首次透析前終末期腎病患者腦灰質體積減小可為認知功能提供影像學標記

摘要：目的 "通過基于體素的形態學測量方法，系統分析首次透析前終末期腎病（ESRD）患者的腦灰質體積變化，探討這些變化與整體認知功能、執行功能及工作記憶功能之間的相關性。方法 "納入2022年2月～2024年1月在本院就診的擬行血液透析治療的ESRD患者62例及及同期健康對照者37例，分別進行高分辨3D T1結構成像、神經心理學測試（包括整體認知功能、執行功能及工作記憶任務），采用基于體素的形態學測量方法分析兩組的腦灰質體積差異，并在回歸性別、年齡及受教育程度后對差異腦區灰質體積與量表結果進行Pearson相關分析。結果 "與健康對照組比較，ESRD組左側中央后回、雙側顳上回、雙側中央前回、右側顳極顳中回、左側直回、左側中扣帶回、雙側眶部額上回、左側顳中回、雙側海馬、左側梭狀回灰質體積顯著減小（Plt;0.001，FWE校正）；ESRD組患者左側中央后回、左側中央前回、左側直回、左側中扣帶回、左側眶部額上回、左側顳中回、左側顳上回及左側海馬體積與蒙特利爾認知量表評分呈正相關（Plt;0.05）；右側顳極顳中回、左側中扣帶回、左側梭狀回及左側顳上回體積與連線測試-A評分呈負相關（Plt;0.05）；左側直回及左側眶部額上回與2-back反應時結果呈負相關（Plt;0.05）。結論 ESRD患者存在普遍腦灰質體積減小，且與整體認知功能、執行功能及工作記憶功能密切相關，可為觀察ESRD患者認知功能障礙提供影像學標記。

關鍵詞：終末期腎病；基于體素的形態學測量方法；腦灰質體積；整體認知功能；執行功能；工作記憶功能

Reduced gray matter volume in patients with end-stage renal disease before first dialysis can provide imaging markers for cognitive function

ZHANG Pan1， ZHANG Guirong1， ZHANG Ming2， DING Dun1

1Department of Medical Imaging， Second Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University， Xi'an 710004， China; 2Department of Medical Imaging， First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University， Xi'an 710061， China

Abstract： Objective To systematically analyze the changes of gray matter volume in end-stage renal disease （ESRD） patients prior to first dialysis using voxel-based morphometry， and to explore the relationship between these changes and global cognitive function， executive function and working memory function. Methods Sixty-two ESRD patients were enrolled at the hospital from February 2022 to January 2024 before their first hemodialysis， alongside 37 healthy controls. High-resolution 3D T1 structural imaging and neuropsychological tests （including assessments of global cognitive function， executive function， and working memory） were conducted. Voxel-based morphometry method was used to analyze differences in gray matter volume between the two groups， and Pearson correlation analysis was performed to examine the relationship between gray matter volume in different brain regions and test results， after adjusting for gender， age， and education level. Results Compared with the control group， the gray matter volume in the left postcentral gyrus， bilateral superior temporal gyrus， bilateral precentral gyrus， right temporopolar middle temporal gyrus， left rectus gyrus， left middle cingulate gyrus， bilateral orbital superior frontal gyrus， left middle temporal gyrus， bilateral hippocampus， and left fusiform gyrus were significantly reduced in the ESRD group （Plt;0.001， corrected for FWE）. In the ESRD group， the volumes of the left postcentral gyrus， left anterior central gyrus， left rectus gyrus， left middle cingulate gyrus， left orbitofrontal gyrus， left middle temporal gyrus， left superior temporal gyrus， and left hippocampus were positively correlated with Montreal cognitive assessment scores （Plt;0.05）. Conversely， the volumes of the right temporopolar middle temporal gyrus， left middle cingulate gyrus， left fusiform gyrus， and left superior temporal gyrus were negatively correlated with trail making test A scores （Plt;0.05）. Additionally， the volumes of the left rectus gyrus and the left orbital superior frontal gyrus were negatively correlated with 2-back reaction times （Plt;0.05）. Conclusion There is a general decrease in gray matter volume in ESRD patients， which is closely related to overall cognitive function， executive function， and working memory. These findings can provide imaging markers for assessing cognitive dysfunction in ESRD patients.

Keywords： end?stage renal disease; morphological measurement method based on voxels; gray matter volume; overall cognitive function; executive function; working memory function

終末期腎病（ESRD）定義為慢性腎臟病發展至5期，即腎小球濾過率lt;15 mL/（min·1.73 m2），需要腎臟替代治療。ESRD患者認知功能障礙的發病率為16%～38%［1］，表現在不同認知維度，如執行、注意力和記憶力等［2， 3］，直接影響患者飲食、對藥物治療的依從性及定期復診率等，嚴重影響患者的生活質量及生存率，但其早期表現隱匿，難以準確識別。既往研究表明，ESRD患者通常會伴隨一系列中樞神經系統病變，如腦白質病變、腦萎縮、腦卒中、脫髓鞘病變、透析性腦病等，引起不同程度的腦損傷，進而引起認知功能障礙［4-6］，而腦損傷又加快了ESRD患者病情進展，故早期發現、評估ESRD患者腦損傷并盡早進行干預及治療具有重要的臨床意義。近年來，多模態MRI研究從腦結構、功能、灌注、代謝及神經血管耦合等方面揭示了ESRD患者腦損傷與認知功能障礙之間的關系［7-11］，但是ESRD認知功能障礙的確切機制尚不清楚。基于體素的形態學測量（VBM）是一種在體素水平對腦MRI影像進行分析的技術，能定量計算局部灰、白質體積的改變，從而更精確地顯示常規影像檢查不能發現的多種神經病變所引起的腦組織結構改變，已經廣泛用于神經、精神類疾病的診斷、療效監測及神經機制研究。既往研究發現首次透析前患者存在灰質皮層厚度的異常改變，而且與認知功能密切相關［12］，因此，本研究采用VBM方法觀察首次透析前ESRD患者灰質體積異常區域及其分布特征，探討其與認知功能水平的關系，幫助臨床了解ESRD患者認知功能障礙的潛在神經元機制。

1 "資料與方法

1.1 "研究對象

收集2022年2月～2024年1月在本院就診的擬行血液透析治療的ESRD患者62例（ESRD組），納入標準：符合美國腎臟病基金會指南的ESRD診斷標準；原發病為腎小球或腎間質疾病；年齡18～60周歲，右利手；既往無心腦血管及神經系統疾病；無精神類疾病及傳染病；無糖尿病。排除標準：有磁共振檢查禁忌證。同期招募年齡、性別匹配的健康志愿者37例（HC組），納入標準：年齡18～60周歲，右利手；既往無全身臟器疾病，無精神類疾病及傳染病。排除標準：有磁共振檢查禁忌證。本研究經倫理委員會批準（審批號：2021168），所有被試入組前均簽署知情同意書。

1.2 "研究方法

1.2.1 "基礎信息收集 " 所有被試收集人口學特征，包括性別、年齡、受教育年限等。

1.2.2 "神經心理學認知測試 " 所有被試者分別行蒙特利爾認知量表（MoCA）及連線測試-A（TMT-A）評估整體認知功能及執行功能；其中24例ESRD患者及23例健康志愿者行2-back組塊實驗進行工作記憶功能測試。

MoCA：內容覆蓋延遲記憶、計算、抽象、順背和倒背、聽覺注意和反應能力、命名、語言流暢性、視覺空間和執行能力、時間地點定向、語句重復和記憶，包含8個認知范疇（語言、記憶能力、抽象思維、定向能力、注意能力、視結構技巧、集中能力、執行能力）。總分30分，得分26分或以上為正常，小于26分為異常。

TMT-A：主要測試被試者“視空間能力”和“書寫運動速度”，量表中呈現無規律分布的數字1～25，被試者需要快速地將這25個數字按順序連線，記錄完成測試所耗時間。

n-back組塊實驗：由E-Prime 2.0軟件設計和編寫視覺數字。n-back實驗任務：主要用于臨床神經精神評估，包括3種記憶負荷水平，0-back任務需要被試者持續關注，但不需要工作記憶；1-back任務有較多注意成分的參與；而與1-back任務比較，2-back任務更體現被試者的工作記憶能力。故本研究探討ESRD患者與HC 2-back任務結果差異。2-back任務包括2個組塊，每個組塊包含10次刺激（0～9共10個阿拉伯數字），每個數字刺激呈現時間500 ms，反應時間1500 ms，2個組塊間持續20 s的靜息狀態，被試需要判斷當前屏幕上的數字是否與其前2步出現的數字相同，數字鍵盤“1”代表“否”，“2”代表“是”，電腦自動記錄每個刺激的正確率和反應時間，用于反映被試者的記憶能力及反應速度。

1.2.3 "輔助檢查 " 采用GE 3.0T超導型磁共振成像掃描儀及8通道頭頸聯合線圈，掃描序列：常規頭顱：T2WI以排除顱內器質性病變；3D高分辨T1結構成像（三維快速擾相梯度回波序列）。掃描參數：TR 10.8 ms；TE 4.8 ms；翻轉角9°；FOV 256 mm×256 mm；矩陣256×256；層厚1.0 mm；共140層。

1.2.4 "圖像處理與分析 " 數據分析基于Matlab R2023b數據處理平臺，采用SPM 12軟件包，對數據進行預處理，標準化后進行圖像分割，以半高全寬均為8 mm的高斯核進行平滑處理；通過CAT 12軟件運算獲得灰質體積及顱內總體積估測值（eTIV）。

1.3 "統計學分析

采用SPSS27.0軟件進行統計學分析，計數資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料均符合正態分布，以均數±標準差表示，組間比較行兩獨立樣本t檢驗，以Plt;0.05為差異有統計學意義。基于SPM 12數據處理軟件，以年齡、性別、受教育年限及eTIV作為協變量，對兩組受試者腦灰質體積進行兩獨立樣本t檢驗，以Plt;0.001，FWE校正，簇塊數gt;100作為有顯著性差異灰質腦區，獲得統計參數圖，提取兩組腦灰質體積顯著差異腦區的灰質體積，在進一步控制年齡、性別、受教育年限影響后，對上述腦區體積與整體認知功能評分、執行功能測試評分及工作記憶功能進行Pearson相關性分析。

2 "結果

2.1 "兩組臨床資料、整體認知功能、執行功能及工作記憶功能測試評分比較

ESRD組與HC組性別、年齡及受教育年限的差異均無統計學意義（Pgt;0.05），兩組MoCA、TMT-A評分及2-back反應時的差異有統計學意義（Plt;0.05），2-back正確率差異無統計學意義（Pgt;0.05，表1）。

2.2 "兩組受試者基于體素的形態學測量分析

與HC組相比，ESRD組患者存在廣泛的灰質體積減小（Plt;0.001，FWE校正），包括以下腦區：左側中央后回、雙側顳上回、雙側中央前回、右側顳極顳中回、左側直回、左側中扣帶回、雙側眶部額上回、左側顳中回、雙側海馬、左側梭狀回（表2、圖1）；與HC組相比，ESRD組未發現灰質體積增加腦區。

2.3 "ESRD患者萎縮腦灰質體積與MOCA、TMT-A評分及2-back組塊實驗結果相關性分析

在控制年齡、性別、受教育程度因素的影響后，ESRD組患者左側中央后回、左側中央前回、左側直回、左側中扣帶回、左側眶部額上回、左側顳中回、左側顳上回及左側海馬體積與MOCA評分呈正相關（Plt;0.05）；右側顳極顳中回、左側中扣帶回、左側梭狀回及左側顳上回體積與TMT-A評分呈負相關（Plt;0.05）；左側直回及左側眶部額上回與2-back反應時結果呈負相關（Plt;0.05，表3）。

3 "討論

本研究采用VBM技術分析ESRD患者腦灰質體積變化，結果顯示，與正常對照相比，ESRD患者多個重要腦區灰質體積減小，患者整體認知功能與局部腦區體積存在正相關，執行功能及工作記憶功能與局部腦區體積存在負相關。上述結果提示，ESRD患者存在普遍的灰質體積減小，并且整體認知功能、執行功能及工作記憶功能與特定腦區灰質體積異常關系密切，有望為揭示和評價ESRD患者腦損傷提供客觀依據。

盡管先前各個研究發現ESRD患者體積異常腦區不完全一致，但是存在較大程度的重疊，本研究發現，與HC相比，ESRD患者中扣帶回、眶部額上回、海馬、直回、顳上回、顳中回、梭狀回及中央前后回等多個重要腦區灰質體積減小，這與既往研究結果中腦灰質體積異常腦區基本一致，其應用基于體素的形態學分析研究發現，與HC相比，血液透析患者雙側直回、雙側顳回及雙側尾狀核體積減小，雙側丘腦體積增加［13］。本研究未發現體積明顯增加的腦區，這可能與本研究的ESRD患者均未透析有關。研究報道，血液透析患者在雙側前額葉皮層、顳回及扣帶回等廣泛腦區灰質體積降低［14］，這與本研究結果一致。既往研究也發現，無論有無認知障礙，ESRD患者灰質體積均存在彌漫性減少［15］。有學者曾對透析患者大腦的代謝改變的研究結果發現，透析患者大腦內N-乙酰天門冬氨酸含量減少，表明大腦內神經元細胞損傷或退變導致了大腦灰質體積減少［16］。ESRD患者腦灰質體積減少可能與以下因素有關：首先，ESRD患者腦鐵沉積增加，據報道，過度的鐵沉積可引發氧化應激，引發腦組織損傷及腦萎縮等［17］；其次，ESRD患者可發生腦血管事件，導致腦缺血及缺氧性改變，從而引起腦萎縮；最后，維持性血液透析治療患者腦灌注降低，腦組織反復缺血、缺氧，最終直接導致腦萎縮［18］。

本研究結果顯示，與正常對照相比，ESRD患者MoCA評分與患者左側中扣帶回、左側眶部額上回、左側海馬、左側顳中回、左側顳上回、左側直回及左側中央前后回體積存在正相關，TMT-A評分與左側中扣帶回、左側顳上回、右側顳極顳中回及左側梭狀回體積存在負相關，2-back反應時與左側直回及左側眶部額上回存在負相關。這些腦區涉及到認知功能的各個方面。海馬及中扣帶回屬于邊緣系統，與記憶、注意力、思維速度等神經心理活動相關［19］。海馬參與記憶、學習和行為在內的高級認知調控，主要功能包括鞏固情景記憶和情景依賴性空間學習，以及調節情緒行為，海馬區灰質體積減小，很可能在一定程度上影響患者情緒、學習記憶和行為認知，是認知障礙主要受損腦區，海馬結構異常與許多疾病認知障礙有關。中扣帶回與運動前支聯系，并與認知控制相關，既往多項關于注意缺陷多動障礙患者的研究發現中扣帶回腦灰質萎縮患者纖維連接受損，從而引起執行功能障礙［20， 21］，本研究發現ESRD患者左側中扣帶回與整體認知功能及執行功能密切相關，推測ESRD患者中扣帶回纖維連接異常，后續研究中應著重探討患者扣帶回纖維連接的改變；有研究顯示中扣帶回與與注意力評分存在一定聯系，提示ESRD患者注意力下降可能跟中扣帶回萎縮有關［22］。研究表明，ESRD患者在不同負荷下工作記憶功能受損［23］，既往多個研究表明ESRD患者前額葉及后頂葉結構及功能發生改變，與患者記憶、執行功能降低密切相關［24-27］；直回及眶部額上回均位于前額葉皮層，前額葉皮層參與執行、語言、情感及社交等高級認知功能，是執行功能中最關鍵的區域，其組成腦區的結構或功能異常，通常引起前額葉皮層環路的信息傳遞障礙，從而導致患者執行功能受損；本研究同樣發現，ESRD患者左側直回及眶部額上回體積與工作記憶功能密切相關；本研究并未發現后頂葉結構異常，可能與本研究納入的患者較年輕有關。本研究首次揭示了ESRD腦灰質體積與工作記憶功能的關系。另外，有學者發現血液透析患者前額葉皮層的灰質體積減小［19］，有研究發現ESRD患者前額葉大腦皮層厚度減低［12］，也有學者使用正電子發射斷層掃描方法觀察到腹膜透析的中的終末期腎病患者前額葉皮層腦代謝顯著下降［28］。梭狀回主要負責高級視覺功能，如面部感知和物體識別［29］。顳中回參與默認模式網絡及語義記憶網絡的構建，并與語言信息處理及加工、詞語記憶、演繹推理等認知功能有關［30］。中央前回支配骨骼肌（舌肌、口輪匝肌等）精確運動及隨意運動，與語言表達能力相關，中央前回萎縮，相關肌肉正常運動會減弱，進而影響語言表達能力。據報道，灰質體積減少與認知障礙直接相關，有學者觀察到ESRD患者存在多個腦灰質體積減小，且與無認知障礙的ESRD患者相比，有輕度認知障礙的ESRD患者右側海馬、海馬旁回、中央溝蓋和緣上回腦灰質體積減小，這些腦區參與記憶、語言和聽覺信息處理等［15］，有研究也發現有認知功能障礙的ESRD患者右側額中回、右側中央后回、右側枕葉、左側島葉灰質體積均低于無認知功能障礙的ESRD患者［17］。

綜上所述，本研究發現ESRD患者腦灰質體積普遍減小，并與認知功能損害有關，這提示腦灰質體積減小可能是ESRD患者認知功能障礙的形態學基礎，為臨床早期識別ESRD患者認知功能障礙提供客觀的神經影像學參考依據。但本研究也存在局限：本研究是橫斷面分析，樣本量較小，且僅針對未透析的終末期腎病患者，而終末期腎病患者必須進行長期維持性透析治療。后期需進一步加大樣本量，縱向觀察ESRD患者疾病進展過程中的腦改變，深入研究透析對ESRD患者認知功能的影響。另外，本研究未采集ESRD患者血液學生化指標，上述不足將在未來的研究中進一步補充完善。

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（編輯：郎 "朗）