注射用頭孢西丁鈉在不同配伍溶液中的穩定性研究

【摘要】目的：考察注射用頭孢西丁鈉和參比制劑在不同種配伍溶液中的穩定性。方法：采用注射用頭孢西丁鈉和參比制劑在0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液中進行配伍試驗，測定其含量、有關物質、酸度、可見異物、溶液的澄清度與顏色、不溶性微粒、5-羥甲基糠醛在各個時間點的變化，評估自制制劑與配伍溶液的穩定性與參比制劑的一致性。結果：在0 h、3 h、6 h、12 h內，自制制劑與參比制劑變化趨勢基本一致。結論：注射用頭孢西丁鈉在不同配伍溶液中穩定性良好，符合臨床用藥要求。

【關鍵詞】注射用頭孢西丁鈉；配伍；穩定性

【DOI編碼】10.3969/j.issn.1674-4977.2024.06.010

Stability Study of Cefotaxime Sodium for Injection in Different Compatibility Solutions

HUANG Jian， ZHU Longde

（Haikou Pharmaceutical Factory Co.， Ltd.， Haikou 570311， China）

Abstract： Objective： To investigate the stability of cefoxitin sodium for injection and reference preparations in different compatibility solutions. Method： A compatibility test is conducted using ceftriaxone sodium for injection and a reference formulation in 0.9% sodium chloride injection and 5% glucose injection. The content， related substances， acidity， visible foreign substances， clarity and color of the solution， insoluble particles， and 5-hydroxymethylfurfural are measured at various time points to evaluate the stability of the self-made formulation and the compatibility solution， as well as the consistency with the reference formulation. Result： Within 0 h， 3 h， 6 h， and 12 h， the trend of changes between the self-made formulation and the reference formulation is basically consistent. Conclusion： Cefotaxime sodium for injection has good stability in different compatibility solutions and meets clinical medication requirements.

Keywords： cefotaxime sodium for injection； compatibility； stability

頭孢西丁為頭霉素類抗生素，由美國默克（Merck）公司研制，于1978年獲FDA批準上市。該藥對革蘭氏陽性菌的抗菌性能弱，對革蘭氏陰性菌作用強，具有高度抗β-內酰胺酶性質，對厭氧菌亦有良好的抗菌作用。臨床上，頭孢西丁主要用于治療敏感革蘭氏陰性菌的厭氧菌所致下呼吸道、泌尿生殖系統、腹腔、骨和關節、皮膚和軟組織等部位感染，也可用于治療敗血癥[1]。注射用頭孢西丁鈉上市以來，具有療效確切，不良反應輕，有較高臨床應用價值等優點。

1儀器與試藥

1.1儀器

高效液相色譜儀，紫外分光光度計，澄明度檢測儀，智能微粒檢測儀，電子天平，pH計，色譜柱。

1.2試劑

磷酸二氫鉀，磷酸氫二鈉，甲酸銨，甲酸，磷酸，乙腈，甲醇。

1.3樣品和對照品

注射用頭孢西丁鈉自制制劑（海口市制藥廠有限公司），參比制劑（葛蘭素史克制造公司），0.9%氯化鈉注射液，5%葡萄糖注射液。

2過程與結果

2.1試驗內容

2.1.1與0.9%氯化鈉注射液的配伍試驗

1）10 mg/mL質量濃度：取注射用頭孢西丁鈉1瓶（2.0 g），將20 mL 0.9%氯化鈉注射液注入西林瓶內，振搖溶解，全量轉移至180 mL的0.9%氯化鈉注射液中，在室溫條件下放置，分別在0 h、3 h、6 h、12 h取樣，對考察項目進行檢測。

2）40 mg/mL質量濃度：取注射用頭孢西丁鈉1瓶（2.0 g），將20 mL 0.9%氯化鈉注射液注入西林瓶內，振搖溶解，全量轉移至30 mL的0.9%氯化鈉注射液中。取3瓶合并至輸液瓶中，插入一次性輸液器，充滿配伍溶液后堵上堵頭，在室溫條件下放置，分別在0 h、3 h、6 h、12 h取樣，對考察項目進行檢測。

2.1.2與5%葡萄糖注射液的配伍試驗

1）10 mg/mL質量濃度：取注射用頭孢西丁鈉1瓶（2.0 g），將20 mL 5%葡萄糖注射液注入西林瓶內，振搖溶解，全量轉移至180 mL的5%葡萄糖注射液中，在室溫條件下放置，分別在0 h、3 h、6 h、12 h取樣，對考察項目進行檢測。

2）40 mg/mL質量濃度：取注射用頭孢西丁鈉1瓶（2.0 g），將20 mL 5%葡萄糖注射液注入西林瓶內，振搖溶解，全量轉移至30 mL的5%葡萄糖注射液中。取3瓶合并至輸液瓶中，插入一次性輸液器，充滿配伍溶液后堵上堵頭，在室溫條件下放置，分別在0 h、3 h、6 h、12 h取樣，對考察項目進行檢測。

2.2測定方法

2.2.1溶液的澄清度與顏色

1）溶液的顏色測定：分別在0 h、3 h、6 h、12 h取相應濃度配伍溶液，按照《中華人民共和國藥典》2020年版四部“0401紫外-可見分光光度法”[2]，在430 nm的波長處測定吸光度。標準規定：吸光度不得大于0.4。

2）溶液的澄清度測定：分別在0 h、3 h、6 h、12 h取相應濃度配伍溶液進行檢測，應澄清；如顯渾濁，與濁度標準液比較。標準規定：與1號濁度標準液比較，均不得更濃。

2.2.2可見異物

可見異物測定：分別在0 h、3 h、6 h、12 h取相應濃度配伍溶液，可見異物檢查方法進行檢查。標準規定：不得檢出明顯可見異物，微細可見異物應不大于5個/瓶。

2.2.3不溶性微粒

不溶性微粒測定：分別在0 h、3 h、6 h、12 h取相應濃度配伍溶液，根據不溶性微粒檢查法檢測。標準規定：每個供試品容器中含10μm及10μm以上的微粒不得過6000粒，含25μm及25μm以上的微粒不得過600粒。

2.2.4酸度

酸度測定：分別在0 h、3 h、6 h、12 h取相應濃度配伍溶液進行測定。標準規定：pH值應為4.2～7.5。

2.2.5含量

色譜條件：Agilent ZORBAX Eclipse Plus C18，4.6 mm×250 mm，5μm。檢測波長：254 nm；流速：1.0 mL/min；柱溫：室溫；進樣量：10μL。流動相：水-乙腈-冰醋酸（81∶19∶1）。稀釋液：pH=7.1磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀l.0 g和磷酸氫二鈉1.8 g，加水900 mL溶解，用磷酸或10 mol/L的氫氧化鈉溶液調節pH值至7.1±0.1，加水至1000 mL）。對照品溶液：精密稱取頭孢西丁對照品約16 mg，置于50 mL量瓶中，加稀釋液溶解并稀釋至刻度，制得質量濃度為0.3 mg/mL對照品溶液。供試品溶液：1）40 mg/mL質量濃度：精密量取配伍溶液1 mL，置于20 mL量瓶中，加稀釋液稀釋至刻度，搖勻。精密量取上述溶液3 mL，置于20 mL量瓶中，加稀釋液稀釋至刻度，制得濃度為0.3 mg/mL溶液。2）10 mg/mL質量濃度：精密量取配伍溶液3 mL，置于100 mL量瓶中，加稀釋液稀釋至刻度，制得質量濃度為0.3 mg/mL的供試品溶液。標準規定：相對于0 h含量的95%～105%。

2.2.6有關物質

色譜條件：Inertsil Ph-3，4.6 mm×250 mm，3μm。檢測波長：254 nm；流速：1.0 mL/min；柱溫：35℃；進樣量：20μL；樣品室溫度：8℃。流動相A：甲酸銨溶液（取甲酸銨1.0 g，加水1000 mL溶解，用甲酸調節pH值至2.7）。流動相B：乙腈。稀釋液：pH=3.8磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀27.2 g，加水1000 mL溶解，用稀磷酸調節pH值至3.8）。系統適用性溶液：取頭孢西丁峰鑒別對照品1 mg，置于液相進樣瓶中，加稀釋液1 mL溶解，搖勻，即得（臨用新制）。供試品溶液：1）40 mg/mL質量濃度：精密量取供試品溶液5 mL，置于200 mL量瓶中，加稀釋液稀釋至刻度，制得濃度為1 mg/mL溶液。2）10 mg/mL質量濃度：精密量取供試品溶液1 mL，置于10 mL量瓶中，加稀釋液稀釋至刻度，制得質量濃度為1 mg/mL的供試品溶液。對照溶液：分別精密量取上述供試品溶液1 mL，置于不同100 mL量瓶中，加稀釋液稀釋至刻度，搖勻，即得。

2.2.7羥甲基糠醛

色譜條件：Agilent ZORBAX Eclipse Plus C18，4.6 mm×250 mm，5μm。檢測波長：284 nm；流速：1.0 mL/min；柱溫：室溫；進樣量：20μL。流動相：水-甲醇（90∶10）。對照品溶液：精密稱取5-羥甲基糠醛對照品約10 mg，置于100 mL量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取1 mL，置于10 mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，即得。供試品溶液：1）40 mg/mL質量濃度：精密量取供試品溶液1 mL，置于20 mL量瓶iVRzGmZxqWo/UM6IyjcHcZNzRw61VZK/XSt/r9OUn/s=中，加5%葡萄糖溶液稀釋至刻度，制得質量濃度為2 mg/mL的供試品溶液。2）10 mg/mL質量濃度：精密量取供試品溶液2 mL，置于10 mL量瓶中，加5%葡萄糖溶液稀釋至刻度，制得質量濃度為2 mg/mL的供試品溶液。標準規定：含5-羥甲基糠醛不得過葡萄糖標示量的0.02%。

2.3試驗結果

試驗結果見表1、表2、表3、表4。

3結果與討論

根據注射用頭孢西丁鈉國內上市說明書中的用法用量，選擇1批自制樣品與1批參比制劑，根據自擬的質量標準進行相應的配伍穩定性試驗。在與0.9%的氯化鈉溶液和5%葡萄糖注射液配伍放置12 h后，溶液的澄清度、溶液的顏色、可見異物、不溶性微粒、酸度均符合限度要求，自制樣品與參比制劑的雜質D均下降至未檢出，雜質I、其他單個雜質均無明顯變化，其他未知總雜與總雜都呈增幅趨勢，相對含量都呈下降趨勢，均在合格范圍內；在與5%葡萄糖注射液配伍放置12 h后，自制樣品與參比制劑的5-羥甲基糠醛含量均約為0.009%，均無明顯變化。結果表明，自制樣品0 h與12 h各項指標與參比制劑變化趨勢基本一致，說明藥物配伍使用過程安全，質量可控，符合注射劑的用藥要求。

【參考文獻】

[1]任淑琴，宋瑩，裴菊，等.注射用頭孢西丁鈉致遲發性血栓性靜脈炎2例[J].山西醫藥雜志，2023，52（10）：797-799.

[2]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：2020年版四部[M].北京：中國醫藥科技出版社，2020：39-40.

【作者簡介】

黃健，女，1989年出生，工程師，學士，研究方向為藥品分析。

（編輯：侯睿琪）