基于腸道微生態探討大黃從瘀論治糖尿病腎病的研究進展

摘要：糖尿病腎病（DKD）是臨床常見的糖尿病（DM）并發癥，是導致終末期腎臟病的主要原因。同時也是糖尿病患者生存的關鍵因素，糖尿病腎病發病機制復雜，目前研究熱點是與腸道微生態失衡關系最為密切，腸道菌群具有調節機體陰陽平衡的重要作用。中醫學認為，瘀阻是糖尿病性腎臟病變的關鍵病機，而具有推陳致新、安和五臟的大黃作為臨床治療DKD的常用藥物之一，在于可以調節腸道菌群和其有毒的代謝產物“邪氣”，恢復腸道微生態中菌群及產物的相對守恒，達到延緩糖尿病腎損傷的目的。通過探討大黃改善腸道菌群及糖尿病性腎損傷的作用機制，為臨床相關治療提供參考。

關鍵詞：糖尿病腎病；腸道微生態；中醫藥；大黃

中圖分類號：R587.1 文獻標志碼：A 文章編號：1007-2349（2024）11-0081-08

糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病后期最常見的微血管并發癥之一。由于社會的經濟發展，居民飲食結構逐漸多元化，以高糖高脂高油為主的飲食習慣使糖尿病的發病率在國際上的趨勢逐年升高^［1］。同樣，在我國2型糖尿病患者的糖尿病腎病患病率也持高不下^［2］。此疾病已成為公共問題，給社會帶來巨大的負擔。

腸道作為人體最大的免疫器官，通過調節人體與微生物群的平衡而維持身體健康，故而被廣泛應用于各個領域^［3-5］。隨著現代微觀分子生物學的發展，其最新成果“腸道微生態”以腸道中菌數、菌種及其代謝產物的數量和靶點繁多為特點，且與人類的健康和疾病密切相關^［6］。通過調節腸道微生態治療DKD的效果顯著^［7］。

中醫是我國的傳統醫學，最大的特點就是辨證論治和整體觀念，中藥以其取材便捷，功效穩定，療效顯著最重要的是對人體的副作用小等特點，在臨床治療DKD有顯著優勢。中醫藥通過其功效作用于腸道菌群來治療DKD是天人合一的具化體現。本文將從腸道微生態的角度，對近期大黃從瘀論治糖尿病腎病的文章進行整理，以期為臨床治療DKD提供幫助。

1 瘀與糖尿病腎病

由于DKD的病程長久，瘀血貫穿其整個病程。《內經》中“惡血”、“石瘕”、“凝血”、“留血”等病名，是對血液停滯及運行不暢的狀態的描述。漢代張仲景總結前人的基礎之上，在《傷寒雜病論》中首次提出“瘀血”之名。《醫林改錯》中提出“氣有虛實，血有虧瘀”的觀點并創新性的提出多個治療血瘀證的方劑。現代中醫學認為，狹義概念的瘀血是血液運行不暢而停滯。廣義的瘀血是有多種原因導致的血液流行不暢、或積于脈內、或溢于脈外、或形成血栓以及導致血液相關系統異常使血液功能、性質、成分發生改變都稱為瘀血，血瘀證是由瘀血導致的一系列相關癥候群。陳可冀也對“瘀”賦以新的含意，認為瘀“除包括血的‘瘀’或‘瘀血’之外，當包括‘氣瘀’或‘氣滯’”，對血瘀證有新的創見，經過后期的發展并提出“十瘀論”并在臨床中應用于DKD和其系統疾病^［8-9］。

1.1 糖尿病腎病中“瘀血”的病因病機 DKD屬于中醫內科學中“消渴”、“水腫”、“尿濁”、“腎勞”、“腰痛”等范疇。正如《醫學入門》記載：“消者，燒也，熏蒸日久，氣血凝滯。”指出消渴燥熱燔灼臟腑。病程遷延至腎臟時，氣血津液壅塞于局部而成瘀。由于DKD的病程悠長，病因病機復雜故各醫家眾說紛紜，但“瘀血”貫穿DKD的整個過程，直接影響本病的發生發展^［10］。如近代醫家王耀獻教授^［11］，提出“內熱致癥”核心病機，主張腎絡瘀阻是由于病程的長久煉血為瘀。

1.1.1 腎虛致瘀是DKD的始動因素 疾病初期是以陰虛為本，燥熱為標，燥熱煎熬氣血，轉而氣傷陰耗，終致正氣虧虛，腎陰陽兩虛。消渴內熱，煉津凝血成瘀，加之氣虛而滯，氣虛血熱互結，瘀阻腎絡而成。陳慧楠等^［12］，結合《黃帝內經》及《臨證指南醫案》等古代文獻中“久病入絡”的觀點，認為DKD的病機為久病及腎，腎絡氣血陰陽虧虛，因虛而致瘀。《圣濟總錄》中“消渴病久，腎氣受傷，腎主水，腎氣虛寒，氣化失常，開闔不利，水液聚集于體內而為水腫。”即揭示了腎臟虛損致水腫，發于體內瘀阻氣血。國醫大師周仲瑛認為^［13］，糖尿病腎病之病機為本虛標實，虛實并存，消渴病久而阻滯于腎，阻礙氣化，致腎主水功能失常，“血不利則為水”，則出現水腫。腎主臟腑氣化，腎氣虧虛，無力推動血液進行一系列新陳代謝活動。進一步發展腎氣虛耗無力封固，其精微物質由腎臟外泄，出現尿中蛋白漸增，水腫等。此時期屬于現代醫學中DKD中的早期，由于腎臟血虛使腎小球狹窄或瘀阻而出現腎小球缺血硬化，腎小球毛細血管基底膜（GBM）增厚及細胞外基質（ECM）增多。武式麗教授^［14］認為，這種由腎小球硬化導致高灌注，高濾過等DKD早期臨床表現與腎虛瘀阻理論相合。現代醫家^［15-16］提出的“消渴腎病”，強調了DKD的發病部位主要在腎，腎虛致瘀是DKD發生之本，在發生發展中起到主導作用，并且貫穿整個疾病過程。

1.1.2 脾虛致瘀是DKD的關鍵因素 《辨證錄》中有：“夫消渴之癥，皆脾壞而腎敗。脾壞則土不勝水，腎敗則水難敵火。”明確指出了DKD的發生是脾腎相合致病，并且強調了脾在DKD發病中的關鍵作用。脾胃為氣血生化之源，脾虛則化生血液不足，不能濡養臟腑，尤其與之關系最密切的腎臟，而使其脈管中血行滯澀致瘀。并且《靈樞·藏氣法時》云：“脾之運化輸布功能失職，精微不能通達周身，因而變生消渴證”。水谷精微飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調水道，下輸膀胱，水精四布，五經并行。其中水精失于輸布，精微物質不能宣達上焦，泄于下焦，隨尿液排出，形成多尿，血糖增多等尿濁之癥。又血糖屬于精、津液、血精微物質本源于飲食水谷，血糖出現異常，是由于脾氣虛弱，失于統攝，導致血糖的轉化利用率減少瘀積體內而升高，加速了DKD的進程^［17］。所以脾臟虛弱致瘀是影響DKD病程進展的核心環節。

1.1.2.1 氣虛血瘀 飲食水谷是氣血生化之源，由于DKD患者需要通過控制飲食來減輕疾病的進展。同時糖尿病后期也會引起糖尿病胃輕癱等脾胃運化功能的失調，導致血液生成不足，氣血生化無源而致血虛，血為氣之母，則氣血俱虛，氣不攝血而發為離經之血，導致因虛致瘀或因虛致出血等病理變化。即所謂“氣虛則氣必滯，氣滯則血必瘀”^［18］。此外，氣虛為虛證之一，虛則病進。“氣為血之帥”氣能行血，氣虛則推動血液的運行的動力虛弱，瘀血內生，久病及腎，腎絡受阻。氣盛則動力十足，血運通暢。仝小林^［19］院士認為DKD的基本病機為虛、瘀、濁，虛為基本條件，尤以氣虛為主；瘀為絡脈瘀阻，是關鍵病機。故氣虛是導致瘀血阻滯的重要原因，脾氣虧虛則血的化源不足，脾臟虧虛會直接導致腎臟的病理改變，而氣虛血瘀是導致DKD發生發展的重要因素。并且在臨床上運用益氣活血藥治療DKD有顯著的療效。并有研究表明，以含有大黃的糖腎康方和益氣活血固腎顆粒可以減輕腎小球硬化和腎間質纖維化的程度改善糖尿病腎病模型db/db小鼠的腎臟損害^［20-21］。

1.1.3 瘀阻腎絡 DKD“久病入絡”，脾腎氣虛，血不能載氣生氣，血液停留而致瘀血為“瘀阻腎絡”。清代名醫葉天士指出“病久氣血推行不利，血絡之中，必有瘀凝，故致病氣纏綿不去”，首次提出“久病入絡”理論。此說至吳以嶺《絡病學》問世漸成體系。其中表明DKD是腎絡輸布、滲灌氣血功能異常，進而出現絡氣虛滯、絡脈絀急、瘀阻絡脈、絡瘀成積等諸多虛實病理變化高度概括為“瘀阻腎絡”^［22］。腎絡瘀阻是DKD的主要病機，即強調瘀血在DKD病程進展中的作用，又突出了腎絡這個獨特的發病部位，并認為諸多癥狀均以腎絡瘀阻為病理基礎^［23］。

DKD患者由于先天稟賦不足，素日飲食不規律等原因導致機體氣血津液虧虛，血行艱澀，瘀血乃成；又陰虛內熱耗氣，氣虛無力運血，氣不攝血，血溢絡外成瘀；內熱煎津煉液，脈絡失養產生瘀血，病久波及腎臟，瘀血與各邪氣交結閉塞腎絡，提出氣虛血瘀為DKD的根本病機^［24-25］。腎司二便，絡脈中精微滲出，可形成蛋白尿甚至血尿，使腎絡更虛，如此惡性循環。DKD出現蛋白尿和水腫，是腎絡虛、腎絡瘀、腎絡損的綜合結果。

2 腸道微生態與瘀的關系

2.1 腸道微生態 人體內部通過各種通道與外界相通相應，其中腸道是微生物活動最主要場所，也是主要的微生態系統。腸道微生態是各種類菌群定植在腸道，參與人體物質能量代謝、免疫調節、信號傳導等活動，維持人體內環境動態平衡^［26-29］。腸道菌群種類多達1000余種，菌群的總數是所有體細胞數量的10倍以上，腸道內微生物的種類相對穩定大體分為有益菌，中性菌和致病菌。其中厚壁菌門、變形菌門及梭菌門等是常見的腸道菌群種類，相對穩定的腸道菌群及其代謝產物參與腸黏膜及腸免疫系統的組成，合成人體所必需的多種維生素，在機體能量及物質代謝的調控中起重要作用^［30-32］。這種穩態一旦被破壞則會引起腸道微生態失衡，進而會引起一系列疾病。如腸道菌群失衡通過腸-腎軸參與糖尿病腎病^［33］，通過腸-肝軸參與肝病^［34］，通過腸-腦軸參與神經系統疾病等^［35］。

2.2 腸道菌群失調產生瘀的機理 現代醫學與傳統醫學的結合，是詮釋中醫學治療疾病的微觀有效途徑。腸道菌群失調主要指的是腸道菌群由于一些體內外環境發生變化，使得各菌間的互相制約失衡，腸道微生態失衡會導致各個系統的疾病這與中醫的整體觀相吻合。“血瘀”與現代醫學的血流動力學的改變有著高度的相關性^［36］。腸道菌群及其代謝產物不論是豐度及多樣性上的或其他的引起其穩態失衡的原因，都可能產生致病因素—瘀。

2.2.1 腸道菌群的豐度變化可引起瘀 腸道菌群的豐度即指腸道中細菌的數量，維持腸道內穩態的因素中首先就是其在數量上的一個相對持衡。人體中的腸道菌群與血瘀證密切相關。研究通過大鼠模擬血虛和血瘀綜合征后，檢測其腸道菌群的豐度和多樣性增加，血瘀證大鼠模型中擬桿菌、TM7菌門、變形桿菌門和放線桿菌門的相對豐度存在明顯差異^［37-38］。腸道菌群亦會隨著血瘀證種類的變化而有不同的特異性菌屬。疾病中氣滯血瘀型的患者腸道菌群中特異的菌屬巨球型菌屬，血虛血瘀Collinsella菌屬，寒凝血瘀巨單胞菌屬，氣虛血瘀Burkholderia-Caballeronia-Paraburkholderia菌屬^［39］。其中在寒凝血瘀證中，檢測到菌8個屬顯著下調，15個屬顯著上調^［40］；氣虛血瘀型中厚壁菌門豐度顯著降低，變形桿菌門的豐度水平顯著升高^［41］，而氣滯血瘀證組變形桿菌門和疣微菌門豐度輕度升高，厚壁菌門輕度下降^［42］。

2.2.2 腸道菌群及其衍生物的種類變化致瘀 腸道菌群由于數量的龐大，對人體影響作用巨大，是多靶點多途徑治療疾病的熱點，其攜帶的基因是人類基因的150倍，被譽為“人類第二基因庫”，與人體的生理活動密切相關^［43］。同樣腸道菌群及其代謝產物在種類上的變化也引起‘瘀’的致病因素。腸道中的膽汁酸與血瘀證有明顯的聯系。在血瘀證模型組大鼠體內的膽汁酸類成分的含量發生了顯著變化，腸道菌群重要的代謝產物硫酸吲哚酚（IS）與苯硫酸酯（PS）含量存在顯著下降^［44-45］。同樣胡廣^［46］在研究運用不同劑量的腎上腺素模擬大鼠血瘀證的模型中也有類似的結果。瘀在中醫的治療大法是活血化瘀法，同樣活血化瘀法對腸道菌群的多樣性和豐度均會產生正向的影響^［47］。黃念文等^［48］在研究中指出腸道菌群的代謝產物氧化三甲胺通過影響改變血流動力學而促使“血瘀證”的形成。

2.2.3 腸道菌群部位變化生瘀 腸道中的細菌由于數量的繁多稱為菌群，維持其相對平衡的狀態是指在腸道中的波動。當這道屏障遭到破壞時，其菌群和一些代謝產物會易位到血液中，大多數情況下稱其為“內毒素”，內毒素的毒性成分主要是類脂質A，抗原性較弱，耐熱而且穩定，受到了內毒素感染之后，可能會導致中樞神經受到影響，會導致體溫產生發熱，并且還會導致部分人群出現微循環障礙，糖尿病足等疾病。此癥狀與中醫的“瘀而發熱”以及糖尿病腎病患者由于瘀阻血絡導致的壞疽高度吻合。研究顯示^［49-50］，腸道菌群的失調使腸粘膜通透性增加，進而導致脂多糖（LPS）進入血液。LPS可通過調節相應的受體和通路使促炎細胞因子如IL-6、IL-1和TNF-α的增加。而這些炎癥因子是血瘀證的主導病理機制^［51］。馬小娟等研究證實IL-6和IL-18等炎癥因子與血瘀證密切相關。

2.3 腸道菌群及代謝產物對糖尿病腎病的影響

2.3.1 有害菌增多 DKD患者到后期會出現大量蛋白尿，這是由于腎小球濾過率下降，使體內的代謝廢物無法被“排毒第二大器官”腎臟排出體外。代謝廢物會由于腸的重吸收功能使其進入腸道中，即會導致腸道的生理性損傷也引起腸道菌群的失調^［52］。

食物中的膽堿成分會在小腸被轉運吸收，當攝入的膽堿過高時，會被微生物酶分解為三甲胺，隨后被運至肝臟，經過肝臟的氧化形成氧化三甲胺（TMAO）^［53］。在對腎臟病患者的研究中，顯示患者腸道中的梭狀芽孢桿菌、大腸桿菌、不動桿菌、變形桿菌和TMAO產生菌水平均顯著高于健康對照組。同時，2型糖尿病患者血清中TMAO豐度較健康組顯著增加顯示^［54］。也有研究表明，TMAO可能是通過轉化生長因子-β（TGF-β）/Smad3信號通路，激活炎癥因子的釋放導致慢性炎證，促進DKD患者腎間質纖維化^［55］。因此TMAO可作為預測DKD的有效生物標志物^［56］。食物中的色氨酸通過腸道細菌代謝，并經過肝臟代謝為硫酸吲哚酚（IS）。IS是一種小的蛋白質結合分子屬腸道細菌的代謝產物，促發血管炎癥和氧化應激反應。在腎病大鼠模型的研究中，給予腎病大鼠過量IS，在腎臟中TGF-β1的mRNA水平表達顯著增加，刺激近端腎小管細胞上皮間充質表型變化，活化腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RASS），使腎功能顯著下降，誘導間質纖維化和腎小球硬化^［57-59］。

2.3.2 有益菌減少 腎小球硬化，系膜細胞肥大，基底膜增厚，還有炎癥、糖脂代謝紊亂、氧化應激等是導致糖尿病腎病腎臟損傷的重要因素。糖尿病腎病患者以腸道中的厚壁菌門，放線菌門，擬桿菌門及其代謝產物短鏈脂肪酸（SCFA）等有益菌相應減少。SCFA通過調節胰島β細胞減輕胰島素抵抗，維持葡萄糖穩態，可以通過刺激脂肪細胞的合成和分泌瘦素等改善脂質代謝，并且抑制氧化應激反應和核因子-κB信號通路介導的炎癥反應有效改善糖尿病腎病的腎損傷^［60-61］。SCFA的代謝產物乙酸、丙酸和丁酸，是腸道中可過調節一系列相關的特異性機制直接參與調節宿主代謝健康的產物^［62］。在實驗中對腎病小鼠的腹腔注射丁酸鹽，結果顯示不但小鼠體內乙酸鹽及丙酸鹽水平有所提高，而且蛋白尿也明顯的減少，丁酸鹽可能是通過調節DKD小鼠的細胞表面G蛋白偶聯蛋白41（GPR41）和GPR43結合促進細胞分泌釋放胰高血糖素樣肽（GLP-1），發揮降血糖、抗炎及抗氧化作用，改善腎小球硬化，發揮腎臟保護作用^［63-64］。

3 大黃調菌化瘀治療糖尿病腎病

3.1 大黃化瘀回調腸道微生態平衡抑制炎癥延緩腎損傷 中醫藥在治療糖尿病腎病方面療效卓越，且因一藥多效，一藥多用，治療靶點豐富，可對疾病進行多維度扼制的優勢。對于瘀血的中醫治療方法是活血化瘀。其中藥大黃在《神農本草經》記載味苦，寒。主下瘀血，破癥瘕積聚，蕩滌腸胃，推陳致新，通利水谷，調中化食，安和五臟。大黃現代藥理學研究其成分復雜多樣，興奮腸道運動，抗菌消炎、抗病毒、到通便、免疫調節、調節氧自由基、調脂降糖、降低尿素氮、改善腎小球濾過、延緩腎臟損傷均有明顯功效^［65］。在DKD小鼠的實驗中，使用由大黃組成的糖腎清2號方干預后，其AMPK-α1 mRNA蛋白表達上調，NF-κB、P65等炎癥指標下調，從而抑制炎癥反應保護腎臟^［66］。加味益腎活血方有效清除尿素氮、肌酐等毒素，大黃能清除血清中腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細胞介素等炎性介質，還能明顯上調有益菌雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌相對豐度，緩解腸道微生態紊亂，熟大黃通過減少梭菌屬（Clostridium）等致病菌的豐度，增加有益代謝產物的豐度例如SCFA來抑制腸道微炎癥反應，改善腎功能、腎臟水液代謝及腎纖維化保護腎臟^［67-69］。

中藥大黃中重要的活性成分大黃酸不僅可以使糖尿病小鼠腸道中擬桿菌數量其代謝產物短鏈脂肪酸的豐度相應回調^［70］，并且，有研究顯示^［71］，用以大黃為君藥益腎排毒灌腸液顯著改善腎功能、延緩糖尿病腎病，大黃灌腸液保留灌腸和常規治療總有效率高達86.1%^［72］。同時，在腎臟缺血再灌注小鼠模型中，大黃酸產生高濃度的SCFA，抑制炎癥發生，改善腎損傷^［73-74］。大黃素回調腸道菌群，使菌群比例正常化，減少血液中腸源性尿毒素的積累，加速腸源性尿毒素的清除，促進腸黏膜修復，延緩炎癥，改善腎臟損傷^［75］。

3.2 大黃祛瘀生新調控氧化應激延緩糖尿病腎病

大黃、大黃素、制大黃等分別可以通過祛瘀生新機理但是以不同途徑和機制來逆轉糖尿病腎病的發展進程。曾玉群^［76］表示，大黃及活性成分大黃素灌腸通過恢復結腸固有緊密連接蛋白Occludin 的表達，減少致病菌梭菌屬的豐度，減少內毒素脂多糖水平及IS生成，改善腎臟氧化應激及腎纖維化。IS是有害的代謝產物，它可以使腎小管細胞中氧代謝失調，增加腎臟氧化應激^［77］。然而，大黃酸以抑制胰島細胞氧化損傷，可降低腸道菌群的微生物物種多樣性指數，調節糖代謝紊亂，從而達到延緩疾病的進程^［78］。除此之外，由制大黃組成的益氣養陰活血湯抑制NADPH氧化酶活性增加，改善氧化應激水平，緩解DKD腎臟損傷^［79］。大黃素可以抑制纖連蛋白（FN）表達與絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）的下游蛋白p38MAPK活化，減少活性氧（ROS）的產生，抑制氧化應激反應^［80-81］。大黃素能減輕高糖誘導的氧化應激、炎癥和細胞外基質（ECM）的積累，作用與腎臟的損傷^［82］。齊寶寧等^［83-84］研究，在DKD小鼠的模型中，大黃素可通過下調miR-21促進DKD小鼠腎臟細胞自噬，并且使小鼠腎皮質的ROS和MDA含量減少，SOD活力增強，PPAR-γ表達量增加，改善了模型小鼠腎皮質的氧化應激，減輕其腎臟氧化性損傷，對腎臟起到保護作用。曹雯萱等^［85］研究觀察大黃泄濁方對5/6腎切除大鼠腎臟病理變化結果顯示，大黃泄濁方可以通過下調大鼠腎臟中TRX、TXNIP和NLRP3蛋白表達來抑制氧化應激對腎臟的損害，從而發揮腎臟保護作用。

4 小結

由上可知，鑒于腸道菌群及其代謝物在糖尿病腎病進展中的作用，可將瘀阻作為糖尿病腎病關鍵病機。中醫學認為，飲食、稟賦等因素導致陰虛火旺，氣血兩傷，日久臟腑陰陽俱損，引起消渴腎病；亦因脾虛致血黏質稠，瘀阻腎絡，或腎臟本就虛損，加重瘀阻。中藥大黃一方面，可通過特異性的上調腸道中有益菌群，降低有害菌群，提高短鏈脂肪酸等有益菌群衍生物，進而調節腸道菌群以“生新”；另一方面，大黃還可通過抑制氧化應激反應、炎癥反應、調控轉化生長因子表達到“推陳”，從而降低腎臟炎性反應及纖維化，達到延緩糖尿病腎病患者病程發展的目的。

傳統中醫藥療法，注重天人合一，整體調節，核心觀點認為人體自身的完整性、人與自然、人與社會和諧共處。與現代微生態研究調菌扶正治療疾病的理論相合。“人秉天地之氣生，四時之法成”，人來源于自然并終將回歸于自然，當人體內部氣機陰陽紊亂而出現病理狀態時，應取同源于自然的藥物加以治療，以藥治人、以藥調人、以藥養人，以自然之藥物幫助人回歸陰陽平衡的自然狀態是中醫學者治療疾病的根本。同時，藥物需通過胃腸道及菌群代謝吸收，腸道菌群可被視為人體與藥物之間不可或缺的紐帶。中藥大黃通過口服入于胃腸，調控人體腸道菌群達到平衡狀態，形成“中藥-菌群-機體”的動態平衡機制，達到“人菌共存，互為作用”的生存模式，以保障人體內環境穩定，改善糖尿病腎病患者病程進展和生活質量。

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（收稿日期：2024-05-31）