肝細胞癌轉化治療的策略及實踐

通信作者：譚廣，guangtan@dmu.edu.cn（ORCID：0009-0009-9157-773X）

摘要：原發性肝癌因發病隱匿及預后較差，多數初始診斷即為不可切除。近些年，隨著靶向治療、免疫治療及局部治療等轉化治療方案的興起，部分中晚期肝癌患者成功轉化并行根治性手術切除，但同時也帶來了諸多問題，如潛在轉化人群的界定、轉化方案的選擇、轉化后手術切除的必要性及時機、轉化手術后輔助治療的必要性及持續時間等。本文將結合筆者的自身經驗，針對肝癌轉化治療中上述問題進行探討。

關鍵詞：癌，肝細胞；轉化治療；外科手術

Strategies and practice of conversion therapy for hepatocellular carcinoma

MA Chi，TAN Guang.（Department of Hepatobiliary Surgery，The First Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Dalian，Liaoning 116021，China）

Corresponding author：TAN Guang，guangtan@dmu.edu.cn（ORCID：0009-0009-9157-773X）

Abstract：Due to the insidious onset and poor prognosis of primary liver cancer，most patients are found to have unresectable primary liver cancer at initial diagnosis.In recent years，with the advent of targeted therapy，immunotherapy，and local therapy，some patients with advanced liver cancer have achieved successful conversion and undergone radical surgical resection，but at the same time，such treatment has brought many issues，such as the identification of potential population for conversion，the selection of conversion regimen，the necessity and timing of surgical resection after conversion，and the necessity and duration of adjuvant therapy after conversion surgery.This article discusses the above problems in conversion therapy for liver cancer based on the author’s own experience.

Key words：Carcinoma，Hepatocellular；Conversion Therapy；Surgical Procedures，Operative

肝癌作為高度惡性的消化系統腫瘤，因侵襲性較強且預后較差，其發病率和死亡率目前仍位居前列，2022年中國癌癥中心發布的流行病學數據［1］顯示，中國原發性肝癌發病率位于癌癥第4位，死亡率則為癌癥相關死亡原因的第2位。在原發性肝癌中75%～85%為肝細胞癌（HCC），手術切除仍然是實現長期生存最有效的治療手段，但術后5年復發率仍高達70%，且64%的肝癌患者因其發病隱匿及既往乙型肝炎背景，在初診時已屬于中晚期［2］。

1肝癌轉化治療的定義

近些年隨著肝癌非手術治療的顯著進展，越來越多的中晚期肝癌患者經過轉化治療后獲得手術根治機會，《原發性肝癌轉化及圍手術期治療中國專家共識（2024版）》［3］明確提出肝癌轉化的治療策略為將初始不可切除的HCC（unresectable hepatocellular carcinoma，uHCC）轉化為可切除，而能否切除主要包括技術上和腫瘤學兩個方面，前者指經影像學評估發現腫瘤無法實現R0根治，或殘留肝臟體積（future liver remnant，FLR）難以滿足術后的肝功能需求，而后者主要指手術切除與其他非手術治療相比不能為患者帶來更好的預后。轉化治療方案多種多樣，包含靶向治療、免疫治療、放射治療、介入/消融治療等。筆者認為方案的選擇主要應考量以下因素：（1）轉化后腫瘤縮小和降期的可能性；（2）達到臨床療效的反應時間；（3）治療有效的持續時間；（4）器官的特異性腫瘤反應；（5）不良反應及耐受情況。除此之外，依照腫瘤發病原因及生物學特性選擇精準的治療方案則是未來肝癌轉化研究的重要方向。

2肝癌轉化治療的策略及實踐

2.1針對FLR不足的轉化治療FLR是影響術后肝衰竭的決定性因素，通過術前吲哚菁綠（ICG）檢測以及三維可視化重建技術能夠詳細評估患者能否耐受大范圍的肝臟切除。FLR的短期增加目前主要依靠門靜脈栓塞術（portal vein embolization，PVE）、聯合肝臟離斷和門靜脈結扎的二步肝切除術（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）和肝靜脈剝奪術（liver venous deprivation，LVD）3種方式。

PVE技術最早出現于20世紀80年代，作用方式為阻塞患側門靜脈使肝臟組織萎縮，促進對側肝臟增生［4］，該技術應用較早且趨于成熟，轉化率能夠達到60%～80%，圍手術期并發癥發生率為20%，但是術后FLR增生時間較長，一般需要5周左右，且20%的HCC患者在PVE期間容易發生腫瘤進展而失去手術機會。近些年提出了聯合栓塞患側及Ⅳ段門靜脈的高選擇性PVE，用以阻斷左右肝臟間的交通支，防止腫瘤向對側肝臟的播散，但圍手術期并發癥發生率有所升高［5］。筆者認為，PVE的適應證應包含以下方面：（1）患者肝功能較好，治療前維持于Child-Pugh A級；（2）因腫瘤壓迫導致梗阻性黃疸者應首選充分引流；（3）對側肝組織及遠處未見轉移。

相比于PVE，ALPPS能夠阻斷肝內交通血流，快速促進FLR增生。研究［6］顯示ALPPS術后1～2周內即可使FLR增生47%～192%，轉化后手術切除率高達95%以上，但ALPPS術后90天內的死亡率達到了8.8%，且圍手術期肝衰竭等并發癥發生率同樣高于PVE。另有研究［7］表明，ALPPS相對于PVE而言，其增生肝細胞內的細胞器和脂褐素顆粒較少，表明多數為不成熟的肝細胞，容易影響圍術期FLR的準確評估，因此ALPPS的應用仍需謹慎把握。有學者認為，若FLR/SLVlt;30%可選擇ALPPS，處于30%～40%時可考慮PVE，但該結論仍需進一步探索。

LVD技術最早應用于2016年，能夠聯合肝靜脈栓塞和PVE技術用以封堵患側肝組織的入肝及出肝血流，促進FLR增生［8］。小樣本研究［9］顯示，LVD能夠使FLR增長45%，且避免肝細胞不成熟的情況發生，增生速度快于單純PVE，但稍慢于ALPPS，圍手術期并發癥發生率為13.2%，90天死亡率為1.7%，低于ALPPS。另有Meta分析［10］顯示LVD與PVE相比，在FLR增長體積、FLR增長肥大百分比方面均優于PVE，且兩者圍手術期并發癥無明顯差異，表明LVD與PVE一樣安全可行。筆者認為，針對FLR不足的情況不應單獨依靠單一的治療選擇，在充分評估患者肝功能及FLR的前提下，可選擇PVE或LVD聯合ALPPS的方式達到快速有效增加FLR的目的。ALPPS國際會議同樣指出在保證PVE的前提下，挽救性應用ALPPS加快FLR的增生是可行的，但是針對ALPPS增生的肝細胞是否成熟可考慮通過ICG等肝功能檢測手段加以驗證，針對FLR增長方式的最優選擇未來仍需大宗的隊列研究加以驗證。

2.2靶免治療分子靶向治療目前是中晚期HCC系統治療的基礎，自2007年以來，經典的多激酶抑制劑索拉非尼在肝癌的一線治療中發揮了重要作用，但是直到2018年侖伐替尼對于索拉非尼的非劣效性研究才為肝癌的系統治療提供了新的選擇［11］。多納非尼作為一種新的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）藥物目前同樣被批準應用于晚期HCC的一線治療，其本質上是索拉非尼的改良體，但具有改進的藥代動力學特征（包括延長半衰期和降低清除率）。在中國包含668例uHCC的Ⅲ期ZGDH3研究［12］中，多納非尼相比索拉非尼能夠延長uHCC的中位生存時間（12.1個月vs 10.3個月，HR=0.83，P=0.024 5）并降低17%的死亡風險，但客觀緩解率（objective response rate，ORR）僅為4.6%，顯示出多納非尼在肝癌轉化治療中存在一定的局限性。值得注意的是，除多納非尼外，迄今為止的隨機對照試驗尚未發現其他的靶向單藥顯示出優于索拉非尼的治療優勢。阿帕替尼作為另一種多激酶抑制劑，對血管內皮細胞生長因子受體-2（vascular endothelial growth factor R-2，VEGFR-2）具有高選擇性。中國的AHELPⅢ期臨床研究［13］顯示，阿帕替尼組的總生存期優于安慰劑組（8.7個月vs 6.8個月，HR=0.79，P=0.048）。筆者認為，與ZGDH3試驗一樣，AHELP試驗的主要局限性是研究人群僅來自單一區域，多納非尼及阿帕替尼在其他地域人群中是否有效仍需探索，但是對于不符合阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗（atezolizumab+bevacizumab，“T+A”）治療條件的中國人群，多納非尼可作為首要的治療選擇。

隨著肝癌多學科綜合治療（multi-disciplinaryteam，MDT）模式和精準治療理念的出現，以TKI單藥為主的轉化方案已經難以滿足uHCC患者長期生存及高轉化率的治療需求。近些年，臨床上多個靶免聯合治療的陽性結論為肝癌的轉化治療揭開了新的篇章，包括侖伐替尼聯合帕博麗珠單抗、貝伐珠單抗聯合阿替利珠單抗、信迪立單抗聯合貝伐類似物以及卡瑞麗珠單抗聯合阿帕替尼等治療方案均獲得20%以上的ORR［14］。其中，IMbrave150研究數據的公布正式奠定了免疫治療聯合靶向治療的有效性，“T+A”方案能夠為HCC患者帶來30%的ORR，8%的完全緩解（complete response，CR）率及22%的部分緩解（partial response，PR）率，其中位持續緩解時間高達" 18.1個月［15］。除此之外，Kudo等［16］研究發現，對于不適用于經動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治療的uHCC患者，“T+A”方案同樣能夠獲得35%的CR，且2/3的患者在后期未用藥情況下能夠維持無復發表現。除此之外，在其他聯合侖伐替尼及免疫治療的研究中，uHCC的轉化率為15.9%，且病理完全緩解（pathological complete response，pCR）率達到60%［17］，另外多項回顧性研究［18-20］表明，uHCC合并大血管侵犯的患者在接受侖伐替尼及PD-1聯合治療后ORR能夠達到33.3%～55.6%，轉化率為18.8%～42.4%，成功轉化并行手術切除患者的1年無復發生存（relapse-free survival，RFS）率為75%，1年的總生存（overall survival，OS）率為95.8%［21］。此外，盡管2022年歐洲腫瘤內科學會上發布的侖伐替尼聯合帕博利珠單抗的Ⅲ期臨床研究（LEAP-002）［22］并未獲得統計學上的陽性結論，但并不能完全否認“可樂組合”在肝癌轉化治療中的作用，特別是侖伐替尼單藥中位OS達到19個月，進一步奠定單藥在肝癌一線治療中的地位。近期的中國亞組分析顯示，在結果趨勢與全球人群保持一致的前提下，“可樂組合”在OS、PFS和ORR上均有所提升，其中位生存時間達到了32.3個月，刷新了肝癌一線系統治療的新高。在本中心的臨床實踐當中，侖伐替尼聯合PD-1的診療模式同樣在中晚期肝癌患者的轉化治療中收到很好的療效，統計發現其ORR達到37%，疾病控制率（disease control rate，DCR）則為74.1%。筆者通過閱讀相關研究總結發現，肝癌中血管內皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的異常表達能夠驅動腫瘤血管生成并導致免疫抑制性微環境形成，使用VEGF或者VEGFR抗體重塑腫瘤微環境，促進樹突狀細胞成熟，并促進巨噬細胞由M1向M2型轉化，減少調節性T淋巴細胞累積，增加毒性T淋巴細胞豐度，減弱腫瘤細胞的免疫抑制作用。4種已經批準應用于HCC的多激酶抑制劑都可以通過抑制VEGFR發揮抗血管生成作用［23］，其免疫調節功能與抗VEGF抗體相似。另外，針對血小板衍生生長因子受體、成纖維生長因子、干細胞因子受體和間質表皮轉化因子的抑制作用發現，TKI具有相對更強的腫瘤殺傷性，通過誘導腫瘤抗原釋放增強其免疫原性。以上研究表明靶免聯合的在基礎研究及臨床研究中均優于單藥手段，顯示出更好的診療效果。除此之外，雙免療法在近些年的臨床研究中同樣得到了陽性結果，Ⅲ期的HIMALAYA表明，曲美木單抗聯合度伐利尤單抗（STRIDE方案）在肝癌中獲得優于索拉非尼單藥的治療結果，而該方案也已經在各大指南中列為晚期肝癌的一線推薦，但筆者依照Ⅲ期數據及近期Meta分析發現［24-26］，STRIDE方案在有效性和安全性方面較“T+A”差，因此STRIDE方案可選用于不適合貝伐珠單抗的uHCC的轉化治療。

2.3局部治療聯合靶免治療雖然靶免治療已證實為uHCC患者帶來生存獲益，但腫瘤的局部控制同樣重要，由此便產生了局部聯合靶免治療的轉化策略。為獲得更加滿意的CR，系統聯合局部治療成為肝癌轉化的優選策略。近期，包括TACE與索拉非尼［27］、TACE與侖伐替尼（包括TACTICS-L研究）［28］、肝動脈灌注化療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）與索拉非尼［29］等研究均表明，局部聯合系統治療的轉化模式能夠獲得40%以上的ORR。其他研究中，同步放化療聯合HAIC的轉換率達到16.9%［30］。最近發表的START-FIT研究首次報道了應用TACE、放療序貫阿維魯單抗在uHCC的治療前景［31］，55%的患者經轉化后達到手術切除標準，12%的患者接受了手術根治或射頻消融。另一項涵蓋36例的單中心、單臂Ⅱ期研究［32］顯示，納武單抗序貫釔-90樹脂微球放射栓塞治療后其ORR達到了41.7%，CR率11%，PR率31%，表明選擇性內放射療法有望在HCC未來的轉化治療中發揮重大作用。除此之外，由TACE/HAIC與分子靶向治療和免疫治療組成的三聯療法也已出現，2021年Liu等［33］首次報道稱22例uHCC在接受TACE聯合侖伐替尼和卡瑞麗珠單抗的治療后獲得了68.2%的ORR。Zhang等［34］單臂研究顯示HAIC聯合TKI和ICI三聯療法的轉換切除率達到了60%。另外，信迪利單抗聯合IBI305及HAIC的三聯療法的轉換率同樣高達46.7%，ORR則為66.7%［35］。一項涵蓋15項研究，共741例HCC患者的Meta分析［36］表明，在接受TACE/HAIC、TKI和免疫檢查點抑制劑（immune checkpointInhibitors，ICI）的三聯治療后，總體的ORR和DCR分別達到60.6%和88.5%，35.9%的患者實現了轉化切除。同樣，一項正在進行的Ⅲ期研究LEAP-012，旨在探索侖伐替尼聯合帕博利珠單抗和TACE能否為uHCC帶來臨床獲益，希望該研究結論的發表能為肝癌的轉化治療指引新的方向。

筆者認為，雖然目前更加高效的三聯療法為uHCC提供了更好的轉化方案，但隨著治療手段的增加，確保轉化安全也已成為不可避免的問題。除此之外，關于三聯對比靶免聯合的結論主要來自小樣本或者回顧性研究，不同研究甚至相同研究中的局部治療方式以及TKI和ICI的選擇均存在差異，組間對比難以避免混雜偏倚的發生，因此三聯療法在保障安全性的前提下是否真正在臨床療效上優于靶免聯合仍然值得探討。此外，包含TACE、HAIC、選擇性內放射治療和放射治療的局部治療手段應主要在肝癌合并門靜脈癌栓（PVTT）的轉化治療中發揮作用，中國的多中心隨機對照試驗［37］發現HAIC在治療伴有PVTT的HCC中ORR明顯高于索拉非尼單藥（27.6%vs 3.4%，P=0.001）。因此，局部治療的選擇應該依照腫瘤數目、大小、血供以及是否伴有門靜脈或肝靜脈癌栓選擇有效的治療手段，縮短轉化周期，盡早實現手術根治，未來仍需進行大樣本量及多區域多中心的隨機對照試驗指導轉化方案的選擇。

3轉化治療序貫手術時機及術后輔助治療

3.1轉化治療序貫手術時機部分uHCC患者經轉化治療后獲得可手術機會，目前已有多個小樣本回顧性研究報道了靶免聯合序貫手術切除的有效性及安全性，結果均比較可觀，但研究的隨訪時間均較短。李雪瑞等［38］前瞻性研究表明100例uHCC患者經靶免聯合后序貫手術切除1、3、5年的OS率分別為98%、83.1%及74.5%，術后3年的無病生存期（disease-free survival，DFS）率為49.6%，表明靶免序貫手術切除能夠為uHCC患者帶來長生存獲益。對于轉化后的手術指征，筆者認為應具備以下條件：（1）經MDT評估為可切除，FLR/標準肝體積能夠滿足術后肝功能需求（非肝硬化gt;30%，肝硬化gt;40%）；（2）ECOG≤1分；（3）Child-Pugh A或B級；（4）ICG"""" 15 min滯留率≤20%；（5）術后肝臟血流及膽道結構完整；（6）轉化治療出現治療相關不良反應者，應停藥恢復至Ⅰ級或正常；（7）ASA評分不高于Ⅲ級。圍手術期方面，既往認為小分子靶向藥物應停用1～2周，但該結論多是參考貝伐珠單抗等大分子靶向藥物的停藥經驗所得，近期研究表明術前持續應用小分子靶向藥物并不會導致術后并發癥發生率的增加［39］，部分案例報道則建議停藥" 1周即可，筆者認為雖然小分子TKI半衰期較短，但為減少術中術后出血風險，術前仍需停藥1周左右。對于貝伐珠單抗等大分子靶向藥物，因其藥物半衰期約為20天左右，短期停藥容易導致術中出血風險增加并影響傷口愈合，因此停藥時間應gt;4周［40］。ICI應在末次停藥4周以內進行手術切除，圍術期需主要監測患者是否存在免疫性肝炎的情況，除常規化驗肝酶外，必要時可行肝穿刺活檢，監測肝細胞壞死情況。TACE則能夠導致肝臟炎癥反應并增加術中出血風險，但是當末次TACE與手術間隔時間在4周以上時，TACE治療對圍手術期并發癥發生率及病死率無明顯影響［41］。

成功轉化后手術切除能夠及時去除殘余的異質性腫瘤，降低靶免治療后腫瘤耐藥及進展風險，是最確切的根治手段，且殘存腫瘤比例是評價轉化治療效果最為準確的方式，能夠為后續用藥提供指引。除此之外，多數研究均表明，靶免聯合治療后1～1.5年后會出現疾病進展［5，42］，因此轉化成功后行手術根治是十分必要的，但是對于手術時機的選擇則仍存在較大爭議。多數學者認為成功轉化后為減少系統治療對于肝臟功能的永久性損害應盡早行手術切除，而另一部分學者則認為，手術切除應選在腫瘤不再發生變化時進行，用以最大化維持轉化治療的效果。就此問題，筆者認為應依照腫瘤初始不可切除的原因選擇合適的手術時機，對于腫瘤學不可切除的uHCC，在轉化治療維持緩解或持續穩定至少3～4個月左右行手術切除能夠降低術后復發風險，而對于FLR等原因的uHCC，在經過PVE或ALPPS等措施獲轉化成功后應即刻行手術切除，用以降低肝內轉移風險。

除此之外，對于轉化治療后評估為臨床完全緩解（clinical CR，cCR）的uHCC是否行手術切除的問題仍在探索當中。Li等［43］研究發現，uHCC經轉化治療后判定cCR的患者中，觀察組相比手術切除組在3年OS率（88.1%vs 87.9%，P=0.89）及PFS率（27.8%vs 40.8%，P=0.34）方面均無統計學差異，手術組的pCR為41.3%。亞組分析中，觀察組與pCR組相比其OS無明顯差異，但PFS率較低（59.3%vs 14.4%，P=0.001），而觀察組與非pCR組相比，兩者在OS及PFS方面均無顯著差異。2023年Wu等［44］研究表明，uHCC經轉化治療判定為cCR后，針對原病灶進行手術切除組的OS及DFS與非手術組之間無統計學差異，兩組3年OS率分別為69.7%vs 70%，DFS率分別為61.5%vs 60.9%。表明轉化治療達到cCR的uHCC患者采取“Watch and Wait”的策略也不失為一種治療選擇。筆者認為以上研究雖然均通過傾向性匹配的方式減少了組間差異，但組內及組間轉化方案并不統一，且手術治療標準存在患者自身需求等主觀因素影響，鑒于結腸癌肝轉移的治療經驗，肝臟上即使經化療后影像學評估為完全緩解的病灶，50%以上仍會在隨訪期間出現復發［45］，因此cCR患者是否需要手術切除仍需大宗研究進一步加以驗證。另外，如何在術前精準評估轉化治療后病灶的壞死程度也已成為新的研究熱點，因其有望為手術決策提供可靠的一線證據。目前正在進行的研究顯示，通過新型血清學生物標志物、液體活檢技術、放射組學和人工智能訓練等方法建立不同的模型能夠預測病變的壞死程度，但效果并不理想［46-48］，迫切需要進一步探索先進的成像技術和高靈敏度及特異度的生物標志物實現更加準確的腫瘤壞死預測。

3.2轉化治療手術后輔助治療需轉化治療的uHCC多具有腫瘤分期晚、腫瘤直徑較大、病灶多發或伴有大血管侵犯等術后高危復發風險，另外多次的系統及介入治療容易導致肝臟產生缺氧微環境，導致殘余腫瘤細胞的侵襲性及耐藥性更強，因此筆者認為對于轉化后序貫手術切除的患者更應該進行輔助治療以降低復發風險。目前對于術后復發方案的選擇及治療時長尚無確切標準，多數指南及共識均是參考結直腸癌肝轉移的術后輔助治療策略，包括維持現有轉化方案6個月或者根據患者的耐受情況調整用藥劑量及用藥時長。一項真實世界研究［49］表明，經HAIC轉化治療的uHCC患者，術后輔助治療能夠顯著改善其mRFS（19.2個月vs 10.78個月，P=0.028）。IMbrave050研究［50］結果的公布同樣為肝癌術后輔助治療的持續時間奠定了理論基礎，12個月的靶免聯合治療能夠顯著改善具有高危復發風險的HCC患者的術后RFS。筆者認為，對于術后病理證實為部分緩解的uHCC人群，應按照術前用藥結合安全性及耐受性等情況延續全部或部分治療方案，維持時間為6～12個月，具有明確高危復發風險患者可考慮聯合TACE或HAIC等局部治療手段，實時監測治療的毒副反應；針對術后病理全部緩解的患者，因其術后復發風險較低，可密切監測或單獨應用ICI 6個月。

4小結

轉化治療為中晚期肝癌患者帶來了新的治療希望，但目前關于治療方案的選擇、有效生物標志物的預測、術前腫瘤壞死程度的精準評估、轉化后手術時機的選擇、術后輔助治療策略等問題仍需未來大宗臨床研究加以探索。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：馬馳負責設計論文框架及起草；譚廣負責論文修改，擬定寫作思路，指導撰寫并最后定稿。

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收稿日期：2024-07-14；錄用日期：2024-07-28

本文編輯：王亞南

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