晚期肝細胞癌轉化治療的挑戰與思考

通信作者：盧實春，lsc620213@aliyun.com（ORCID：0000-0003-3278-0534）

摘要：近年伴隨生物治療藥物不斷涌現，晚期肝癌系統治療取得了巨大進展。免疫阻斷點抑制劑抗體聯合抗血管生成靶向藥物已成為晚期肝癌治療的一線推薦方案并取得明確的腫瘤學獲益與生存獲益；免疫靶向聯合局部治療研究方案不斷涌現，明確提高了客觀反應率；靶免轉化序貫外科治療方案正在重塑晚期肝癌治療格局，最終提高了根治性手術切除率與遠期生存率。這場由免疫治療±靶向治療為基本架構引導的治療新變局中，注定挑戰不斷，思考亦須隨行。以免疫靶向聯合轉化序貫外科方案探索為例來看，任一適用方案在被廣泛、成熟地應用于常規診療之前，均應包括藥物聯用方案的選擇、療效的評估、毒副反應的處理、手術標準與時機、術后輔助治療方案、長期生存獲益驗證、原發與繼發耐藥的后線治療方案的選擇等一系列新問題與挑戰。本文將擇其部分要點提供一些建議與思考。

關鍵詞：癌，肝細胞；免疫檢查點抑制劑；血管生成抑制劑；轉化治療

Challenges and reflections on conversion therapy for advanced hepatocellular carcinoma

LUShichun.（Department of Hepatopancreatobiliary Surgery，Chinese PLA General Hospital，Beijing 100089，China）Corresponding author：LUShichun，lsc620213@aliyun.com（ORCID：0000-0003-3278-0534）

Abstract：With the continuous emergence of biotherapy drugs in recent years，great progress has been made in the systemic therapy for advanced liver cancer.Immune checkpoint inhibitors combined with anti-angiogenic targeted drugs has become the first-line regimen recommended for the treatment of advanced liver cancer and has achieved clear oncology benefits and survival benefits.The regimens for immunotherapy combined with local treatment continue to emerge and have clearly improved objective response rate，and targeted and immune therapeutic regimens combined with sequential surgical treatment are reshaping the treatment pattern of advanced liver cancer and have finally improved radical surgical resection rate and long-term survival rate.Such changes in treatment guided by immunotherapy with or without targeted therapy have brought great challenges and thus require meticulous thoughts.With exploration of immune and targeted therapies combined with sequential surgical regimen as an example，there is a series of new problems and challenges before they are widely applied in routine diagnosis and treatment，including the selection of drug combination regimens，the evaluation of therapeutic efficacy，the treatment of toxic and side effects，surgical standards and timing，postoperative adjuvant treatment regimens，the validation of long-term survival benefits，and the selection of second-line treatment regimens for primary and secondary drug resistance.This article puts forward some suggestions and thoughts for several key aspects.

Key words：Carcinoma，Hepatocellular；Immune Checkpoint Inhibitors；Angiogenesis Inhibitors；Conversion Therapy

1概述

縱觀現代肝臟腫瘤外科發展史，不可切除肝細胞癌（HCC）轉化治療正逐漸顯現出從“個案、經驗性轉化”向“系統性轉化”發展的特征。對于中晚期不可切除HCC患者而言，傳統的系統治療和包括經動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、肝動脈灌注化療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）、體部立體定向放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）等在內的局部治療是目前常用的治療方式。但無論是單一的局部治療或系統治療，抑或兩者的聯用，本質上都不是根治性治療。既往資料［1］顯示，部分中晚期可切除HCC患者直接行肝切除術后復發率也比較高，整體預后不佳。因此，中晚期HCC患者的根治和長期生存仍存在很大的臨床需求。

2轉化序貫外科治療現狀與挑戰

肝癌轉化治療指的是使用系統治療、局部治療抑或兩者的多維度/多模式聯合，使中晚期初始不可切除的肝癌轉為可切除肝癌，從而實現更好的總生存期（overall survival，OS）獲益［2-3］。其中，不可切除原因包括外科學因素（如肝功能不能耐受、剩余肝體積不足、重要管道結構不能重建等）和腫瘤學因素（技術可切除，但切除后不能獲得比非手術治療更好的療效）［2，4］。雖然尚缺乏頭對頭的對照研究證據支持，筆者團隊新近報告［5］提示，轉化序貫外科手術方案可為患者帶來無瘤生存和總生存獲益，且轉化手術切除是初始不可切除HCC患者獲得更長OS的獨立預后因素［6］。亦即通過實現根治切除，轉化治療序貫外科手術可為患者帶來更好的長期生存獲益。

雖然系統治療±局部治療在轉化治療中的應用已積累越來越多的研究證據。需要注意的是，在被廣泛、成熟地應用于常規診療之前，轉化治療仍有包括適用方案選擇、長期生存獲益驗證、手術切除時機、術后輔助治療方案、原發與繼發耐藥及其后線治療方案的選擇等一系列挑戰有待探索。

2.1多組學多模態生物標志物探索的價值當前，系統治療±局部治療的療效已遇到一定瓶頸。除了持續開發新的藥物和聯合應用模式外，精確篩選能從現有聯合治療中獲益的人群是提升不可切除HCC系統治療或轉化治療的重要路徑之一。通過預測生物標志物篩選最佳獲益患者人群在免疫治療中已顯示出其臨床價值，但尚不清楚是否可預測聯合治療的療效［7］。筆者團隊的研究［8］提示，腫瘤組織預先存在的CD8+T淋巴細胞或為預測聯合治療反應的潛在生物標志物。另有報道［9］顯示，從預處理磁共振成像中提取的影像組學特征可以預測不可切除或晚期肝癌患者對侖伐替尼聯合程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑治療的個體化客觀反應，并相對臨床病理特征具有更高的預測價值，且與該聯合方案下的總生存和無進展生存相關。未來影像組學特征聯合臨床病理特征或可成為預測靶免治療療效和預后的潛在方法，為選擇適合聯合轉化治療的獲益人群提供思路。此外，腫瘤微環境、腸道微生物組學、炎癥指標、腫瘤相關指標等標志物對療效的預測價值也在積極的探索中。

2.2轉化序貫外科手術生存獲益現有研究［5］表明，經轉化治療并成功序貫手術切除的患者中位OS長于既往報道的單純藥物治療或聯合治療，雖然本團隊最近報告了100例初始不可切除肝癌轉化序貫外科治療5年生存率可達74.5%、3年無復發生存可達49.6%，但當下大多數轉化治療研究中缺乏與傳統治療模式頭對頭對比數據及長期生存數據。因此，確認轉化切除的真實長期獲益，即明確外科手術在成功轉化患者中的價值將是未來探索的焦點之一。目前正在進行的TALENTop研究（NCT04649489），對比了阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗治療后獲得疾病緩解或疾病穩定且技術可切除的患者繼續接受系統治療與行手術治療的生存獲益差異，研究主要終點為治療失敗的時間，次要終點包括OS等。該項研究及其類似研究長期隨訪結果的發布，將為轉化序貫外科手術治療改善長期生存提供更多臨床證據。

2.3轉化病例切除病理標本殘留存活腫瘤細胞比例（RVTC）的價值關于轉化成功后是否手術目前意見不一，本文不作討論。但對轉化成功后手術切除時機，由于其與轉化治療成熟度判斷緊密相關，而轉化治療成熟度又由RVTC來確定，而在多種實體腫瘤中，以RVTC評估的病理學反應已被證實與復發和長期生存相關。但對于肝癌而言，以RVTC作為預后預測指標以及據此進行預后分層的臨界值仍尚待確立。本團隊通過納入80例接受PD-1抗體聯合酪氨酸激醇抑制劑轉化序貫外科治療的初始不可切除HCC患者，回顧性分析其臨床資料與病理評估結果，研究團隊進一步證實了手術病理標本RVTC作為轉化切除患者預后預測標志物的價值，并確定了RVTC的最佳臨界值（15%）及術后達到RVTC≤15%的影響因素［10］。筆者團隊的臨床實踐表明，RVCT對轉化成熟度判斷、手術時機的確定、預后評估及術后輔助治療方案的選擇有指標性價值。

2.4基于切除標本病理檢查結果的轉化術后輔助治療方案的選擇在術后輔助治療的選擇上，筆者推薦病理完全緩解和病理部分緩解的患者分別接受PD-1抑制劑單藥治療≥6個月和原轉化治療方案6～12個月，病理無緩解的患者則由多學科團隊根據病理檢查和/或基因檢測結果推薦方案進行治療。該種治療模式在本團隊已積累一定的經驗［11］，但最佳的輔助治療模式仍需更多證據來加以驗證。同術后輔助治療方案一樣，轉化后手術切除的時機以及系統治療藥物術前停藥的時間等方面，目前均更多依賴于醫生的臨床經驗，缺乏充分的研究證據和診治共識，需要未來進一步探索。

2.5原發與繼發耐藥的處理建議靶向免疫聯合治療在腫瘤治療中展現出顯著療效，但耐藥性問題仍然是臨床上面臨的另一大挑戰［12］。針對這一問題，后線治療方案的選擇顯得尤為重要。以下是對靶向免疫聯合治療耐藥及后線治療方案選擇的初步建議。

在靶向免疫聯合治療出現耐藥后，可以考慮調整原治療方案中靶向藥物、PD-1/PD-L1、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4抗體組合，或增加放療、化療等其他治療手段，以形成新的聯合治療方案。例如，可以采用靶向藥物+免疫治療+TACE/HAIC的三聯治療方案，或者靶向藥物+免疫治療+放療的聯合治療方案。這些方案可以根據患者的具體情況進行個性化定制［12］。

對于常規治療無效的耐藥患者，參與臨床試驗是一個值得考慮的選擇，臨床試驗中通常包含最新、最前沿的治療方法和藥物，有可能帶來意想不到的治療效果。

在選擇后線治療方案時，需要綜合考慮患者的身體狀況、腫瘤類型、藥物可及性、耐藥機制以及治療方案的可行性等因素。

治療過程中需要密切監測患者的病情變化和治療反應，及時調整治療方案以應對可能出現新的毒副反應，確保患者能夠耐受治療完成療程并獲得最佳的補救治療效果。

綜上所述，轉化過程中靶向免疫聯合治療的耐藥及后線治療方案選擇確是一個復雜而細致的過程。通過綜合考慮多種因素并制定個性化的治療方案，有望為耐藥患者帶來新的治療希望和生存機會。

3小結

總體而言，轉化治療是一項涉及多科室、全周期的診療任務。承擔手術切除環節的外科醫生在轉化治療探索中扮演重要角色，而多學科團隊在患者治療方案選擇、不良事件處理、術后恢復與長期生存管理方面的協同參與同樣至關重要。相信隨著轉化經驗的持續積累，轉化理念的不斷拓展，以及更多高級別循證醫學證據的出現，轉化治療有望向規范化、同質化、體系化深入發展邁進。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

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收稿日期：2024-07-14；錄用日期：2024-07-28

本文編輯：王亞南

引證本文：LU SC. Challenges and reflections on conversion therapy for advanced hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Hepatol， 2024， 40（9）： 1738-1740.

盧實春 . 晚期肝細胞癌轉化治療的挑戰與思考[J]. 臨床肝膽病 雜志， 2024， 40（9）： 1738-1740.