紅斑狼瘡該咋治？

日前，來自上海的女子“沙白”，經歷二十多年的系統性紅斑狼瘡后，選擇結束生命一事引發熱議。依據沙白在視頻中的講述，她20歲患上系統性紅斑狼瘡，迄今已發病7次，并導致腎衰竭。

系統性紅斑狼瘡（SLE）會導致身體免疫系統自我攻擊，且不易根治、需長期治療。如果不及時治療，會造成受累臟器的不可逆損害，最終導致患者死亡。《2020中國系統性紅斑狼瘡診療指南》（以下簡稱《指南》）提到，目前全球SLE患病率為0—241/10萬，中國大陸地區SLE的患病率約為30—70/10萬。這部《指南》由國家皮膚與免疫疾病臨床醫學研究中心主任、北京協和醫院風濕免疫科長聘教授曾小峰牽頭撰寫。

曾小峰告訴《中國新聞周刊》，全球范圍內，SLE的發病率并不高，但在中國，這種疾病的發病率位居全球第二。目前，國內有上百萬的SLE患者。20世紀四五十年代，國內SLE的五年生存率不到40％，現在，10年生存率能達到90％以上，但25—30年的長期存活率僅為30％。

可控性疾病

“SLE已由既往的急性、高致死性疾病轉為慢性、可控性疾病。”《指南》提到。北京市海淀醫院風濕免疫科主任張舸已經從事風濕免疫相關工作20余年，他告訴《中國新聞周刊》，截至目前，他在臨床上已經治療過1000多例SLE患者，根據隨訪情況，這些患者大部分預后都比較好。“這類人群應避免劇烈運動、暴曬等，避免勞累。”

目前治療SLE的藥物，包括糖皮質激素（以下簡稱“激素”）、抗瘧藥、免疫抑制劑和生物制劑等。

今年33歲的張虹，生活在河北，是一名SLE患者，確診已4年。2020年6月，張虹發現身體膝蓋等部位，時不時會出現游走性的鈍痛，像關節錯位后的疼痛。這種情況持續兩三周后，張虹便直接到當地醫院的風濕免疫科看病，當時查出患有SLE，醫生給她開了激素、羥氯喹、阿爾法骨化醇（補充維生素D）。羥氯喹是一種免疫抑制劑。

當年7月，張虹因出現過敏，到北京的一家三甲醫院尋求治療。醫生發現是羥氯喹導致的過敏，給她換了另一種免疫抑制劑，并降低了激素類藥物用量。到現在，張虹沒有再出現藥物過敏。張虹告訴《中國新聞周刊》，因為發病時不是很嚴重，而且治療及時，現在病情比較穩定。從服藥到現在，張虹的體重也并未因此出現大的改變，1.6米的身高，體重基本維持在52—54公斤。

SLE的發病機制目前尚不明確，涉及基因、表觀遺傳、環境和激素等諸多因素。SLE患者體內T淋巴細胞異常活化，同時，B淋巴細胞產生多種自身抗體，從而導致皮膚、關節、腎臟、神經、肺部等多系統、多器官受損，發病癥狀多樣化。

“典型癥狀是早期患者臉上出現皮疹、紅斑，兩邊臉頰看似一個‘紅色大蝴蝶’。”張舸表示，這種疾病多發于女性。除了典型癥狀，發病癥狀還有發燒、疲勞、體重下降、口腔潰瘍、關節和肌肉疼痛、脫發等，比較容易誤診。

治療很難避免復發。《指南》指出，復發是SLE患者常見的臨床特點，研究顯示，SLE患者4年內總復發風險為60％。日常，張虹會在網上主動搜索與SLE復發相關的帖子。她注意到，大部分患者疾病的復發，都發生在隨意停藥或減藥后。曾小峰臨床上遇到不少病情穩定，停藥后復發的病人。“一般建議是服用最小劑量維持治療，類似于糖尿病和高血壓的治療。”他說。

在曾小峰看來，控制疾病的關鍵，在于患者按醫囑服藥、治療。只要SLE患者的依從性好，大部分都能控制住疾病。現在比較大的問題是，患者的依從性較差。

曾小峰表示，何時減藥、停藥、服用多少劑量，一定要嚴格遵醫囑。目前，他已在牽頭制定新版指南。他表示，新版指南在藥物治療、隨訪、診斷、如何減少或停用激素等方面，都有新的變化。2020版的《指南》提到，有研究顯示，接受激素潑尼松7.5毫克/天的SLE患者更易發生激素相關心血管、腎臟、肌肉骨骼等損害。新版指南中，激素類藥物的用量，會從7.5毫克/天降低到5毫克/天。

業內普遍的認知是，這種疾病無法治愈，需要長期治療。今年8月，曾小峰團隊發表在《中國科學通報》上的一項研究提到，國內SLE患者的人均年醫療費用為1599美元左右。“病人發病時，大多都比較年輕，可能終身都要治療，治療費用自然也不低。這也是導致依從性差的原因之一。”曾小峰說。

激素治療是把“雙刃劍”，如果能控制好用量，能實現比較好的治療效果；一旦出現濫用，就會給患者帶來很大的副作用。過去，國內用激素藥物治療SLE，用藥時間比較久，使用的劑量也比較高。現在對激素類藥物的使用，更傾向于小劑量、短期地應用，盡可能降低其帶來的副作用。

對于SLE患者25—30年的長期存活率僅為30％，曾小峰告訴《中國新聞周刊》，造成這一生存率斷崖式下跌的原因很復雜，目前，關于這方面的臨床數據不多，也沒有很好的長隊列研究。“過去很多病人都未實現‘達標治療’，比如有的患者早期治療不規范耽誤病情，引發了臟器損傷，而早期的臟器受累會影響到后期的生存。”他說，未來隨著治療藥物的增多，以及治療的規范化，25—30年的長期存活率也會提高。

尚無根治的藥物

在SLE治療中，激素是最常用的基礎藥物。不過，并非所有SLE患者都需要用激素。曾小峰表示，如果患者沒有出現臟器并發癥，不一定需要用激素藥物。對SLE患者，激素的用藥劑量和用法，與疾病嚴重程度及受累器官的類型、病情變化、用藥時間長短，以及激素的不良反應等有關。

《指南》指出，輕度SLE患者，一般不需要采用激素治療。中度SLE患者，用中等劑量激素治療。如果還無法控制病情，適當增加激素劑量的基礎上，聯合使用免疫抑制劑。“如果患者急性發作，出現臟器損傷，醫生仍要選擇激素和免疫抑制劑的聯合治療。”曾小峰說。

激素藥物所帶來的副作用之一是“激素臉”。張虹在服用激素類藥物后，也曾出現過“激素臉”。她說，這種情況在最初高劑量用藥時短暫出現過，降低藥量后就消失了。“激素類藥物的副作用還包括糖尿病、高血壓、骨質疏松等。”張舸說。

曾小峰表示，激素治療是把“雙刃劍”，如果能控制好用量，能實現比較好的治療效果；一旦出現濫用，就會給患者帶來很大的副作用。過去，國內用激素藥物治療SLE，用藥時間比較久，使用的劑量也比較高。現在對激素類藥物的使用，更傾向于小劑量、短期地應用，盡可能降低其帶來的副作用。

生物制劑的出現，讓減少激素使用成為可能。B淋巴細胞是許多新型生物制劑的治療靶點。2018年，上海復旦大學附屬華山醫院風濕病科等機構發表在《藥學進展》上的一項研究提到，自身反應性B細胞能產生自身抗體，之后形成免疫復合物沉積在組織和器官中，導致炎癥和損傷。從2011年美國FDA批準第一種生物制劑貝利木單抗，用于治療活動性SLE患者開始，越來越多的針對B細胞的生物制劑，被用于嘗試治療SLE，利妥昔單抗（商品名美羅華）便是其中之一。

沙白在某次紅斑狼瘡急性發作期間，主動要求嘗試注射美羅華，此后五年未再發病。據其自述，藥物副作用導致的感染是致其臟器迅速衰竭的原因之一。1997年，美羅華被FDA批準用于治療淋巴瘤。前述《藥學進展》的研究提到，一項Ⅲ期臨床試驗評估了美羅華聯合標準療法治療狼瘡腎炎的效果，但并未達到主要終點。而另一項Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗評估美羅華治療未累及腎臟的SLE的效果，也未達到主要終點。FDA沒有批準美羅華用于治療SLE，但歐洲抗風濕病聯盟仍推薦美羅華用于一線藥物無效的SLE患者的治療。

曾小峰表示，不是所有的SLE患者都需要用美羅華，只有少部分臟器損傷很厲害的患者，醫生才考慮給用。

弗若斯特沙利文數據顯示，2020年全球SLE藥物市場規模達到16億美元，預計2030年，中國SLE藥物市場規模將達到34億美元。當前，生物制劑是SLE治療的重要方向，據不完全統計，近十家國內上市藥企在此已有布局。

但這些生物制劑的臨床試驗結果大多不理想。因為不同SLE患者，臨床表現、疾病活動程度和嚴重度都有所差異，為臨床試驗制定終點制造了困難，導致很多生物制劑的臨床試驗無法達到臨床終點。目前，全球范圍內獲批可用于SLE治療的生物制劑僅三款，分別為貝利尤單抗、泰它西普、阿尼魯單抗，前兩款藥物分別于2019年、2021年在國內先后獲批，阿尼魯單抗還未在國內獲批。

在曾小峰看來，雖然現在臨床上仍缺乏治愈SLE的特效藥，但治療SLE的藥越來越多，而且，新藥也在不斷研發中。他談道，新出現的生物制劑、小分子化合物、細胞治療等，都有助于控制患者病情長期平穩。不過，如果患者常規治療無效，醫生才考慮用生物制劑。生物制劑的價格比激素貴很多，對患者而言，經濟負擔更重。

今年7月，《新英格蘭醫學雜志》在線發表曾小峰等人的一項關于CAR-T細胞療法治療SLE的研究。該研究中報道一例女性患者，于2014年確診SLE，存在持續性重度免疫性血小板減少癥。2023年9月，該患者接受自體CAR-T細胞一次回輸，并持續隨訪。回輸第28天，該患者血液中陽性B細胞被清除，第三個月時B細胞重建。第六個月，達到臨床完全緩解，且患者停用了激素和所有免疫抑制劑。

曾小峰表示，對反復復發的SLE患者，CAR-T治療是有價值的，但也有很大風險。首先治療費用很貴，治療一次費用上百萬元；其次，治療過程中有感染風險；再次，CAR-T療法，實際上相當于把整個B細胞全殺死了，包括好的和壞的，這可能帶來細胞因子釋放綜合征，引發全身性炎癥、神經毒性，甚至多器官功能衰竭等風險。

今年10月，阿斯利康宣布，阿伏利尤單抗獲得廣東省藥監局批準，正式引進大灣區藥械通指定醫療機構。該藥物用于接受標準治療后，仍然為中度至重度活動性、自身抗體陽性SLE成人患者的附加療法。曾小峰是這款藥物的亞洲Ⅲ期臨床研究主要研究者。他表示，阿伏利尤單抗是一種新靶點創新藥物。治療方面，阿伏利尤單抗有效，但與其他藥物一樣，還不算是最理想的藥，相信未來還會有更好的新藥出現。SLE太復雜，一個靶點可能無法達到根治目的，真正能實現根治的藥物，現在還沒找到。

“過去‘缺醫少藥’，現在有不少關于治療SLE的藥物，已處于臨床中。要成為有效的藥物，安全性和有效性一定要經過臨床驗證才可以。”曾小峰表示，對于SLE，越早干預、越早治療，復發的概率越低。未來會有很多新藥出現，這些新藥會在更大程度上改善患者的預后。

（文中張虹為化名）