馬潤澤：九年攻克百年難題

從2014年正式加入中國科學院生物物理研究所（以下簡稱生物物理所）朱冰實驗室，馬潤澤便立志解決表觀遺傳學領域中關于異染色質從頭建立的問題。直到今年論文發表時，馬潤澤已經博士畢業并做了兩年博士后工作。前后耗時9年完成一項研究，可謂“從博一干到博后”。

馬潤澤告訴筆者，在7年半的碩博連讀時間里，他沒有發過一篇論文，幸虧他所在的生物物理所對博士生畢業沒有發表學術論文的硬性要求。“對博士生來說，與其發表幾篇水平不太高的論文，不如將真正值得做的研究推進下去。”馬潤澤的導師、生物物理所研究員朱冰說。

敲開讀博之門

故事從一場特殊的學術報告開始。

2013年暑假，正讀大三的馬潤澤聆聽了朱冰主講的一場學術報告，報告的主題是DNA甲基化沉默基因表達。

對本科生來說，聽前沿講座常常有“聽天書”之感，但朱冰的這場講座卻讓臺下的本科生異常活躍。因為朱冰不僅語言幽默，在遇到復雜的專業名詞時，還能給出令人眼前一亮的比喻，引得聽眾捧腹。

回到學校后，馬潤澤當即把朱冰近年來發表的所有論文打印出來，邊讀邊做筆記，并記錄下自己的思考。他發現，盡管朱冰發表的論文數量不多，但每篇論文總能引出下一篇論文的研究問題。每篇論文都像一塊拼圖，能夠系統性地構建起知識框架。不久后，馬潤澤將對論文的思考寫成了一封洋洋灑灑2900字的郵件，發給了朱冰。

在看到這封自薦信后，朱冰驚喜地發現，這個大三學生不僅對課題組近年來關于組蛋白修飾繼承性的相關論文都有了解，而且連在“不起眼的雜志”上發的論文都沒漏掉。盡管當時馬潤澤提出的科學問題還不夠亮眼，但朱冰知道，“這孩子做研究是認真考慮過的”。

“許多學生在自薦時，總說對我的研究方向感興趣，但一問具體問題，就支支吾吾，我知道他們只是‘客氣一下’。”朱冰笑道。

就這樣，一段注定的師生情緣開始了。

跟隨國際同行，不如開辟新路

進入朱冰實驗室之初，朱冰將一篇關于早期胚胎中異染色質的論文交給馬潤澤，讓他準備接下來的文獻報告。從這次匯報開始，馬潤澤把目光瞄準在旁著絲粒異染色質領域的未解之謎上。

異染色質這一概念早在1928年由德國生物學家Emil Heitz提出。這種染色質在整個細胞周期中始終被核酸染料所濃密著色，它在功能上與1930年發現的第一種經典的表觀遺傳學現象——位置效應花斑現象密切相關。

2000年，德國生物化學家托馬斯·杰努溫（Thomas Jenuwein）才發現首個組蛋白甲基化酶SUV39H，該家族蛋白催化的H3K9甲基化修飾是異染色質的分子標志。這一發現是表觀遺傳學領域的里程碑，掀起了對組蛋白甲基化修飾研究的浪潮。

然而，異染色質領域仍然存在兩個未解之謎：第一，SUV39H家族蛋白是怎樣被招募到旁著絲粒區域的？第二，不同物種的旁著絲粒區域序列不保守，那么，為什么這種不保守的序列能招募保守的分子機器？

起初，馬潤澤跟隨領域內科學大家的研究方向，認為旁著絲粒區域轉錄出的RNA可能啟動了異染色質的從頭建立，但接連兩三年進展寥寥。他心里隱隱意識到，也許國際同行的思路出了問題。

為了探究與旁著絲粒異染色質建立有關的蛋白因子，結合朱冰實驗室的生化特長，馬潤澤決定使用生化方法研究這一問題。

馬潤澤告訴筆者，研究之初跟隨國際同行的思路，花了兩三年的時間試錯，但自己并不后悔：“科學研究就是探索別人不知道的事，所處環境能允許失敗，是再好不過的。”

“0發表”的博士畢業生

2021年末，馬潤澤將論文初稿交給朱冰，期待著這項耗費7年的研究能盡早進入投稿流程。

不過，朱冰并未翻開論文，而是問：“你想投什么級別的刊物？”在當時的馬潤澤看來，這篇論文凝結著讀博期間所有的心血，自然要投最好的期刊。但朱冰接下來的話，無異于給他潑了一盆冷水：“如果要投你心儀的期刊，一定要回答一個問題，否則審稿人也會抓住這個問題。”

朱冰所說的問題，是一個反直覺的“保守悖論”：在不同物種中，旁著絲粒區域的序列并不保守，由不同的堿基組成。而鋅指蛋白通常與特定的DNA序列相互作用來發揮功能。那么不同物種中并不保守的旁著絲粒序列是怎樣被保守的蛋白質分子識別的？

“說實話，這個問題我很難回答，但又希望能盡快把工作發表出來。”馬潤澤坦承，“只能說，研究還遠不能畫上句號。”

在接下來的一年時間里，馬潤澤將所有精力都用來攻克這一“保守悖論”。

經過進一步的研究，馬潤澤發現這一作用主要歸因于兩種鋅指蛋白的特殊性質。它們具有相同的鋅指指紋，并在脊椎動物間完全保守，這意味著它們能夠識別不同物種中相同的DNA序列元件。不同于絕大多數的鋅指蛋白，這兩種鋅指蛋白具有較長的連接序列，賦予了它們靈活識別非連續DNA序列元件的特殊能力，為不同物種旁著絲粒序列在整體上不同但都被這兩個鋅指蛋白特異性識別提供了解釋。

至此，馬潤澤終于攻克了異染色質領域近百年的科學難題，但這些成果沒來得及在馬潤澤碩博連讀期間發表，也造成他在讀博期間“0發表”的情況。盡管如此，馬潤澤還是在沒有發表一篇論文的情況下順利博士畢業，并留所從事博士后工作，繼續相關研究。如今，即將博士后出站的馬潤澤正在尋找教職。在朱冰的長期鼓勵下，馬潤澤并不擔心自己的能力，他期待在博士后出站后檢驗自己做研究的獨立性。