美羅培南不同輸注模式對(duì)兒童嚴(yán)重膿毒癥的療效觀察

[摘要]目的探討美羅培南傳統(tǒng)輸注模式、延長(zhǎng)輸注模式和兩步輸注模式對(duì)嚴(yán)重膿毒癥患兒臨床療效及細(xì)菌清除率的差異。方法選取寧波大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院兒童重癥監(jiān)護(hù)中心嚴(yán)重膿毒癥患兒60例為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B、C三組，每組20例。根據(jù)推薦的美羅培南治療劑量，A組：微量泵100ml/h泵入0.5h；B組：微量泵16.7ml/h泵入3h；C組：先以微量泵50ml/h泵入0.5h，然后以微量泵10ml/h泵入2.5h。比較三組治療前后各觀察指標(biāo)的變化，評(píng)估治療后的臨床療效、細(xì)菌清除率和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果兩步輸注組用藥后白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原等指標(biāo)均較傳統(tǒng)輸注組明顯降低。三組的臨床療效比較，B組輸注模式治療總有效率為75%，C組輸注模式治療總有效率為95%，均高于A組的60%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。細(xì)菌清除率A組為50%，B組為70%，C組為100%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。不良反應(yīng)發(fā)生率A組為20%、B組為15%，C組為20%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論美羅培南兩步輸注法治療兒童嚴(yán)重膿毒癥，與傳統(tǒng)輸注法和延長(zhǎng)輸注法相比，可顯著提高臨床療效。

[關(guān)鍵詞]美羅培南；兩步輸注法；嚴(yán)重膿毒癥；兒童重癥監(jiān)護(hù)病房

[中圖分類號(hào)]R725.9[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.29.018

Clinicalefficacyofmeropenembydifferentinfusiontherapiesintreatmentofseveresepsisinchildren

HANYu，RUANPeisen，ZHENGYao，XUYinquan，CHENHehe

PediatricIntensiveCareUnit，WomenandChildren’sHospitalofNingboUniversity，Ningbo315000，Zhejiang，China

[Abstract]ObjectiveToevaluatetheclinicalefficacyandclearancerateofpathogensofmeropenembydifferentinfusiontherapiesin&nbs1eaf583e10fde49d8c7bb4b0bde8d30f44887a43f498fb13d786059c1c83b858p;treatmentofseveresepsisforpediatricpatients.MethodsSixtyinpatientswithserioussepsisfromPediatricIntensiveCareUnit，WomenandChildren’sHospitalofNingboUniversitywererandomlydividedintothreegroups20ineach.Themeropenemwasgivenaccordingtotherecommendedtherapeuticdose.GroupA：Themicropumpwaspumpedfor0.5hatarateof100ml/h.GroupB：Themicropumpwaspumpedfor3hatarateof16.7ml/h.GroupC：Halfofthemenopenenwaspumpedfor0.5hatarateof50ml/h，andtheotherhalfwaspumpedfor2.5hatarateof10ml/h.Changesofindexeswerecomparedbeforeandafterthetreatmenttoestimateoftheclinicaleffectiverate，clearancerateofpathogensandsideeffectsamongthegroups.ResultsTherewereobservableimprovementsintheinflammatoryindicatorsaftertreatment，suchaswhitecellcount，C-reactiveproteinandprocalcitonin，etc.Thetotaleffectiveratewas60%ingroupA，75%ingroupB，and95%ingroupC．Therewerestatisticallydifferencesamongthegroups（P<0.05）.Meanwhile，thebacterialclearanceratesofthegroupswere50%（groupA），70%（groupB）and100%（groupC），respectively（P<0.05）.Therateofsideeffectwas20%（groupA），15%（groupB）and20%（groupC），respectively（P>0.05）.ConclusionItcansignificantlyimprovetheclinicalefficacyandantibacterialefficacybythetwostepinfusiontherapyofmeropenem，comparedwithtraditionalinfusiontherapyandextendedinfusion．

[Keywords]Meropenem;Twostepinfusiontherapy;Severesepsis;Pediatricintensivecareunit

嚴(yán)重膿毒癥是在膿毒癥的基礎(chǔ)上伴有組織低灌注或器官障礙，是兒童重癥監(jiān)護(hù)病房（pediatricintensivecareunit，PICU）常見疾病之一，也是導(dǎo)致患兒死亡的重要原因[1-3]。不同國家和地區(qū)的PICU內(nèi)嚴(yán)重膿毒癥死亡率為11%～40%，其中亞洲國家的平均死亡率為40%[4-6]。膿毒癥治療的關(guān)鍵在于早期發(fā)現(xiàn)并快速選擇有效的抗菌藥物。

美羅培南有強(qiáng)效、廣譜、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，是第二代碳青霉烯類抗菌藥，常用于PICU嚴(yán)重膿毒癥患兒的治療。嚴(yán)重膿毒癥可導(dǎo)致患者機(jī)體生理、病理發(fā)生變化，美羅洛南的藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetic，PK）和藥效學(xué)（pharmacodynamic，PD）也會(huì)隨著發(fā)生改變。研究表明在多數(shù)分危重癥患者治療中，傳統(tǒng)的美羅培南輸注模式可導(dǎo)致PK暴露不足或無法達(dá)到PK/PD目標(biāo)值[7-8]。目前關(guān)于延長(zhǎng)美羅培南輸注時(shí)間對(duì)臨床療效及PK的影響，國內(nèi)外已有一些報(bào)道[9-14]。本研究分析美羅培南采用3種輸注方式（即傳統(tǒng)輸注法、延長(zhǎng)輸注法、兩步輸注法）治療嚴(yán)重膿毒癥患兒的臨床療效分析，探討美羅培南不同輸注模式下的臨床療效和安全性，為臨床應(yīng)用提供相關(guān)依據(jù)。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選取2023年1月至12月寧波大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院PICU收治的嚴(yán)重膿毒癥患兒60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為傳統(tǒng)輸注組（A組，20例）、延長(zhǎng)輸注組（B組，20例）和兩步輸注組（C組，20例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡8～12周歲，性別不限；②符合嚴(yán)重膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[15]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑或激素；②使用丙戊酸鈉；③對(duì)美羅培南及其他碳青霉烯類抗生素耐藥或過敏；④確診為化膿性腦膜炎；⑤有神經(jīng)、精神系統(tǒng)病史；⑥出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或檢驗(yàn)指標(biāo)值明顯異常，不適合繼續(xù)用藥；⑦用藥前、用藥期間出現(xiàn)急/慢性腎衰竭或需有連續(xù)腎臟替代療法指征；⑧不配合患兒。本研究經(jīng)寧波大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：2024KYSL-045）。

1.2給藥方法

美羅培南（批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20143080，生產(chǎn)單位：海口市制藥廠有限公司，規(guī)格：1.0g）治療劑量：<50kg，20mg/kg/次q8h；≥50kg，1g/次q8h；加入50ml0.9%氯化鈉注射液溶解，使用微量泵靜脈推注給藥，設(shè)定給藥時(shí)間：8：00、16：00、24：00。A組：微量泵100ml/h泵入0.5h；B組：微量泵16.7ml/h泵入3h；C組：先以微量泵50ml/h泵入0.5h，然后以微量泵10ml/h泵入2.5h。

1.3觀察指標(biāo)

對(duì)患兒給藥前后的臨床癥狀、體征改變及不良反應(yīng)進(jìn)行觀察并記錄；對(duì)患兒給藥前及給藥后第7、14天及停藥后第1天的血常規(guī)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、降鈣素原和肝、腎功能等進(jìn)行記錄；分別在給藥前及停藥后第1天選取患兒感染部位標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)。

1.4臨床療效評(píng)定

根據(jù)癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查和細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)結(jié)果，分為痊愈、顯效、進(jìn)步及無效，（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%即為有效率。

1.5細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)結(jié)果評(píng)定

根據(jù)用藥前后的細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)結(jié)果，分為病原菌清除、病原菌假定清除、病原菌未清除、病原菌假定未清除及病原菌部分清除。前兩項(xiàng)所占比例計(jì)為清除率，后3項(xiàng)所占比例計(jì)為未清除率[19]。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1三組患兒的一般資料比較

三組患兒的年齡、體質(zhì)量、身高體溫、體質(zhì)量指數(shù)（bodymassindex，BMI）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（whitebloodcellcount，WBC）、C反應(yīng)蛋白（C-reactiveprotein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）及肝、腎功能等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

2.2三組患兒治療前后的炎癥指標(biāo)水平比較

治療前，三組患兒的WBC、CRP、PCT水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，三組患兒的WBC、CRP、PCT水平均低于治療前，且C組較A組和B組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3細(xì)菌清除效果評(píng)價(jià)

治療前，A組共檢出12株病原菌，陽性率為60%；B組共檢出10株病原菌，陽性率為50%；C組共檢出11株病原菌，陽性率為55%，病原菌藥敏結(jié)果均顯示對(duì)美羅培南敏感。經(jīng)抗感染治療后，與給藥前相比較，A組有6株病原菌未清除，清除率為50%；B組有3株病原菌未清除，清除率為70%；C組病原菌全部被清除，清除率為100%，B組和C組的細(xì)菌清除率均高于A組。三組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（c2=7.288，P<0.05）。

2.4安全性評(píng)價(jià)與臨床療效評(píng)價(jià)

A組發(fā)生4例不良反應(yīng)，發(fā)生率20%，其中腹瀉2例，皮疹2例；B組發(fā)生3例不良反應(yīng)，發(fā)生率15%，其中肝功能異常1例，痰培養(yǎng)出現(xiàn)白假絲酵母菌2例；C組發(fā)生4例不良反應(yīng)，發(fā)生率20%，其中皮疹1例，腎功能異常1例，痰培養(yǎng)出現(xiàn)白假絲酵母菌2例。B組輸注模式治療總有效率為75%，C組輸注模式治療總有效率為95%，均高于A組的60%。三組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（c2=6.894，P<0.05）。見表3。

3討論

嚴(yán)重膿毒癥是導(dǎo)致患兒死亡的重要原因之一，是目前重癥醫(yī)學(xué)亟需解決的問題，早期診斷及快速有效的抗感染治療是患兒生存的關(guān)鍵。目前對(duì)嚴(yán)重膿毒癥的治療措施主要包括應(yīng)用針對(duì)性敏感抗菌藥物及制定抗菌藥物給藥方案[16-19]。美羅培南作為臨床治療重癥感染的常用抗菌藥，對(duì)革蘭陽性球菌、厭氧革蘭陰性桿菌及需氧革蘭陰性桿菌均有較強(qiáng)的抗菌活性。美羅培南抗菌活性與血藥濃度大于細(xì)菌最低抑菌濃度（minimuminhibitoryconcentration，ＭIC）的時(shí)間占比密切相關(guān)，對(duì)普通感染患者，美羅培南PK/PD目標(biāo)值為40%fT>MIC值[20]，對(duì)重癥感染者特別是危重癥患者，PK/PD目標(biāo)值為100%fT>MIC值[21]。血藥濃度長(zhǎng)期低于MIC可使殘留的細(xì)菌群落恢復(fù)生長(zhǎng)，降低療效。因此，亟需研究新的給藥方案，優(yōu)化抗菌藥物PK/PD參數(shù)，提高抗菌藥物療效，快速控制感染，改善患者的預(yù)后。

針對(duì)嚴(yán)重膿毒癥患兒的PK特點(diǎn)，可采用加大給藥劑量和加強(qiáng)給藥頻次、延長(zhǎng)輸注時(shí)間和持續(xù)輸注等方法優(yōu)化細(xì)菌在抗菌藥物中暴露的時(shí)間，提高PK/PD目標(biāo)值使其大于MIC值，獲得更好療效[22]。目前已有研究表明美羅培南輸注時(shí)間延長(zhǎng)至3～4h可獲得更好的藥效學(xué)目標(biāo)及臨床療效，但該模式雖能延長(zhǎng)PK/PD目標(biāo)值>MIC值，也會(huì)導(dǎo)致藥物峰濃度降低，延遲達(dá)峰時(shí)間，影響其抗菌作用[23]。因此Eguchi等[24]提出兩步輸注法給藥方案，不僅可提高峰濃度，并能縮短達(dá)峰時(shí)間，治療效果更好。但對(duì)有腎功能損害患兒，兩步輸注法可不同程度增加藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率，需要監(jiān)測(cè)其血藥濃度，并根據(jù)血藥濃度調(diào)整用藥劑量，制定個(gè)性化治療方案。

目前已有多項(xiàng)研究表明，美羅培南兩步輸注法在成人臨床治療中有優(yōu)勢(shì)[14，25-26]，但在兒童中的相關(guān)研究較少。本研究對(duì)PICU嚴(yán)重膿毒癥患兒分別進(jìn)行傳統(tǒng)輸注、延長(zhǎng)輸注和兩步輸注法治療，結(jié)果表明兩步輸注組用藥后的WBC、CRP、PCT水平均較傳統(tǒng)輸注組明顯降低，且治療總有效率、細(xì)菌清除率均高于傳統(tǒng)輸注組和延長(zhǎng)輸注組，三組的藥物安全性評(píng)價(jià)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，在對(duì)嚴(yán)重膿毒癥患兒治療時(shí)，美羅培南兩步輸注法較傳統(tǒng)輸注法和延長(zhǎng)輸注法有明顯的優(yōu)勢(shì)，且美羅培南兩步輸注法未明顯增加患兒的藥物不良反應(yīng)，值得臨床使用與推廣。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–06–04）

（修回日期：2024–08–28）