國際標準化比值與急性呼吸窘迫綜合征患者住院病死率的關(guān)系

【摘要】目的基于真實世界的大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)庫探究國際標準化比值（INR）與急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者住院病死率之間的關(guān)系。

方法研究以來自美國重癥監(jiān)護數(shù)據(jù)庫（MIMIC-IV）中符合2012年柏林定義的ARDS患者為研究對象，依據(jù)其入ICU后24小時內(nèi)INR值以三分位數(shù)方法分為三組，分別為：Q1組（INR＜1.2），Q2組（1.2≤INR＜1.6），Q3組（INR≥1.6）。采用logistic多因素回歸模型和限制性立方樣條分析評估INR和ARDS患者住院病死率之間的相關(guān)性，并進一步進行亞組和交互作用分析。

結(jié)果共有760例患者被納入研究，平均年齡為（60.1±17.3）歲，其中54.1%為男性。INR水平與ARDS患者住院病死率有關(guān)（P＜0.001），Q3組（INR≥1.6）與住院病死率增加明顯相關(guān)（OR=2.46，95% CI 1.5～4.01，Plt;0.001），在調(diào)整全部協(xié)變量后，效應值仍顯著（OR=2.22，95% CI 1.28～3.84，Plt;0.05）。限制性立方樣條分析發(fā)現(xiàn)，INR水平與ARDS患者住院病死率之間呈線性關(guān)系（Pgt;0.05）。亞組分析顯示，INR水平在年齡、性別、ARDS嚴重程度、是否合并心肌梗死及是否合并糖尿病亞組之間無顯著交互作用（Pgt;0.05）。

結(jié)論INR水平與ARDS患者住院病死率呈線性關(guān)系，高INR水平與住院病死率升高有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】國際標準化比值；急性呼吸窘迫綜合征；住院病死率；MIMIC-IV

中圖分類號：R563.8文獻標志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.11.003

【Abstract】ObjectiveTo explore relationship between international normalized ratio （INR） and in-hospital case fatality rate in patients with acute respiratory distress syndrome （ARDS） based on a large-scale clinical database in the real world.

MethodsIn this study， ARDS patients who met 2012 Berlin definition from the Medical Information Mart for Intensive Care IV （MIMIC-IV） of American intensive care database were selected as research objects. According to their INR values within 24 hours of admission to the ICU， they were divided into three groups by third quartile method， namely： Q1 group （INRlt;1.2）， Q2 group （1.2≤INRlt;1.6）， and Q3 group （INR≥1.6）. Multivariate logistic regression models and restricted cubic splines were used to evaluate correlation between INR and in-hospital case fatality rate in ARDS patients. And subgroups and interactions were further analyzed.

ResultsA total of 760 patients were included in the study， with an average age of （60.1 ± 17.3） years， of which 54.1% were male. The level of INR was related to the in-hospital case fatality rate of ARDS patients （Plt;0.001）， and the Q3 group （INR≥1.6） was significantly correlated with an increase in in-hospital case fatality rate （OR=2.46， 95% CI 1.5-4.01， Plt;0.001）. After adjusting for all covariates， the effect value was still significant （OR=2.22， 95% CI 1.28-3.84， Plt;0.05）. Restrictive cubic spline analysis found a linear relationship between INR levels and in-hospital case fatality rate in ARDS patients （Pgt;0.05）. Subgroup analysis showed that there was no significant interaction between INR level and age， gender， ARDS severity， and whether myocardial infarction and diabetes were combined （Pgt;0.05）.

ConclusionINR level shows a linear correlation of the in-hospital case fatality rate in ARDS patients， and high INR level is associated with increased in-hospital case fatality rate.

【Keywords】international normalized ratio （INR）; acute respiratory distress syndrome （ARDS）; in-hospital case fatality rate; Medical Information Mart for Intensive Care IV （MIMIC-IV）

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome， ARDS）是由于彌漫性肺間質(zhì)及肺泡水腫所導致的，以進行性低氧血癥、呼吸窘迫為特征的臨床綜合征［1］，常繼發(fā)于嚴重感染、休克、創(chuàng)傷及燒傷等疾病。ARDS患者一般需要重癥監(jiān)護和機械通氣支持，且具有較高的死亡率［2］。盡管近年來對ARDS的治療和管理取得了一定進展，但仍缺乏有效的預測因子來評估患者預后。

國際標準化比值（international normalized ratio， INR）是指患者凝血酶原時間與正常對照凝血酶原時間之比的國際敏感度指數(shù)（ISI）次方。ISI的作用是校正不同凝血活酶試劑之間的差異，從而確保不同實驗室和不同測量條件下的結(jié)果具有可比性。INR作為臨床上常用的凝血功能檢測指標之一，常用于評估凝血狀態(tài)和抗凝治療的監(jiān)測，以便及時發(fā)現(xiàn)凝血功能異常。有研究表明，INR在預測膿毒癥、急性腎損傷以及癌癥患者預后中是一個獨立的危險因素，與患者死亡率增加相關(guān)［3-5］。凝血功能異常在ARDS患者中是常見的，然而在關(guān)于ARDS預后的研究中，卻鮮有研究將INR納入分析。

因此，本研究通過對大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)進行回顧性分析，旨在探討INR與ARDS患者住院病死率之間的關(guān)系，以期揭示INR在評估ARDS患者預后中的潛在預測價值，為臨床醫(yī)生提供更多關(guān)于ARDS患者預后評估的參考依據(jù)，并為個性化治療提供支持。

1資料與方法

1.1一般資料

本次回顧性隊列研究使用的數(shù)據(jù)來自重癥監(jiān)護醫(yī)療信息市場美國重癥監(jiān)護數(shù)據(jù)庫（MIMIC-IV）（2.2版）。MIMIC-IV包含了2008—2019年貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心ICU患者的住院數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)被匿名化處理，麻省理工學院和貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心的倫理機構(gòu)審查委員會均已批準作者（認證號：48510611）使用該數(shù)據(jù)庫進行研究，可以免除倫理審核。

納入標準：（1）首次入住ICU且在24小時內(nèi)符合2012年柏林定義的ARDS患者；（2）年齡gt;18歲。排除標準：（1）INR記錄缺失的患者；（2）惡性腫瘤患者；（3）入住ICU 48小時內(nèi)死亡患者；（4）臨床資料缺失gt;5%的患者。

1.2方法

根據(jù)已發(fā)表的文獻和臨床經(jīng)驗，本研究從MIMIC-IV數(shù)據(jù)庫中提取以下變量：人口統(tǒng)計學特征、生命體征、實驗室參數(shù)、器官支持治療和合并癥。人口統(tǒng)計學特征包括性別、年齡、種族；生命體征包括心率、體溫；實驗室參數(shù)包括白細胞計數(shù)、血紅蛋白、氧合指數(shù)、INR、血清鉀、血肌酐；器官支持治療包括使用他汀類藥物和腎臟替代療法（RRT）；合并癥有心肌梗死、膿毒癥、糖尿病。

1.3統(tǒng)計學方法

基于R3.3.2和風銳統(tǒng)計軟件（V 1.9.1）分析數(shù)據(jù)?；颊咚械幕€特征均采用INR的三分位數(shù)進行分組。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用方差分析；非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（Q1，Q3）］表示，組間比較采用Kruskal Wallis檢驗。分類變量以頻數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗。使用單重插補來代替缺失的協(xié)變量值。采用多因素logistic回歸模型分析INR和住院病死率之間的關(guān)系。INR作為連續(xù)變量和分類變量（分為三等分）分別納入模型?；祀s因素的選擇基于臨床相關(guān)性、既往研究結(jié)果以及所有在單因素logistic回歸分析中顯示顯著性的協(xié)變量。采用四節(jié)點（5%、35%、65%、95%）限制性立方樣條分析INR和住院病死率之間的線性關(guān)聯(lián)。為了檢驗是否存在交互作用，在亞組分析中使用分層線性回歸模型和似然比檢驗。檢驗水準：α=0.05，雙側(cè)檢驗。

2結(jié)果

2.1三組患者一般資料的比較

760例符合條件的患者資料被納入本次研究，根據(jù)INR水平的三分位數(shù)分組，分為Q1組（INR＜1.2），Q2組（1.2≤INR＜1.6），Q3組（INR≥1.6）。整個隊列的平均年齡為（60.1±17.3）歲；54.1%患者為男性（n=411），大多數(shù)患者為歐裔人（n=483）。三組患者在性別、年齡、種族、心率、體溫、第一天是否使用他汀類藥物、是否發(fā)生心肌梗死、是否發(fā)生膿毒血癥、是否有糖尿病、血清鉀等方面差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），在第一天是否使用RRT、ARDS嚴重程度、氧合指數(shù)、白細胞計數(shù)、血肌酐、血紅蛋白指標等方面差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），INR越高的組病死率越高（Q1組19.9%，Q2組20.8%，Q3組37.8%）。見表1。

2.2INR與住院病死率之間相關(guān)性的單因素logistic回歸分析

單因素分析結(jié)果顯示：年齡、種族、體溫、第一天使用RRT、ARDS嚴重程度、是否發(fā)生心肌梗死、是否發(fā)生膿毒血癥、氧合指數(shù)、血肌酐及INR均與ARDS患者的住院病死率顯著相關(guān)（P＜0.05）。見表2。

2.3不同INR水平對住院病死率影響的多因素logistic回歸模型分析

為進一步探討INR和住院病死率之間的關(guān)系。本次研究共構(gòu)建了三個模型：①模型1調(diào)整了年齡、性別和種族。②模型2除調(diào)整模型1外，進一步調(diào)整體溫、第一天是否使用RRT、ARDS嚴重程度、是否發(fā)生心肌梗死、是否發(fā)生膿毒血癥、氧合指數(shù)、血肌酐。③模型3調(diào)整了全部協(xié)變量。INR作為連續(xù)變量和分類變量（分為三等分）分別納入模型。當INR作為一個連續(xù)變量進行分析時，INR的風險比（OR）在所有模型中均有顯著性（Plt;0.001）。當INR作為分類變量，在校正年齡、性別、種族（模型1）后，與Q1組相比，Q3組死亡風險增加了166%［OR=2.66，95% CI（1.6～4.42），Plt;0.001］。模型2中，Q3組的OR和95% CI為2.28（1.35～3.83）。最后，在模型3中，在校正全部協(xié)變量后，Q3組住院死亡風險效應值仍顯著增加［OR=2.22，95% CI（1.28～3.84），P=0.004］。見表3。

2.4INR與住院病死率之間的線性關(guān)系

為了深入評估INR與ARDS患者住院病死率之間的關(guān)系，在logistic回歸模型中，進行了限制性立方樣條分析。結(jié)果顯示，INR水平與住院病死率之間呈線性關(guān)系，非線性檢驗Pgt;0.05。隨著INR的增加，ARDS患者的住院病死率逐漸增加（見圖1）。

2.5INR與住院病死率關(guān)系的亞組分析

為了進一步探討INR在不同亞人群中是否存在異質(zhì)性，本研究對ARDS患者進行了亞組和交互作用分析。結(jié)果顯示INR在年齡、性別、ARDS嚴重程度、是否發(fā)生心肌梗死及是否有糖尿病亞組中無顯著交互作用，統(tǒng)計結(jié)果都是穩(wěn)健的（交互檢驗Pgt;0.05）。見圖2。

3討論

本研究對來自MIMIC-IV數(shù)據(jù)庫的760例ARDS患者進行回顧性隊列分析，發(fā)現(xiàn)INR水平與ARDS患者住院病死率相關(guān)。在多因素logistic回歸模型分析中顯示，與Q1組（INRlt;1.2）相比，Q3組（INR≥1.6）患者的住院病死率顯著增加。調(diào)整多個潛在混雜變量后，研究結(jié)果仍然穩(wěn)健，表明INR是影響ARDS患者住院病死率的獨立危險因素。在隨后的限制性立方樣條和亞組分析中均觀察到這種關(guān)聯(lián)。

ARDS的病理機制涉及多個重疊和相互作用的損傷反應通路的激活和失調(diào)、炎癥以及肺部和全身的凝血［6］，基本變化包括內(nèi)皮損傷、凝血功能異常、纖維增生，最終造成肺實質(zhì)廣泛彌漫性損傷［7］。其中，凝血功能異常主要包括血小板活化和聚集、凝血因子的異常激活和消耗、纖溶功能的抑制等。這些異常導致了微血管內(nèi)的血栓形成和纖維蛋白沉積，進而加重肺部損傷和炎癥反應［8］。國外有研究發(fā)現(xiàn)，即使接受抗凝治療，許多COVID-19引發(fā)的ARDS患者仍然會出現(xiàn)危及生命的血栓并發(fā)癥［9］，表明在ARDS患者中，凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)失衡可能會導致血栓形成及纖溶功能障礙，進一步加重患者病情。本研究結(jié)果亦表明，INR水平與ARDS患者住院病死率相關(guān)，INR越高的組病死率越高。這一發(fā)現(xiàn)強調(diào)了在評估和管理ARDS患者時，監(jiān)測INR水平的重要性。當INR升高時，可能意味著凝血系統(tǒng)不平衡，導致出血風險增加和凝血能力下降。然而，引起ARDS患者發(fā)生凝血功能異常的機制目前尚不完全清楚，可能與肺損傷和炎癥反應有關(guān)。ARDS早期肺損傷會增強細胞對管壁的黏附作用，先天免疫系統(tǒng)被激活，血清炎癥水平升高，進一步加劇了炎癥反應和氧化應激作用［10］。有研究發(fā)現(xiàn)，促炎細胞因子IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α與凝血相關(guān)指標凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、INR、凝血酶時間（TT）、凝血酶原活性（PTA）、抗凝血酶（AT）和血小板計數(shù)之間存在顯著相關(guān)性，一系列炎癥反應將導致凝血級聯(lián)反應，造成血栓形成和出血的風險增加［11］。SHAVER等［12］的研究也發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象，結(jié)果表明ARDS過程中的組織因子（TF）增多且主要來源于肺泡上皮受損。一項非重型肺源性ARDS患者的預后影響因素分析結(jié)果顯示，死亡組相較于存活組，中性粒細胞/淋巴細胞比值（N/L）以及纖維蛋白原、CRP水平增高，PLT和白蛋白水平更高［13］。此外，肺損傷時表達TF的炎癥細胞水平升高，TF釋放增多也會激活凝血系統(tǒng)［14］。上調(diào)表達TF是ARDS早期診斷的重要支持因素，同時TF也是膿毒血癥相關(guān)ARDS的獨立死亡因素［15］。既往研究均表明ARDS具有較高的炎癥水平。隨著炎癥水平的升高，凝血途徑也被激活。INR作為凝血功能異常的監(jiān)測指標，高水平的INR極可能反映了患者體內(nèi)凝血系統(tǒng)的失衡，從而加重患者病情。我們的研究在多因素logistic回歸和限制性立方樣條分析中都認為高水平的INR是ARDS患者住院死亡的危險因素。因此我們可以推論，INR升高可能與體內(nèi)的炎癥介質(zhì)水平相關(guān)。若INR升高伴隨炎癥標志物增高，可能使炎癥反應失控，從而影響肺部通氣功能，導致氧合不良和更高的病死率。此外，炎癥介質(zhì)的上調(diào)和凝血途徑的激活使得血小板激活、改變形狀，進一步釋放炎癥和凝血標志物，并與中性粒細胞相互作用，導致血小板聚集和活化以及肺內(nèi)微血管血栓形成［16］。血栓形成導致死腔通氣增加，造成嚴重的氣體交換障礙，導致住院病死率上升［17］。這提示在處理ARDS患者時需重視凝血與炎癥兩個方面的綜合管理。

本研究結(jié)果與先前的部分研究結(jié)果一致。國外的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，包括INR在內(nèi)的特殊凝血參數(shù)與ARDS的發(fā)病率之間存在相關(guān)性，非幸存者表現(xiàn)出更高的PT和INR值［18］。在創(chuàng)傷所致ARDS患者的生存預測模型研究中也發(fā)現(xiàn)了同樣的現(xiàn)象［19］。此外，在一項關(guān)于ARDS死亡風險預測模型的研究中，INR被列為模型的其中一個因素，進一步強調(diào)了INR在預測ARDS患者預后的重要性［20］。本次研究結(jié)果與這些研究發(fā)現(xiàn)一致，表明INR可能在預測ARDS患者的結(jié)局中發(fā)揮作用，較高的值可能表明ARDS的風險更高，結(jié)局更差，提示INR可作為ARDS患者預后評估的重要指標之一。當然，本次研究只是發(fā)現(xiàn)INR與ARDS患者住院病死率有關(guān)，其中的復雜病理生理過程有待進一步研究。

本研究探討INR水平與ARDS患者住院病死率之間的關(guān)系，研究結(jié)果有望為ARDS患者的管理和治療提供新的視角，促進對該疾病的深入理解，并為改善患者預后和降低住院病死率提供重要的臨床參考。然而，本研究數(shù)據(jù)來自MIMIC-IV公開數(shù)據(jù)庫，屬于單中心研究，不可避免地存在選擇偏倚，結(jié)果存在一定局限性，未來還需通過多中心、前瞻性的研究進一步驗證。

INR水平升高與ARDS患者住院病死率增加顯著相關(guān)。因此，入住ICU時的INR水平可能是預測ARDS患者預后的新指標。

參考文獻

［1］ 梁立新，王曉鵬，郭玉紅，等.宣白承氣湯治療成人急性呼吸窘迫綜合征的Meta分析［J］.中國中醫(yī)急癥，2021，30（2）：213-217.

［2］ BELLANI G， LAFFEY J G， PHAM T， et al. Epidemiology，patterns of care，and mortality for patients with acute respiratory distress syndrome in intensive care units in 50 countries［J］.JAMA，2016，315（8）：788-800.

［3］ NONG Y X， WEI X B， QIU H R， et al. Analysis of risk factors for severe acute kidney injury in patients with acute myocardial infarction：a retrospective study［J］. Front Nephrol，2023，3：1047249.

［4］ 王高潔，李博，席莉，等.國際標準化比值與成人膿毒癥病死率的關(guān)系［J］.中國急救醫(yī)學，2023，43（12）：961-969.

［5］ LIANG J D， QIN Z A， YANG J H， et al. Association between PT，PT-INR，and in-hospital mortality in critically ill patients with tumors：a retrospective cohort study［J］.Front Public Health，2023，11：1036463.

［6］ 賈璇，伍嘉銘，盧夢詩，等.急性呼吸窘迫綜合征上皮細胞損傷相關(guān)生物標志物研究進展［J］.中國臨床醫(yī)生雜志，2023，51（6）：646-649.

［7］ 張鵬.急性呼吸窘迫綜合征中的凝血異常及治療的研究進展［J］.醫(yī)學研究生學報，2021，34（5）：555-560.

［8］ MATTHAY M A， WARE L B， ZIMMERMAN G A. The acute respiratory distress syndrome［J］. J Clin Invest，2012，122（8）：2731-2740.

［9］ HELMS J， TACQUARD C， SEVERAC F， et al. High risk of thrombosis in patients with severe SARS-CoV-2 infection：a multicenter prospective cohort study［J］. Intensive Care Med，2020，46（6）：1089-1098.

［10］ 李書秀，閆夢洋，杜志云.血清miR-218-5p、LncRNA OIP5-AS1在急性呼吸窘迫綜合征患兒中表達及臨床預后預測效能分析［J］.臨床和實驗醫(yī)學雜志，2024，23（7）：706-710.

［11］ AL-SUBAIE A M. Coagulopathies in novel coronavirus （SARS-CoV-2） pandemic：emerging evidence for hematologists［J］. Saudi J Biol Sci，2021，28（1）：956-961.

［12］ SHAVER C M， GROVE B S， PUTZ N D， et al. Regulation of alveolar procoagulant activity and permeability in direct acute lung injury by lung epithelial tissue factor［J］. Am J Respir Cell Mol Biol，2015，53（5）：719-727.

［13］ 孫偉，王晶.非重型肺源性急性呼吸窘迫綜合征患者的預后影響因素分析［J］.解放軍醫(yī)學雜志，2022，47（8）：795-801.

［14］ SHAVER C M， WOODS J， CLUNE J K， et al. Circulating microparticle levels are reduced in patients with ARDS［J］. Crit Care，2017，21（1）：120.

［15］ OZOLINA A， SARKELE M， SABELNIKOVS O， et al. Activation of coagulation and fibrinolysis in acute respiratory distress syndrome：a prospective pilot study［J］. Front Med，2016，3：64.

［16］ FRANTZESKAKI F， ARMAGANIDIS A， ORFANOS S E. Immunothrombosis in acute respiratory distress syndrome：cross talks between inflammation and coagulation［J］. Respiration，2017，93（3）：212-225.

［17］ NUCKTON T J， ALONSO J A， KALLET R H， et al. Pulmonary dead-space fraction as a risk factor for death in the acute respiratory distress syndrome［J］. N Engl J Med，2002，346（17）：1281-1286.

［18］ SEHGAL T， GUPTA N， KOHLI S， et al. A prospective study of specialized coagulation parameters in admitted COVID-19 patients and their correlation with acute respiratory distress syndrome and outcome［J］. Cureus，2021，13（8）：e17463.

［19］ TANG R， WANG H H， PENG J N， et al. A trauma-related survival predictive model of acute respiratory distress syndrome［J］. J Clin Lab Anal，2021，35（11）：e24006.

［20］ YE W Y， LI R J， LIANG H W， et al. Development and validation of a clinical risk model to predict the hospital mortality in ventilated patients with acute respiratory distress syndrome：a population-based study［J］. BMC Pulm Med，2022，22（1）：268.

（收稿日期：2024-07-19修回日期：2024-10-10）

（編輯：潘明志）

基金項目：廣西高校中青年教師科研基礎能力提升項目（2024KY0098）

第一作者簡介：韋倩清，女，主管技師，在讀碩士研究生，研究方向：臨床檢驗診斷學。 E-mail：454148025@qq.com

▲通信作者：林發(fā)全。E-mail：fqlin1998@163.com

［本文引用格式］韋倩清，廖林，林發(fā)全.國際標準化比值與急性呼吸窘迫綜合征患者住院病死率的關(guān)系［J］.右江醫(yī)學，2024，52（11）：972-978.