脂藥物使用史、高血壓用藥史等）、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果（包括總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、尿酸、空腹血糖、糖化血紅蛋白、中性粒細(xì)胞數(shù)、hs-CRP）以及冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果均通過(guò)醫(yī)院病歷系統(tǒng)進(jìn)行收集。使用酶聯(lián)免疫吸附方法檢測(cè)血漿NGAL水平。估算的腎小球?yàn)V過(guò)率通過(guò)基于中國(guó)人群調(diào)整的公式[16]計(jì)算得出。體質(zhì)量指數(shù)（body"mass"index，BMI）。冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度以Gensini評(píng)分[17-18]衡量：首先根據(jù)冠狀動(dòng)脈的不同分支確定系數(shù)，左主干病變?yōu)?.0，左前降支近段、中段、遠(yuǎn)段分別為2.5、1.5、1.0，左回旋支中段、遠(yuǎn)段及有冠狀動(dòng)脈均為1.0，小分支為0.5。再根據(jù)狹窄程度確定基本評(píng)分，狹窄直徑lt;25%計(jì)1分，25%～50%計(jì)2分，gt;50%～75%計(jì)4分，gt;75%～90%計(jì)8分，gt;90%～"99%計(jì)16分，gt;99%～"100%計(jì)32分。不同血管內(nèi)狹窄程度基本評(píng)分乘以病變部位系數(shù)即為該處病變積分，各處冠狀動(dòng)脈病變積分相加之和為總Gensini評(píng)分。

1.3""統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS"27.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，服從正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或單因素ANOVA檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)和四分位間距[M（Q1，Q3）]表示，組間比較采用Mann-Whitney"U檢驗(yàn)或Kruskal-Wallis"H秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（百分比）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切檢驗(yàn)；采用有序Logistic回歸分析NGAL與SCAD患者冠狀動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度的相關(guān)性。采用受試者操作特征（receiver"operating"characteristic，ROC）曲線(xiàn)分析NGAL對(duì)冠狀動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度的識(shí)別能力。Medcalc軟件用于ROC曲線(xiàn)繪制和比較。

2""結(jié)果

2.1""基本資料比較

SCAD患者總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、尿酸、NGAL、hs-CRP高于非冠心病組，男性占比、吸煙史占比高于非冠心病組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。兩組間年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body"mass"index，BMI）、空腹血糖、糖化血紅蛋白、心肌梗死家族史、高血壓、糖尿病、降脂藥物使用史、高血壓用藥史、估算腎小球?yàn)V過(guò)率、低密度脂蛋白膽固醇、中性粒細(xì)胞數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見(jiàn)表1。

2.2""不同冠狀動(dòng)脈病變程度的SCAD患者臨床資料分析

重度病變組的吸煙史占比、總膽固醇、尿酸、糖化血紅蛋白、hs-CRP、NGAL水平較高（P均lt;0.05），而其余指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均gt;0.05），見(jiàn)表2。

2.3""血漿NGAL水平與重度冠狀動(dòng)脈病變程度的單因素與多因素回歸分析

性別、吸煙史、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、尿酸、糖化血紅蛋白、hs-CRP、NGAL是重度冠狀動(dòng)脈病變的危險(xiǎn)因素（均Plt;0.05），見(jiàn)表3。將單因素分析顯示可能影響重度冠狀動(dòng)脈病變的因素（Plt;0.2）納入多因素回歸分析顯示高血壓（OR=3.56）、總膽固醇（OR=2.52）、尿酸（OR=1.01）、糖化血紅蛋白（OR=1.61）、hs-CRP（OR=1.93）和NGAL（OR=1.05）是SCAD是重度冠狀動(dòng)脈病變的獨(dú)立影響因素（均Plt;0.05），見(jiàn)表4。

2.4""血漿NGAL水平識(shí)別重度冠狀動(dòng)脈病變的ROC曲線(xiàn)分析

ROC曲線(xiàn)分析結(jié)果顯示，NGAL識(shí)別SCAD患者重度冠狀動(dòng)脈病變的AUC為0.771（95%CI：0.677～0.849，Plt;0.001），hs-CRP的AUC為0.702（95%CI：0.603～0.789，Plt;0.001），兩者比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.069），見(jiàn)圖1。

3""討論

SCAD是冠心病最常見(jiàn)的類(lèi)型，是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化常見(jiàn)的后期表現(xiàn)，其主要的病理特征是冠狀動(dòng)脈存在固定狹窄或閉塞，易出現(xiàn)斑塊破裂或糜爛繼發(fā)血栓形成，導(dǎo)致惡性心血管事件發(fā)生[15，"19]。所以，尋找簡(jiǎn)單可靠的指標(biāo)在穩(wěn)定期內(nèi)對(duì)冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重進(jìn)行評(píng)估可以幫助臨床醫(yī)生確定是否實(shí)施藥物預(yù)防或早期侵入性治療，也可一定程度上幫助改善患者的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后。由于炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，炎癥標(biāo)志物在心血管疾病方面的研究前景十分廣泛。

NGAL是一種25kDa的糖蛋白，最初從中性粒細(xì)胞中分離得到，之后發(fā)現(xiàn)在各種上皮細(xì)胞表達(dá)（如腎、腸、肺等）[20]。早期NGAL在腎臟疾病中研究較多，近來(lái)學(xué)者關(guān)注到NGAL在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中高度表達(dá)，并且可以與基質(zhì)金屬蛋白酶-9共價(jià)結(jié)合成二聚體，并增加其活性，增加斑塊不穩(wěn)定性，導(dǎo)致斑塊破裂和血栓形成[21]。既往研究證實(shí)NGAL不僅可以參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生發(fā)展，同時(shí)與冠狀動(dòng)脈病變程度相關(guān)[12]。

本研究SCAD患者血漿NGAL水平高于非冠心病組。這與Zografos等[13]對(duì)73例疑似冠心病且首次行冠狀動(dòng)脈造影患者的研究結(jié)果一致。另一項(xiàng)涉及365例患者的研究也同樣證實(shí)了SCAD患者NGAL水平高于健康對(duì)照。同時(shí)，SCAD患者與非冠心病組患者的中性粒細(xì)胞數(shù)并差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這一現(xiàn)象與Paulsson等[22]的研究中結(jié)果一致。此外，本研究還比較了SCAD患者不同冠狀動(dòng)脈病變程度的NGAL水平，發(fā)現(xiàn)重度冠狀動(dòng)脈狹窄的NGAL水平更高；進(jìn)一步行有序Logistic回歸分析顯示，NGAL水平是重度冠狀動(dòng)脈狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這表明血漿NGAL水平在冠心病患者中升高，且與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度密切相關(guān)。這與既往研究結(jié)果一致[13-14]。

hs-CRP作為炎癥標(biāo)志物之一，可以反應(yīng)冠心病冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度[23]。本組SCAD患者的hs-"CRP水平較高，其重度狹窄組患者的hs-CRP水平高于輕度與中度狹窄患者，進(jìn)一步單因素和多因素回歸分析顯示hs-CRP是重度冠狀動(dòng)脈狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這表明血漿hs-CRP水平在SCAD患者中升高，與冠狀動(dòng)脈狹窄程度密切相關(guān)。

Katagiri等[14]研究結(jié)果表明，NGAL識(shí)別高SYNTAX的AUC優(yōu)于hs-CRP，但兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究對(duì)血漿NGAL水平識(shí)別冠狀動(dòng)脈病變程度的能力進(jìn)行了ROC曲線(xiàn)分析，結(jié)果顯示，血漿NGAL識(shí)別重度冠狀動(dòng)脈狹窄的AUC為0.771，血漿hs-CRP識(shí)別重度冠狀動(dòng)脈狹窄的AUC為0.702，兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究存在一定的局限性：①本中心為單中心研究，樣本選擇上可能存在偏倚；②樣本量較小且組間樣本量相差較大；③本研究無(wú)法評(píng)估NGAL與斑塊不穩(wěn)定性的關(guān)系。綜上所述，SCAD患者血漿NGAL水平升高，并與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度密切相關(guān)，對(duì)冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度有一定的識(shí)別能力。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–01–28）

（修回日期：2024–05–30）