玉液湯聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的Meta分析

[摘要]目的旨在通過Meta分析系統(tǒng)評價玉液湯聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）的有效性與安全性。方法通過檢索中國知網(wǎng)、萬方知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、PubMed、EMbase、CochraneLibrary、WebofScience8個中英文數(shù)據(jù)庫，收集10篇研究內(nèi)容為玉液湯聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM隨機(jī)對照試驗的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，對文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，對糖化血紅蛋白（glycatedhemoglobinA1c，HbA1c）、胰島素抵抗指數(shù)（homeostaticmodelassessmentforinsulinresistance，HOMA-IR）、總膽固醇（totalcholesterol，TC）、臨床有效率及不良反應(yīng)率等觀察指標(biāo)進(jìn)行分析。結(jié)果試驗組右HbA1c、HOMA-IR、TC及臨床有效率改善方面均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論玉液湯聯(lián)合二甲雙胍可改善糖脂代謝、胰島素抵抗，延緩糖尿病的發(fā)展，目前尚未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞]玉液湯；2型糖尿病；臨床研究；系統(tǒng)評價；Meta分析

[中圖分類號]R587.1[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.29.019

EfficacyandsafetyofYuyedecoctioncombinationwithmetforminintype2diabetesmellitus：AMeta-analysis

CHANKakei，WANGLi，PIAOChunli

DepartmentofEndocrinology，ShenzhenHospital（Futian）ofGuangzhouUniversityofChineseMedicine，Shenzhen518000，Guangdong，China

[Abstract]ObjectiveToaccesstheefficacyandsafetyofYuyedecoctioncombinationwithmetformininthetreatmentoftype2diabetesmellitus（T2DM）.MethodsAtotalof8databasesincludingCNKI，Wanfang，VIP，SinoMed，PubMed，EMbaseCochraneLibrary，andWebofSciencewereretrievedforrandomizedcontrolledtrial（RCT）ofYuyedecoctioninthetreatmentofT2DM.Atotalof10RCTswereincludedin&nbsp;thefinalMeta-analysis.Theprimaryoutcomewasglycated?;hemoglobinA1c（HbA1c）.Secondaryoutcomesincludehomeostaticmodelassessmentforinsulinresistance（HOMA-IR），totalcholesterol（TC），clinicaleffectiverateandadverseeventrate.ResultsTheMeta-analysisrevealedthattheimprovementsofHbA1c，HOMA-IR，TCandclinicaleffectiverateinexperimentalgroupwerebetterthanthoseincontrolgroup（P<0.05）.Therewasnoseriousadverseeffectsbeingobservedinbothexperimentalgroupandcontrolgroup.ConclusionThecombinationofYuyedecoctionandmetformincouldimprovebloodglucoseandlipidprofileaswellasreduceinsulinresistance，andnoseriousadversereactionswereobserved.

[Keywords]Yuyedecoction;Type2diabetesmellitus;Clinicaltrials;Systematicreview;Meta-analysis

氣陰兩虛是2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）常見證候之一，二甲雙胍是西醫(yī)治療T2DM的一線用藥[1-2]。許多中醫(yī)臨床研究采用玉液湯治療T2DM，研究證實玉液湯可有效改善T2DM患者的臨床癥狀和糖脂代謝，緩解胰島素抵抗，預(yù)防糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。本研究旨在通過文獻(xiàn)研究系統(tǒng)評價玉液湯聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM的有效性和安全性，為T2DM患者的臨床用藥提供參考。

1資料與方法

1.1資料選擇

中文檢索中國知網(wǎng)、萬方知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫4個數(shù)據(jù)庫；英文檢索PubMed、Embase、WebofScience和CochraneLibrary4個數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞包括“玉液湯”“2型糖尿病”“消渴病”“臨床研究”；英文檢索詞包括“Yuyedecoction”“diabetesmellitus”“diabetes”。檢索詞以“玉液湯”“2型糖尿病”為主，檢索時間為2019年1月1日至2024年1月21日。納入標(biāo)準(zhǔn)：玉液湯聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM的隨機(jī)對照試驗（randomizedcontrolledtrial，RCT）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①基礎(chǔ)實驗研究；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)僅保留1篇；③試驗組或?qū)φ战M包含其他中醫(yī)藥治療或合并其他方劑；④試驗組或?qū)φ战M未使用二甲雙胍降糖。

1.2文獻(xiàn)篩選及資料提取

由兩名研究人員獨立篩選文獻(xiàn)，先通過Zotero7.0查重，然后通過閱讀標(biāo)題和摘要初步篩選排除不符合主題的文獻(xiàn)，繼而閱讀全文復(fù)篩，最終納入10篇8周以上文獻(xiàn)符合標(biāo)準(zhǔn)的療程。均來源于中文文獻(xiàn)[4-13]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。通過Excel制作資料表提取文獻(xiàn)第一作者、發(fā)表年份、樣本量、性別、年齡、干預(yù)措施、療程及結(jié)局指標(biāo)。根據(jù)文獻(xiàn)所采用干預(yù)措施分為對照組和試驗組。對照組干預(yù)措施為糖尿病防治知識宣教、糖尿病飲食、規(guī)律運動及規(guī)律的血糖監(jiān)測，口服降糖藥二甲雙胍，其劑型及劑量不限。試驗組干預(yù)措施為基于對照組聯(lián)用玉液湯及其加減方（含山藥、黃芪、知母、天花粉、五味子、雞內(nèi)金、葛根組成的中藥復(fù)方）。

1.3結(jié)局指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)為糖化血紅蛋白（glycatedhemoglobinA1c，HbA1c）；次要結(jié)局指標(biāo)為胰島素抵抗指數(shù)（homeostaticmodelassessmentforinsulinresistance，HOMA-IR）、總膽固醇（totalcholesterol，TC）、臨床有效率及不良反應(yīng)率。

1.4文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價

根據(jù)Cochrane評價員手冊5.3風(fēng)險偏倚評估工具[3]，由兩名研究人員對納入文獻(xiàn)在隨機(jī)分配方法、分配方案的隱藏、受試者與實施者及數(shù)據(jù)分析者盲法、數(shù)據(jù)結(jié)果完整性、選擇性報告研究結(jié)果、其他風(fēng)險來源7個方面進(jìn)行獨立質(zhì)量評價，根據(jù)相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)做出高、低、不清楚3種風(fēng)險評價。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan5.4.1統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用OR表示，連續(xù)型變量采用均差（meandifference，MD）表示。二分類變量和連續(xù)型變量均采用95%置信區(qū)間（confidenceinterval，CI）。異質(zhì)性檢驗方面，P≥0.10及I2<50%，表示研究間同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型；P<0.10和I2≥50%，表示研究間異質(zhì)性較高，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。存在較高異質(zhì)性時，通過亞組分析或敏感性分析判斷導(dǎo)致異質(zhì)性的因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。當(dāng)結(jié)局指標(biāo)納入10項以上研究時，采用漏斗圖判斷發(fā)表偏倚風(fēng)險。

2結(jié)果

2.1納入研究基本特征分析

在納入的10項研究中提取第一作者姓名、發(fā)表年份、試驗組和對照組的樣本量、性別、年齡、病程、干預(yù)措施、療程和結(jié)局指標(biāo)。見表1。

2.2納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

隨機(jī)分配方法方面，大部分未明確說明隨機(jī)分配方法，故評為“不清楚”。4項研究[6，7，10，12]使用隨機(jī)數(shù)字表法作分配，2項研究[9，11]使用高風(fēng)險的接診順序作分配。所有研究未提及分配方案的隱藏及受試者、實施者及數(shù)據(jù)分析者的盲法，故評為“不清楚”。數(shù)據(jù)結(jié)果完整性方面，大部分研究沒有出現(xiàn)患者脫落情況，故評為“低風(fēng)險”；選擇性報告研究結(jié)果方面，全部研究未在中國臨床試驗注冊中心注冊及報告預(yù)先聲明的結(jié)局指標(biāo)，可能存在報告不全和選擇性報告的問題，故評為“不清楚”；全部研究均不涉及其他原因造成的偏倚，故評為“低風(fēng)險”。見圖2。

2.3各項觀察指標(biāo)的Meta分析

2.3.1HbA1c9項研究[4-12]記錄患者治療后HbA1c的變化，其中7項療程為12周[4-6，8-11]，2項療程為8周[7，12]。異質(zhì)性檢驗顯示研究間異質(zhì)性較高（I2=99%），療程12周的研究間異質(zhì)性較高（I2=99%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示試驗組的HbA1c下降幅度優(yōu)于對照組（MD=–0.92，95%CI：–1.58～–0.26，P<0.05），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。亞組分析顯示試驗組療程8周（MD=–0.45，95%CI：–0.60～–0.30，P<0.05）、療程12周（MD=–1.04，95%CI：–1.80～–0.27，P<0.05）后HbA1c的改善程度均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖3。

2.3.2HOMA-IR6項研究[4，7-9，11-12]報道患者治療后HOMA-IR的變化，其中4項療程為12周[4，8-9，11]，2項療程為8周[7，12]。異質(zhì)性檢驗顯示研究間異質(zhì)性高（I2=98%），療程8周的研究間異質(zhì)性仍高（I2=96%），療程12周的研究間異質(zhì)性也高（I2=98%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示試驗組的HOMA-IR改善優(yōu)于對照組（MD=–0.14，95%CI：–0.59～0.32，P<0.05）。亞組分析顯示試驗組治療8周（MD=0.47，95%CI：–0.78～1.73，P<0.05）后HOMA-IR的改善程度與對照組相當(dāng)，治療12周后試驗組的HOMA-IR改善優(yōu)于對照組（MD=–0.50，95%CI：–1.17～0.18，P<0.05）。見圖4。

2.3.3TC5項研究[6，8-11]觀察玉液湯對治療組與對照組TC的影響，研究間異質(zhì)性高（I2=99%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析后顯示，治療組TC降低程度優(yōu)于對照組（MD=–0.83，95%CI：–1.95～0.29，P<0.05）。

見圖5。因異質(zhì)性很高，故進(jìn)行敏感性分析，單獨用藥剔除1項[8]研究后異質(zhì)性降低（I2=86%），分析患者年齡、性別、劑量、療程等臨床異質(zhì)性無差異，考慮可能為方法學(xué)或統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，但剔除文獻(xiàn)后各研究間異質(zhì)性無顯著變化，表明雖然異質(zhì)性大，但結(jié)果穩(wěn)定。

2.3.4臨床有效率6項研究[4，5，8，10-12]記錄試驗組與對照組治療后的有效率，異質(zhì)性檢驗顯示研究間同質(zhì)性較好（I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析后顯示試驗組臨床有效率高于對照組（OR=3.73，95%CI：2.25～6.18，P<0.05），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖6。

2.3.5不良反應(yīng)共有3項研究記錄不良反應(yīng)率，其中1項研究[13]具體描述不良反應(yīng)。

2.4發(fā)表偏倚分析

HbA1c進(jìn)行發(fā)表偏倚結(jié)果顯示，納入研究大多分布于漏斗圖中上部，但并非對稱分布在漏斗圖兩側(cè)，可見研究結(jié)果存在一定程度的發(fā)表偏倚，這或與納入文獻(xiàn)質(zhì)量偏低、用藥劑量不一、療程長短等因素相關(guān)。見圖7。

3討論

3.1玉液湯治療T2DM的有效性

T2DM病程可分為“郁”“熱”“虛”“損”4個階段，其中在“虛”的階段患者因病情遷延，陰損及陽，導(dǎo)致氣陰兩虛[14]。

玉液湯為古代醫(yī)家張錫純治療消渴病的經(jīng)典名方。張錫純認(rèn)為元氣不升，脾腎虧虛，水谷精微布散障礙，郁熱化熱，耗傷氣陰，氣虛則行津無力，陰虛則津液不足，發(fā)為消渴[15]。故用黃芪、葛根、五味子補氣升陽斂津，配以山藥、知母、天花粉、雞內(nèi)金養(yǎng)陰清熱生津，“使之陽升而陰應(yīng)，自有云行雨施之妙”，治療氣陰兩虛，氣不布津之消渴病。

玉液湯由山藥、黃芪、天花粉、知母、葛根、雞內(nèi)金、五味子組成。山藥味甘性平，補肺脾腎之氣陰，《傷寒藴要》記載“補不足，清虛熱”；黃芪甘溫補氣升提，《別錄》記載“五勞羸瘦，止渴，益氣，利陰氣”；山藥、黃芪益氣健脾，共為君藥。知母甘苦性寒，潤燥降火，《本經(jīng)》“主消渴熱重”；天花粉甘涼清熱生津，《神農(nóng)本草經(jīng)》“主消渴，身熱，煩滿”，張錫純亦謂其“止渴要藥”；知母、天花粉養(yǎng)陰清熱，潤燥止渴，共為臣藥。君臣相伍，張錫純謂其“使之陽升而陰應(yīng)，自有云行雨施之妙也”。葛根味甘性平，升陽生津，《醫(yī)學(xué)啟原》記載：“除脾胃虛熱而渴”，葛根助脾氣上升，散精達(dá)肺為佐；雞內(nèi)金味甘性平，健脾消食，《本草述》記載：“治消癉”，張錫純稱其可“化飲食中糖質(zhì)為津液也”，助脾運化。配以五味子酸收固腎，張錫純稱其可“不使水飲急于下趨”，防止津液流失[15]。諸藥相配，助脾散精兼有固腎澀精；生津潤燥兼有清熱降火，共奏益氣養(yǎng)陰、脾腎同治之效[16]。

本研究分別從糖脂代謝、胰島素抵抗程度及臨床有效率等方面分析玉液湯治療T2DM的有效性。在改善糖脂代謝方面，治療組的HbA1c、TC下降幅度均優(yōu)于對照組。在胰島素抵抗程度方面，試驗組的HOMA-IR降低幅度優(yōu)于對照組。另外，試驗組的臨床有效率也高于對照組，說明玉液湯可緩解胰島素抵抗，有效防治T2DM。

3.2玉液湯治療T2DM的安全性

在納入的10項RCT研究中僅3項研究記錄不良反應(yīng)，其中包括胃腸道反應(yīng)、頭暈頭痛、倦怠乏力等癥狀，試驗組與對照組安全性相當(dāng)，表明玉液湯聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM不會增加不良反應(yīng)。所有研究在降糖西藥二甲雙胍基礎(chǔ)上聯(lián)合玉液湯，故未能排除聯(lián)合二甲雙胍?guī)淼牟涣挤磻?yīng)。目前玉液湯禁忌證尚不明確，但臨床試驗報道無嚴(yán)重不良反應(yīng)。用藥前應(yīng)充分考慮患者的實際情況，對玉液湯中某種中藥有過敏史及既往聯(lián)合二甲雙胍有胃腸不適史的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

本研究存在一定的局限性：①部分納入文獻(xiàn)質(zhì)量較低，且全部文獻(xiàn)均來自國內(nèi)，存在一定偏倚。②研究結(jié)局指標(biāo)整體上異質(zhì)性較高，考慮與文獻(xiàn)量較少、療程、藥物組成劑量不一、樣本量較少等因素相關(guān)；③樣本量較小，未能排除偶然因素對結(jié)果造成的影響；④大多研究未記錄不良反應(yīng)，可見當(dāng)前研究對中藥復(fù)方的安全性考慮不足；⑤研究中無長期隨訪，遠(yuǎn)期療效尚待考量。因此仍需進(jìn)行更多大樣本、多中心、雙盲、高質(zhì)量的RCTs并長期隨訪，以驗證玉液湯治療T2DM的有效性和安全性。

綜上所述，玉液湯聯(lián)合二甲雙胍可有效糾正T2DM患者糖脂紊亂，穩(wěn)定血糖，緩解胰島素抵抗，延緩T2DM的發(fā)展。玉液湯聯(lián)合二甲雙胍安全性良好，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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