多灶性甲狀腺乳頭狀癌高容量淋巴結轉移預測模型研究

[摘要]目的構建并驗證多灶性甲狀腺乳頭狀癌（multifocalpapillarythyroidcarcinoma，MPTC）高容量淋巴結轉移（high-volumelymphnodemetastasis，HVM）的列線圖預測模型。方法選取2010年1月至2024年1月于杭州市第一人民醫院（A中心）及杭州市腫瘤醫院（B中心）分別確診的1146例和234例MPTC患者作為研究對象。A中心患者以7：3的比例采用隨機數字表法分成訓練集（n=803）和測試集（n=343），B中心34例患者作為外部驗證集。通過單因素和多因素Logistic回歸分析在訓練集中篩選HVM的獨立風險因素，并構建列線圖預測模型，測試集和外部驗證集用以評價模型的泛化能力，通過受試者操作特征曲線下面積（areaunderthecurve，AUC）、敏感度、特異性評價模型的區分能力。結果A中心和B中心發生HVM的概率分別為13.3%和12.8%。單因素及多因素Logistic回歸顯示，男性（OR=2.91，95%CI：1.835～4.599）、病灶最大徑（OR=1.05，95%CI：1.021～1.070）和年齡（OR=0.95，95%CI：0.936～0.972）均為發生HVM的獨立風險因素。基于獨立風險因素構建列線圖預測模型，AUC、敏感度和特異性在訓練集中分別為0.767、72.6%和70.2%，在測試集中分別為0.838、94.9%和68.4%，在外部驗證集中分別為0.769、63.3%和84.3%。校準曲線顯示與理想曲線具有良好的一致性。結論基于臨床風險因素構建的預測模型可有效預測MPTC患者發生HVM的概率。

[關鍵詞]甲狀腺腫瘤；淋巴結轉移；風險因素；列線圖

[中圖分類號]R736.1[文獻標識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.29.013

Researchonpredictionmodelforhigh-volumelymphnodemetastasisinmultifocalpapillarythyroidcarcinoma

LYUSha1，2，TAOZhigang3，HANZhijiang4，HUChunfeng1，4，CAOHuijun1，4，ZHANGTong1，4

1.TheFourthClinicalMedicalCollegeofZhejiangUniversityofTraditionalChineseMedicine，Hangzhou310053，Zhejiang，China;2.DepartmentofRadiology，theThirdPeople’sHospitalofYuhangDistrictHangzhou，Hangzhou311115，Zhejiang，China;3.DepartmentofRadiology，HangzhouCancerHospital，Hangzhou310005，Zhejiang，China;4DepartmentofRadiology，HangzhouFirstPeople’sHospital，Hangzhou31tVCFZGNz71iYxLjNgD12QQ==0006，Zhejiang，China

[Abstract]ObjectiveToconstructandvalidateofanomogrampredictivemodelforhigh-volumelymphnodemetastasis（HVM）inmultifocalpapillarythyroidcarcinoma（MPTC）.MethodsBetweenJanuary2010toJanuary2024，atotalof1146and234patientswithmultifocalpapillarythyroidcarcinoma（MPTC）werediagnosedatHangzhouFirstPeople’sHospital（CenterA）andHangzhouCancerHospital（CenterB），respectively.PatientsfromCenterAwererandomlyallocatedtotrainingset（n=803）andtestingset（n=343）ina7：3ratio，whilethosefromCenterB（n=234）comprisedanexternalvalidationset.IndependentriskfactorsforHVMinMPTCpatientswereidentifiedthroughunivariateandmultivariateLogisticregressionanalysisintrainingset，leadingtothedevelopmentofanomogrampredictivemodel.Thegeneralizabilityofthismodelwassubsequentlyassessedusingbothtestingsetandexternalvalidationset.Theareaunderthecurve（AUC）ofreceiveroperatingcharacteristiccurve，sensitivity，andspecificityevaluatethediscriminativeabilityofthemodel.ResultsTheincidenceofHVMwas13.3%atcenterAand12.8%atcenterB.Logisticregressionidentifiedmalegender（OR=2.91，95%CI：1.835–4.599），maximumlesiondiameter（OR=1.05，95%CI：1.021–1.070），andage（OR=0.95，95%CI：0.936–0.972）asindependentriskfactorsforHVM.AnomogrambasedonthesefactorsshowedanAUCof0.767with72.6%sensitivityand70.2%specificityintrainingset，and0.838with94.9%sensitivityand68.4%specificityintestingset，and0.769with63.3%sensitivityand84.3%specificityinexternalvalidationset.Thecalibrationcurvedemonstratedgoodagreementwiththeidealcurve.ConclusionThepredictionmodelconstructedbasedonclinicalriskfactorscaneffectivelypredicttheprobabilityofHVMinMPTCpatients.

[Keywords]Thyroidtumors;Lymphnodemetastasis;Riskfactors;Nomogram

多灶性甲狀腺乳頭狀癌（multifocalpapillarythyroidcarcinoma，MPTC）是指病灶數≥2枚的甲狀腺乳頭狀癌（papillarythyroidcarcinoma，PTC），較單灶性PTC更易發生高容量淋巴結轉移（high-volumelymphnodemetastasis，HVM）[1-2]，是甲狀腺全切或近全切除的手術指征之一[3]。HVM是指頸部轉移性淋巴結數量>5枚，2015年美國甲狀腺學會指南將HVM列為PTC患者復發的中危因素[4-5]。目前，超聲和CT是術前評估HVM的重要方法[6]；但評估效能不理想，敏感度分別為超聲14%～33%和CT7%～40%[7-9]。因此，需要結合臨床信息綜合評估。已有研究表明，性別、年齡、橋本甲狀腺炎（hashimotothyroiditis，HT）合并狀態及病灶大小均為MPTC患者發生HVM的相關因素[1]。近年來，基于臨床和影像因素構建預測模型得到初步認可，但多為單中心[10]或納入樣本僅為病灶直徑≤10mm的MPTC患者[11-12]。本研究基于雙中心1380例MPTC患者的臨床病理資料，構建MPTC患者發生HVM的臨床預測模型，探討MPTC患者在不同年齡、性別及病灶大小情況下的HVM發生率，旨在為臨床個性化治療提供更多參考。

1對象與方法

1.1研究對象

收集2010年1月至2024年1月于杭州市第一人民醫院（A中心）及杭州市腫瘤醫院（B中心）分別就診的1146例和234例MPTC患者的臨床病理資料進行回顧性研究。納入標準：①甲狀腺術后病理證實原發灶為經典型PTC；②病理顯示病灶數量≥2枚，并分別標注各病灶的大小；③病理報告注明頸部淋巴結轉移與非轉移具體數量和位置。排除標準：①除PTC外，存在甲狀腺或頸部其他惡性腫瘤；②未明確病灶數量、未分別注明各病灶大小或淋巴結轉移信息不全；③經典型以外的PTC，如高細胞型、柱狀細胞型、彌漫硬化型等。本研究病灶數量行分類研究，以2枚為一組，≥3枚為另一組。A中心患者以7∶3的比例采用隨機數字表法拆分成訓練集（n=803）和測試集（n=343），B中心患者作為外部驗證集（n=234）。本研究通過杭州市第一人民醫院（A中心）及杭州市腫瘤醫院（B中心）倫理委員會批準（倫理審批號：A中心：ZN-20230131-0014-01；B中心：HZCH-2023-008）。

1.2手術方式

當多枚病灶位于一側時，行甲狀腺單側葉切除+患側中央區淋巴結清掃術；當多枚病灶位于雙側時，行甲狀腺全切術+雙側中央區淋巴結清掃術，再根據患者的一般資料、影像學表現、術前淋巴結穿刺和術中中央區淋巴結病理，選擇是否進行側頸部淋巴結清掃術。

1.3統計學方法

采用SPSS25.0和R統計學軟件對數據進行處理分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗，不符合正態分布的數據以中位數（四分位間距）[M（Q1，Q3）]表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗，計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

訓練集使用單因素Logistic回歸分析篩選變量，保留P<0.05的變量，多因素Logistic回歸分析篩選發生HVM的獨立風險因素，建立列線圖預測模型。測試集和外部驗證集驗證模型診斷效能。受試者操作特征（receiveroperatingcharacteristic，ROC）曲線和AUC、敏感度、特異性評價模型的區分能力，校準曲線評估模型校準度，臨床決策分析曲線評價模型臨床適用性。

2結果

2.1兩中心MPTC患者的臨床資料比較

A中心和B中心納入的MPTC患者的性別、年齡、病灶數量、病灶最大徑及HVM比較，差異無統計學意義（P>0.05），而HT差異有統計學意義（P<0.01）。見表1。

2.2Logistic回歸分析結果

訓練集單因素Logistic回歸分析結果顯示，男性、年齡、病灶最大徑是MPTC患者發生HVM的獨立風險因素（P<0.001），見表2。訓練集多因素Logistic回歸分析結果見表3。

2.3列線圖預測模型的構建及驗證

基于性別、年齡、病灶最大徑3個獨立風險因素構建MPTC患者HVM發生率的列線圖預測模型，見圖1。AUC、敏感度和特異性訓練集為0.767、72.6%和70.2%，測試集分別為0.838、94.9%和68.4%，外部驗證集分別為0.769、63.3%和84.3%。3個數據集的臨床模型預測和實際觀察結果間具有高度一致性。風險閾值＞0.2時，列線圖模型凈收益均明顯大于全部干預和全部無干預。

3討論

本研究構建MPTC患者發生HVM的雙中心預測模型，結果表明，性別、年齡、病灶最大徑均為HVM的獨立風險因素，且以其構建的預測模型可有效評估MPTC患者的HVM發生率。

孫慶賀等[2]和Liu等[13]研究結果均顯示男性是HVM的獨立風險因素，OR值分別為2.354和2.108；而Lin等[4]研究表明性別并非HVM的風險因素。本研究證實男性MPTC患者更易發生HVM。孫慶賀等[2]和Liu等[13]分別納入單灶性PTC和MPTC混合樣本，而本研究僅納入MPTC患者，故在MPTC患者的垂直細分領域，本研究結果更具可靠性。孫慶賀等[2]和Lin等[4]研究結果均顯示年齡是HVM的獨立風險因素，但兩者閾值不同，分別為35歲和40歲，OR值分別為0.095和0.310；而Liu等[13]和Feng等[14]研究均以55歲為閾值，認為年齡不是HVM的風險因素。本研究結果顯示年齡是MPTC患者發生HVM的獨立風險因素。OR值0.954，最佳閾值42.5歲，OR值與孫慶賀等[2]和Lin等[4]差異較大，本研究將年齡作為連續變量，不同于分類研究，最佳年齡閾值通過統計分析確定，更能精確預測MPTC患者的HVM發生率。

病灶最大徑是HVM發生的重要相關因素。Wei等[11]以5mm為閾值分析，OR值為2.200，孫慶賀等[2]分別以5mm、10mm、20mm為閾值分析，OR值分別為2.210、2.366和6.687。Liu等[13]以10mm為閾值得出OR值為2.304，OR值有隨閾值增加而增大的趨勢。以上研究均以閾值為界對病灶最大徑進行分類研究，而Lin等[4]將最大徑作為連續變量進行分析，結果顯示OR值為1.040。本研究病灶最大徑OR值為1.045，但本研究為雙中心模型，納入樣本量更多，結果更具參考性。病灶數量對HVM的影響尚不明確，孫慶賀等[2]研究表明多灶是PTC患者發生HVM的獨立風險因素，OR值為2.147；Tan等[15]對PTC患者混合樣本進行研究，結果表明病灶數量不影響HVM的發生。本研究結果表明MPTC患者的病灶數量差異無統計學意義，與Tan等[15]結果相符。HT與PTC共存率較高，其是否影響HVM發生仍存在爭議[14]；Tan等[15]認為HT是HVM的保護因素，OR值為0.248，而本研究組前期研究[1]發現HT合并狀態與HVM發生無明顯關聯，此次研究仍支持前期研究觀點，雖然單因素分析結果顯示HT差異有統計學意義，但多因素Logistic回歸分析結果顯示HT并非HVM發生的獨立風險因素。

本研究基于性別、年齡、病灶最大徑3個獨立風險因素構建列線圖預測模型，結果顯示訓練集、測試集和外部驗證集的AUC分別為0.767、0.838和0.769，外部驗證集與訓練集的AUC相差<0.05，且均高于Liu等[13]研究的AUC值0.706，表明本研究的預測模型泛化能力較強，可作為臨床預測MPTC患者發生HVM概率的參考依據。

本研究的局限性包括：①MPTC患者病灶數量均≥2枚，被膜侵犯與否無法一一對應；②回顧性研究時間跨度大，醫療系統更新迭代快，信息不全，部分患者缺乏促甲狀腺激素、甲狀腺球蛋白、甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺過氧化物酶抗體等實驗室指標，這些指標雖能反映甲狀腺功能異常與否，但與HVM是否有相關性仍存爭議[3，16-17]；③本組雙中心研究同處一個城市，可能存在選擇偏倚，需要不同區域多中心研究進一步證實模型的可靠性。

綜上所述，男性、年齡較小和病灶最大徑是MPTC患者HVM的獨立風險因素。本研究構建的模型可預測MPTC患者發生HVM的概率，為臨床個性化治療方案的決策提供有效參考。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–06–02）

（修回日期：2024–08–26）