《柳葉刀》刊登中藥研究引爭議

日前，國際醫學頂刊《柳葉刀》發表的一項研究，引發了醫學界的廣泛關注。這項研究旨在通過臨床試驗，評估中藥制劑中風醒腦液對急性腦出血患者的療效和安全性。這項試驗的結果顯示，與安慰劑組相比，沒發現中風醒腦液能改善中重度腦出血患者的生存率、生活質量等。

這是《柳葉刀》創刊兩百多年以來，首次發表中藥雙盲對照試驗。研究共納入1600多位患者，涉及中國26家醫院。全美中醫藥學會會長田海河告訴《中國新聞周刊》，看完這項研究，內心喜憂參半。“喜”的是，這項研究的樣本量較大，能發表在國際頂刊上；“憂”的是，這項研究的結果是否正確，還有待進一步驗證。

中風醒腦液是一種中藥制劑，由國醫大師、成都中醫藥大學附屬醫院主任醫師陳紹宏研制。該研究由復旦大學類腦智能科學與技術研究院特聘研究員宋莉莉與克雷格·安德森團隊，以及廣東省中醫院副院長郭建文團隊共同完成。克雷格·安德森是著名臨床神經科學家、世界卒中組織副主席。

11月16日，《中國新聞周刊》致電成都中醫藥大學附屬醫院，工作人員表示，目前有需要的話，醫院仍可開出中風醒腦液。《中國新聞周刊》多次致電郭建文、宋莉莉，截至發稿，未獲回復。

與安慰劑效果無明顯差異

據“廣東省中醫院”微信公眾號消息，11月13日，廣東省中醫院召開中醫藥治療腦出血臨床研究成果發布會。郭建文在發布會上提到，研究采用符合國際規范的臨床研究，用多中心、隨機、安慰劑雙盲對照設計，針對腦出血這一危及人類生命的重大疾病開展研究，為傳統醫學走向國際開創了范例，下一步將進行新藥開發研究，確證該藥物的療效，讓更多的腦出血患者用上中醫藥，獲得更多生存和康復的希望。

該研究受廣東省重點領域研發計劃嶺南中醫藥現代化項目資助，是中藥治腦出血的最大規模研究。研究已在ClinicalTrials.gov注冊，該網站是當前最具國際影響力的臨床試驗注冊機構之一。《中國新聞周刊》查詢該網站發現，該臨床試驗的“簡要概述”一欄寫道，該研究旨在確定中醫在更大樣本的中重度腦出血患者中的有效性和安全性，并為中醫臨床腦出血管理指南提供證據。

這項研究到底發現了什么？研究顯示，2021年11月—2023年12月，研究人員從國內12個省份26家醫院的9000例患者中，篩選出1648例中度至重度的急性腦出血患者，年齡范圍為大于18歲。最終，1641名急性腦出血患者，依照病情、性別、年齡等，被隨機分配到試驗組和安慰劑組，接受為期28天的治療。這26家醫院，都屬于三級腦卒中醫院。患者都在發病的48小時內得到了救治，且出現中度至重度的神經功能損傷。患者的平均年齡為67.1歲，30.3％的患者接受過顱內減壓手術。

該研究中，患者平均在發病20小時后，開始服用中藥口服液或安慰劑。安慰劑的外觀、氣味、口感等方面與中風醒腦液基本一致。最終，75.7％的患者完成了80％的療程，60.6％的患者在28天內用完了藥物。

研究團隊重點觀察，患者接受治療90天后的表現。研究結果發現，兩組患者接受治療90天后，沒有顯著差異。對不同血腫量患者的藥效分析中，血腫較大的患者有獲益趨勢。但由于樣本量小，研究者認為這一發現尚無定論，需要在未來的試驗中加以驗證。

此外，該試驗還驗證了這款中藥的安全性。結果顯示，用藥治療后的90天隨訪期間，兩組患者的不良事件和嚴重不良事件發生率，沒有顯著差異。不過，試驗組的腹瀉發生率是安慰劑組的近兩倍。對此，研究人員認為，這說明藥物含有活性成分，并在一定程度上支持“傳統中藥的主要作用是改善腸道微生物群，并調節胃腸道激素”的假說。

前述研究發表的同時，《柳葉刀》同步刊登了一篇評論，作者是四川大學華西醫院神經內科副教授吳思緲。該評論文章提到，該臨床試驗中，中風醒腦液被鑒定出30種化學成分。這些成分間可能存在藥代動力學或藥效學的協同作用，將使試驗結果的解讀變得復雜。

廣州中醫藥大學第一附屬醫院嶺南腫瘤研究所所長林麗珠對《中國新聞周刊》表示，雖然試驗結果顯示是陰性，但在她看來，臨床上這一藥物可能是有效果的。這項研究會讓大家認為，大部分中藥的臨床試驗結果，可能是無效的。

田海河的團隊長期關注中藥領域的臨床試驗研究，他談到了這項試驗的設計問題。田海河舉例，比如研究中納入的參與者年齡跨度過大、療效評估時間是否合適、評價標準是否可以反映有意義的功能改善等，這些都可能影響試驗結果。“這項研究的試驗設計以及結論的準確性，還有待進一步評估。”他說。

作為院內制劑應用20余年

中風醒腦液在臨床已應用有20余年，主要成分為紅參、三七、川芎、大黃，這些藥材被認為具有活血化瘀的功效。這款藥屬于成都中醫藥大學附屬醫院的院內制劑，也就是說，是醫療機構根據本單位臨床需要經批準而配制、自用的固定處方制劑，僅能在本單位或醫療機構間調劑使用。

成都中醫藥大學官網發布的文章介紹，該藥物用于急性腦出血、急性腦梗死患者，飯后口服或鼻飼給藥。腦出血患者一次25毫升，一日4次；腦梗患者一次20毫升，一日4次。

據公開資料，中風醒腦液的研發者陳紹宏已從醫50余年。2006年，他被省人民政府評為“四川省首屆十大名中醫”，2017年被人力資源社會保障部、原國家衛計委、國家中醫藥局評為首屆“全國名中醫”，2022年7月，被評為全國第四屆國醫大師。

這一復方制劑的雛形可追溯至1986年。據報道，當時，陳紹宏在接診一位昏迷的急性腦出血患者時，開出一張11味藥材的處方，經過一個月治療后，患者治愈。基于這一處方，1988年，中風醒腦液的課題研究正式立項，并得到原國家科委、國家自然科學基金的資助。隨后的10年間，處方由最初的11味減到7味再到4味。據成都中醫藥大學附屬醫院牽頭的一項臨床研究數據，從1988年開始的10年時間里，臨床研究結果表明，僅應用中風醒腦口服液，治療中、重型急性腦出血患者125例，總有效率為82.40％。項目驗收時，專家組認為，該研究“達到國內同類研究領先水平”。

2011年，成都中醫藥大學附屬醫院另一項關于中風醒腦液治療急性腦出血的臨床研究數據公布。這項研究中，2005年11月—2009年10月，共213名病例被納入，最終對試驗組和對照組患者按性別、年齡、出血量、病情程度、伴發病等因素，進行比較分析。該研究的療效評定，以觀察用藥后28天為限。結果發現，試驗組的療效優于對照組。

據《中國醫藥報》報道，陳紹宏團隊制定的出血性中風診療方案，2009年由國家中醫藥管理局組織在全國33家單位驗證，結果顯示，能明顯降低腦出血患者的病死率和致殘率。關于中風醒腦液治療急性腦出血機理，前述兩項研究均提到，動物實驗中，中風醒腦液能明顯降低顱內高壓、減輕腦水腫、促進血腫吸收，以及有益于腦出血損傷后腦血流供應、加速組織修復。

華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院藥劑科主管藥師王哲告訴《中國新聞周刊》，事實上，目前臨床上尚無治療急性腦出血的特效藥物。急性腦出血主要的治療方法包括血壓和顱內壓的管理、癲癇發作的治療，以及相關并發癥的預防與處理。

宋莉莉與克雷格·安德森團隊是國內專攻腦出血和腦梗死臨床研究的頂尖團隊。宋莉莉近期在采訪中談道，整個腦出血的研究領域，除了其團隊2023年的一個已發表的項目，至今還沒找到任何被驗證的、有效的腦出血治療方法，包括藥物和手術。

據《中國腦出血診治指南（2019）》（以下簡稱《指南》），腦出血的發病率為（12—15）/10萬人年，國內腦出血的比例更高，占腦卒中的18.8％—47.6％。腦出血發病兇險，僅有約20％的患者，在6個月后能夠恢復生活自理能力。《指南》指出，腦出血的治療以內科治療為主。如果病情危重，符合手術條件，可進行外科治療。

《指南》的藥物治療方面，除了止血藥物，還提到了中藥制劑。“有中藥制劑用于腦出血治療的臨床研究與分析，但因研究質量及研究樣本的局限性，尚需進行高質量、大樣本的隨機對照試驗予以進一步證實。”《指南》寫道。

北京大學第一醫院主任醫師孫永安告訴《中國新聞周刊》，中藥制劑并不是臨床上治療急性腦出血的核心用藥。對于情況嚴重的腦出血患者，需進行外科手術清除血腫，如果出血量很大，不及時手術，病人會面臨死亡風險。他進一步補充，引發患者腦出血的原因很多，最常見的是高血壓引發血管破裂，導致腦出血，這類患者首先要降壓。此外，一些患者也會因為出血形成血腫壓迫腦組織，出現水腫，因此減輕水腫也很重要。

中風醒腦液是臨床應用較長時間的院內制劑。2022年7月，四川省中醫藥管理局發文稱，中風醒腦液治療急性腦血管病患者，療效肯定，現已在全省調劑使用。張麟是一家三甲醫院藥劑科的副主任藥師。他告訴《中國新聞周刊》，院內制劑是市場藥物的一種補充。一種藥物想在市場上正常銷售使用，需要按正常新藥上市申報流程，這對醫院而言并不現實。院內制劑如果確有效果，往往通過轉讓的方式，將專利等所有權轉讓給藥品企業，實現更大范圍的銷售。但真正通過這種方式成為上市藥品的情況很少。

近年來，相關政策對于院內制劑的監管日趨嚴格。林麗珠表示，現在對院內制劑的要求卡得很嚴格，比如，院內制劑的藥物成分含量不能超過《中國藥典》中的規定。因為《中國藥典》規定的劑量都很低，這種限制也會影響中藥制劑的藥效。

前述《柳葉刀》評論文章指出，由于中藥的生物學復雜性，一項試驗的結果，不一定能代表其他中風患者使用同類中藥的結果。全軍中醫藥研究所所長、解放軍總醫院肝病醫學部學術主任肖小河告訴《中國新聞周刊》，先前的臨床研究表明，原方在臨床上應該是有一定療效的。但在這項臨床研究中，中風醒腦液的劑型是口服液，這會導致藥物的有效成分含量比原方低很多，使療效大打折扣。通常，中藥大復方需要通過調減藥味數量和用量，才能制成口服液。如直接以湯劑形式，通過口服、鼻飼或灌腸等方式給藥，則載藥量多，藥效成分豐富，會產生更好的藥效作用。

在肖小河看來，該研究關注急性腦出血后癥狀嚴重者，這類患者一般病情危急，預后較差。中風醒腦液用作急性腦出血的治療效果有限，這一藥物更多的優勢是用于降低高危人群的發病風險和致殘率，以及減少下次再發作的概率。

中藥療效該如何評價？

“現在對中藥藥效的評估，目前普遍采用的是大型隨機對照試驗（RCT）的方法。”林麗珠表示。不過，中藥是否應依照國際認可的RCT方法驗證藥效，一直以來是業內熱議的焦點。今年10月，肖小河等發表在《中國中藥雜志》的一篇研究提到，早在1996 年，美國國立衛生研究院曾指出，“RCT并不是唯一的評估方法，是否可作為補充和替代醫學評價的金標準值得商榷”。補充和替代醫學，包括中醫等治療辦法。

多名中醫藥領域專家告訴《中國新聞周刊》，通過RCT驗證藥效，是中藥走向國際的必經之路。“在這個過程中，會有許多藥物被淘汰，但也會有更多有效的藥物得以保留。”王哲說。

前述發表在《中國中藥雜志》的研究提到，目前，國內中醫藥臨床療效評價項目迅速增長，部分中藥復方及針刺治療的療效通過高水平RCT得到了證實，如麻杏石甘湯與銀翹散加減改善甲型流感發熱、通心絡改善急性心肌梗死患者的臨床結局等，相關研究先后發表在《美國醫學會雜志》等國際頂級醫學期刊。

“做臨床試驗，無法避免陰性結果。”林麗珠表示，這次《柳葉刀》發布的臨床試驗結果之所以引發爭議，其背后反映出的主要問題是：以西醫的標準來衡量中藥的療效，在現有條件下非常困難，因為目前還沒找到有效的中藥療效評價辦法。

在田海河看來，中藥有其自身的發展規律，已在人群中應用上千年，很多有效方劑在真實的臨床試驗中被證實有效，但為何在套用循證醫學的研究以后，就出現陰性結果？這里無法回避的一個問題是：西方的循證醫學研究是否可以完全照搬套用在中醫研究上？他舉例，相較循證醫學設定的指標，中醫臨床治療中涉及的可變因素較多，比如出血量多少、出血的部位在哪里、中藥劑型、年齡中位數、病人體質等。如果把這些指標再細化些，同樣的一款中藥，有可能得出完全不一樣的結論。

前述《中國中藥雜志》研究提到，在藥物的有效性評價方面，以RCT為代表的標準化試驗，對于療效作用“簡單、直接、明快”的化學藥來說，適配性和適用性毋庸置疑。但是，中藥的藥效物質基礎具有多成分、低濃度且復雜易變等特點，其療效作用往往是通過多成分、多靶點、多通路的復雜網絡，對人體進行整合調控而實現的，這對常規 RCT試驗觀察及療效評價來說，是重大挑戰。

陳嘉是一名常年從事藥學研究的資深專家。他告訴《中國新聞周刊》，整體而言，目前通過RCT驗證藥效的中藥，數量并不算多。因為RCT講究定量，中醫治療講究定性，這兩者很難實現完美融合。在他看來，現在中醫藥面臨的一個主要問題是，分散的臨床經驗和患者個人主觀感受，很難轉化成批量的客觀臨床數據。他舉例，中醫治療中，患者的生活質量、主觀真實感受等非定量指標，以及醫生觀察到患者的氣色、舌象、脈象等情況，都很難量化。

張麟分析，評價中藥藥效需要排除混雜因素，這是目前一些中醫藥學者選擇RCT的原因。不過，由于RCT本身有很多限定條件，外推至整個人群時難免會存在“失真”的問題。

如何找到更適合中藥療效評價標準的辦法，一直是醫學界未解決的問題。在林麗珠看來，RCT并不是最合適的中藥藥效評估辦法。因為這種臨床試驗，很難找準中藥發揮作用的精準治療切入點，以及療效的客觀評價標準。

今年7月，國家中醫藥管理局發布了《中醫病證診斷與療效評價規范制修訂通則》中醫藥行業標準。在“療效評價”一欄，該文件規定，通過運用符合中醫藥特點的療效評價體系，評價中醫藥治療疾病的效果，包括癥狀或體征的消失率/控制率、患者報告結局、具有普適性的生存質量或生活能力等量表，以及相關指標的改善情況。

林麗珠表示，現在大家還在探索。在這方面，可以考慮是否能參考一些慢性病治療藥物的療效評價標準。她表示，以中醫治療腫瘤的療效評價標準為例，現在研究中藥治療腫瘤患者的生存質量，主要通過量表測試、生活質量評估等這樣的軟指標，來評估中藥的藥效。

（文中張麟、陳嘉為化名）